Antidiabéticos y RCV

MESA CONJUNTA SED/SEC: Diabetes y Seguridad Cardiovascular.

"Práctica de la MBE y seguridad cardiovascular de los tratamientos hipoglucemiantes"

Rafael RotaecheCs Alza. OSI DonostiaGrupo MBE semFYC

@rafarotaeche

Declaración de intereses

• Coordinador del proyecto de actualización de GPC cardiovasculares en Osakidetza 2014 (Hta, Diabetes 2 y Lípidos como FRCV)

• No tengo ninguna relación con empresas de la industria farmacéutica

Contenido

• MBE, Guías de Práctica Clínica (GPC) y toma de decisiones

• Ensayos clínicos sobre nuevos fármacos en diabetes: calidad de la evidencia (GRADE) y seguridad cardiovascular

• Contribución de los nuevos ensayos en la toma de decisiones sobre personas con diabetes

Toma de decisiones

Decisiónclínica

Evidencia:• ECA• RS• GPC

Creencias, expectativas preferencias

Medio sociosanitario-Limitaciones políticas y económicas

Paciente

Práctica de la MBE

Mejor estrategia %1-Utilizar GPC basadas en la evidencia 71, 62-Buscar y aplicar resúmenes basados en la evidencia

32,5

3-Colegas con formación en MBE que filtren y elaboren información clínica

20,6

4-Aprender habilidades para identificar, evaluar críticamente y aplicar la información

19,1

FIS 2006/PI060691• BMC Health Services Research.2009, 9:80• BMC Fam Pract. 2011 ;12:84

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21827662

Australia/NZ Canada UK USA Otras0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

15 15

59

164

4

nº GPC

GPC sobre diabetes indexadas en Trip Database (2010-2016)

NICE CDA IDF ICSI ADA/EASD AACE/ACE ADA/EDC YALE0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Dominio 3. Rigor en la elaboración Dominio 6. Independencia Editorial

Ann Intern Med. 2012;156:27-36.

Conflictos de interés y opinionesRosiglitazona

-202 artículos 53 % declaraban CI-90 autores con CI•Opinión x 7 favorable•Recomendación a sus uso X 3-4

-La alerta de la FDA no influyeen la recomendación

Abril 2010

BMJ 2010;340:c1344

http://www.osakidetza.euskadi.eus/r85-phgpc00/es/

Actualización GPC Osakidetza 2014

Contenido


• Ensayos clínicos sobre nuevos fármacos en diabetes calidad de la evidencia (GRADE) y seguridad cardiovascular


Calidad de la evidencia

4-interactive Evidence to Decision framework3-interactive Summary of Findings

2-Guideline Development Tool 1-GRADE Handbook

http://www.gradeworkinggroup.org/

Definiciones Calidad de la evidencia: indica hasta qué

punto podemos confiar en que el estimador del efecto es correcto

La calidad de la evidencia refleja la confianza que se puede depositar en los resultados de la literatura científica para apoyar una recomendación en particular

Pregunta clínica

Tablas GRADE

Resumen de la evidencia para los desenlaces de interés

•Riesgo de sesgo•Inconsistencia•Falta de evidencia directa•Imprecisión•Sesgo de publicaciónRe

duci

r si

Aum

enta

r si

•Gran estimador del efecto•Relación dosis – respuesta•Ausencia de confusores

Evaluación de la calidad de la evidencia

Confianza en los estimadores del

efecto

ALTA ÅÅÅÅMODERADA ÅÅÅBAJA ÅÅMUY BAJA Å

1. SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA Y EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LA EVIDENCIA


Preguntas clínicas tratamiento farmacológico diabetesActualización GPC Osakidetza 2013

http://www.osakidetza.euskadi.eus/r85-phgpc00/es/

Pregunta clínica estructuradaPacientes Adultos con diabetes tipo 2, mal controlado con

metforminaIntervención MET+SU; MET+Glitazona; MET+Meglitinidas; MET+DPP-

4; MET+ GLP-1; Met-SGLT-

Comparación MET+Placebo.

Comparaciones MET+SU (vs. resto de combinaciones en biterapia).

Resultados Mortalidad; Complicaciones macrovasculares y microvasculares; HbA1c; Peso; Hipoglucemia;

Efectos adversos; Coste.

Tipo de estudio RS de ECA, ECA con resultados de morbimortalidad

Nuevos estudios y pregunta PICOBiterapia

Variable Puntuación Importancia

Mortalidad 9 CRITICA

Infarto Miocardio 8,8 CRITICAMortalidad CV 8,5 CRITICA

ACV 8,16 CRITICA

I.Renal 7,75 CRITICA

ECV mayores 7,6 CRITICA

Insuf cardíaca 7,08 CRITICA

Arteriop.Perifer 6,66 IMPORTANTE

Angina que requiere ingreso 6,6 IMPORTANTE

Calidad Vida 6,5 IMPORTANTE

Revasc coronaria 6,4 IMPORTANTE

Abandono por efectos 2º 6,25 IMPORTANTE

Progresión de Retinopatía 6,25 IMPORTANTE

Hipoglucemia 6,25 IMPORTANTE

Incidencia Diabetes 5,5 IMPORTANTE

Cumplimiento 5,16 IMPORTANTE

Deterioro P Funcion renal 5,08 IMPORTANTE

Microalbuminuria 5 IMPORTANTE

Peso 4,8 IMPORTANTE

Cifras de HbA1c 4,75 IMPORTANTE

Importancia de las variables de resultado

Variables de resultado en los ECA sobre seguridad

Estudio Variable principal Variable secundaria IC Seguridad Hb A1c

EXAMINE(Alogliptin)

2013

-Muerte CV,IAM-no fatal,AC-No fatal

- Principal+ revasc tras ingreso angina inestable

SI -Hipoglucemia, pancreatitis,neoplasias,angioedema

0,36 (0,28-0,46)

TECOS(Sitagliptina)

2015

-Muerte CV,IAM-no fatal,AC-No fatal, angina inestable

-Muerte CV,IAM y ACV no fatal

SI -Pancreatitis, neoplasias

0,29 (0,27-0,32)

SAVOR-TIMI(Saxagliptin)

2013

--Muerte CV,IAM-no fatal,AC-No fatal

-Principal+ingreso por IC,revascul,angina inestable

SI Hipoglucemiaspancreatitis

0,2 (0,16-0,24)

ELIXA(Lixenatide)

2015

-Muerte CV,IAM-no fatal,AC-No fatal, angina inestable

a)Principal +ingreso por ICb)Principal+revasculariz coronaria

SI Hipoglucemiaspancreatitis, reacciones alérgicas

0,27 (0,22-0,31)

EMPA-REG(Empagliflozin)

2015

-Muerte CV,IAM-no fatal,AC-No fatal

-Principal+ ingreso por angina inestable

SI -Hipoglucemia, ETV,ITU, IRA, fracturas

0,24 (0,08-04)

0,36 (0,2-0,5)

Proactive*(Pioglitazona)

-Mortalidad total, IAM no fatal, ACV, SCA,Revasc,amputación

a)Mortalidad, IAM,ACVb)Muerte CVc)Individual de variable principal

SI -Hipoglucemia,edemas-Otros

0,5

*Discrepancia entre la variables 2ª final y anunciada (¿análisis post hoc?)

• Críticas: IAM extenso, ACV incapacitante, disección aorta• Mayores: IAM no fatal,ACV, by-pass coronario• Moderados: revascularización, ingreso hospitalario, angina inestable que ingresa• Menores: angina, arritmia, disnea cambios en la PA

Importancia de las variables Variables compuestas

Ferreira-González I, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, et al. Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 14 de abril de 2007;334(7597):786

Calidad Diseño Factores que pueden disminuir la calidad

ALTAEs muy improbable que la aparición de nuevos estudios cambien nuestra confianza en la estimación del efecto y puedan cambiarla

Ensayos ControladosAleatorizados

--Calidad del estudio • Limitación importante(-1)• Muy importante (-2)

-Inconsistencia• Importante(-1)• Muy importante (-2)

-Evidencia directa o indirecta• Alguna(-1) • Gran (-2)

-Datos imprecisos o escasos • Importante (-1)• Muy importante (-2)

-Alta probabilidad de sesgo de publicación (-1)

MODERADAEs probable que la aparición de nuevos estudios tenga un impacto importante en la confianza en la estimación del efecto y pueda cambiarla.

BAJAEs muy probable que la aparición de nuevos estudios tenga un impacto importante en la confianza en la estimación del efecto y es probable que cambie

Estudios Observacionales

MUY BAJACualquier estimación del efecto es muy incierto

Evaluación de la calidad con GRADE

Limitaciones en el diseño (riesgo de sesgo)

En el sistema GRADE - los ECA (comienzan como evidencia de alta

calidad) - los estudios observacionales (comienzan como

evidencia de baja calidad) Ambos tipos pueden disminuir su calidad si los

estudios presentan un alto riesgo de sesgo

El riesgo de sesgo no se evalúa por estudio sino por desenlace y puede variar según desenlace

Evaluación de la calidad

Nº de estudios Diseño Riesgo de

sesgo Consistencia Evidenciaindirecta Precisión Sesgo de

publicación

Desenlace

Desenlace

Desenlace



Nº de estudios Diseño Limitación Consistencia Evidencia

indirecta Precisión Sesgo depublicación

Desenlace

Desenlace

Desenlace

Limitaciones en el diseño de los estudios (riesgo de sesgo)

Calidad del estudio:ECARiesgo de sesgo

Criterio Riesgo de sesgo

Ocultación de la secuencia de aleatorización Enmascaramiento Seguimiento completo (pérdidas) Análisis por intención de tratar Interrupción prematura por beneficio (stopped

early trials) Publicación selectiva de resultados

• Alto

• Bajo

• Poco claro

No inferioridad*

Justificación de delta Cálculo del tamaño muestral Análisis por protocolo

*Modificado de normas CONSORT. JAMA. 2006;295:1152-1160

EXAMINEAlogliptin

SAVOR TIMI Saxagliptin

TECOSSitagliptina

ElixaLixisenatide

EMPA-REGEmpaglifozin

PROactivePioglitazona

1.Aleatori Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo2.OSA Alto1 Bajo Bajo Alto1 Bajo Bajo3.Ciegopersonal Bajo Bajo Bajo Alto Bajo Bajo

4.Ciegoresultados Bajo Bajo Bajo Alto Bajo Alto9

5.Pérdidas Alto2 Alto4 Alto5 Alto6 Alto7 Alto10

6.Otros - - - - Alto8 Alto11

7.Delta Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo NA8.Muestra Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo NA9.Anal protocolo Alto3 Bajo Bajo Alto3 Bajo NA

Riesgo de sesgo -1 -1 -1 -1 -1 -1

Evaluación de la calidad ligada al diseño de los ECARiesgo de sesgo

1:OSA no descrita;2:pérdidas del 20 %.;3:No descrito el análisis por protocolo;4:pérdidas (18,4%-20,8%);5:pérdidas (26%-27%) ; 6:Pérdidas ( 27,5% y del 24 %); 7:pérdidas 29 % placebo 16 % no EA y 23,4%; Empaglifozin y 12% no EA; 8:análisis por patrocinador ;9:evaluación no ciega;10:pérdidas( 16% o 17%);11:Discrepancia entre la variables 2ª final y anunciada (¿análisis post hoc?)




Desenlace

Desenlace

Desenlace

Calidad de la evidenciaEvidencia indirecta

EXAMINEAlogliptin

SAVOR TIMI Saxagliptin

TECOSSitagliptina

ElixaLixisenatide

EMPA-REGEmpaglifozin

PROactivePioglitzona

Duración 1,5 2,1 3 2,1 3,1 3

Nº 5.830 16.492 14.671 6068 7020 5238

Edad 61 65 65 60 63 62

HbA1c 8 % 8 % 7,2 % 7,6 % 8 % 8,08%

Evol 7,2 10,3 11,6 9,3 57 % > 10 a 9,5

Tipo de población

Inclusión SCA Prev 2ª/RCV Prev 2ª SCA Prev 2ª Prev 2ª

HTA 83 % 81 % PAS 135PAD:77 77 95 % 75 %

CI 87 % 38 % IAM 43 % Revasc 52 % 74 % 75 % 48 %

IC 28 % 12,8 % 18 % 22,3 % 10,5 % 0 %

ACV 7,2% ¿? 24,5% 5,5 % 23 % 19 %

AP 9,5 % ¿? 16,6 7,6 % 20,5 % 19 %

FGR 71 ml/min 72 ml/min 75 ml/min 75 ml/min 73 ml/min 0,89**

Antidiabéticos

Metfor 67,4 % 69 % 81 % 63,2 %* 74,3 % 62 %

SU 46,2 % 40 % 45 % 30,7 % 42,5 % 62%

TZ 2,4 % 6,2 % 2,7 % 1,4% 4,3 % -

Insulina 30 % 41,6 23,2 % 37,8 %** 48 % 32 %

ECAs con ADO publicados con resultados de morbimortalidad

*:creatinina (mediana)

Prevalencia %

Total134.421

Hombres72.539

Mujeres61.882

Cardiopatía isquémica 11,45 14,54 7,83

Insuficiencia Renal 8,37 8,35 8,40

ACV 6,96 7,42 6,42

Insuficiencia Cardíaca 4,32 3,93 4,79

Neuropatía 1,33 1,24 1,44

Úlceras pie 1,93 1,76 2,13

Retinopatía 7,18 7,18 7,18

BMC Public Health 2014 14:1059

¿Evidencia indirecta?

Prevalencia de complicaciones en la población diabética en la CAPV-(2011)




Desenlace

Desenlace

Desenlace

Calidad de la evidenciaImprecisión

Calidad de la evidenciaImprecisión

• Tamaño muestral suficiente(optimal information size)

• Nº eventos (al menos 300)

• Amplitud del intervalo de confianza y umbral de relevancia clínica

1HR

0,75 1,25

Imprecisión -2

Imprecisión -1

No Imprecisión

EMPA-REG Ingreso por angina inestable

EMPA-REG Muerte CV

EMPA-REG Ingreso IC

IDPP4 Ingreso IC

ELIXA Ingreso IC

IDPP4 Mortalidad total

Calidad de la evidenciaEvaluación de la imprecisión

Tabla de evidencia ensayo ELIXA Lixenatide vs tto habitual en Dm2 en prevención 2ª

Variables individuales

1:pérdidas elevadas y no se proporciona información sobre la OSA

2:El intervalo de confianza amplio (cruza el umbral de relevancia clínica)

Tabla de evidencia ensayo EMPA-REG OutcomeEmpaglifozin vs tto habitual en Dm2 en prevención 2ª


1:Pérdidas,comité evaluación patrocinador, no análisis por protocolo

2:El intervalo de confianza amplio (cruza el umbral de relevancia clínica)

Seguridad cardiovascular de I-DPP4 1-Mortalidad cardiovascular

Seguridad cardiovascular de I-DPP4 2-IAM no fatal

3-ACV no fatal

3-Ingreso por Insuficiencia cardíaca

Seguridad cardiovascular de I-DPP4

Basado en:

-Kundu A, Sardar P, Ghosh S, Patel P, Chatterjee S, Meyer TE. Risk of heart failure with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol. 2016 Mar 19;212:203–5.

-Li L, Li S, Deng K, Liu J, Vandvik PO, Zhao P, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies. BMJ. 2016;352:i610.

Tabla de evidencia estudios TECOS,EXAMINE y SAVOR-TIMI IDDP4 (Sitagliptina, Alogliptina y Saxagliptina vs tto habitual en Dm2 en prevención 2ª

1:Pérdidas elevadas y no se proporciona información sobre la OSA en un ensayo

2:El intervalo de confianza amplio( cruza el umbral de relevancia clínica)

Tabla de evidencia PRO-Active Pioglitazona vs tto habitual en Dm2 en prevención 2ª


1:evaluación no ciega, pérdidas3:El intervalo de confianza amplio( cruza el umbral de relevancia clínica)

Contenido


• Ensayos clínicos sobre nuevos fármacos en diabetes calidad de la evidencia (GRADE) y seguridad cardiovascular


Definiciones

Fuerza de la recomendación: indica hasta qué punto podemos confiar si poner en práctica la recomendación conlleva más beneficios que riesgos

•Calidad de la evidencia•Balance entre beneficios y riesgos (incluida la “carga de tratamiento”)•Uso de recursos y costes•Valores y preferencias de los pacientes•Otros factores: aceptabilidad, equidad implementabilidad

De la evidencia a la decisión/recomendación (EtD) Factores a considerar

La evidencia sola no es suficiente para tomar una decisión/formular una recomendación

Marco EtD

Calidad de la evidencia y presentación de resultadosSeguridad cardiovascular de los IDPP4

Magnitud a favor y en contraFármacos Variables de seguridad

IDPP4• Pancreatitis • IRA• Angioedema

Análogos GLP1• Pancreatitis, • Reacciones alérgicas

Empagliflozina

• I.Renal• ITU• Infección genital• Depleción volumen• Cetoacidosis

Pioglitazona• Edemas• Fracturas• Cáncer de vejiga

Fuentes: BNF;GPC-NICE 2015;INFAC 2014:22 (6) ;BIT 2015:26 (1);

Consumo y costo de antidiabéticos

INFAC VOLUMEN 22 • Nº 6 • 2014

Consumo y costo de antidiabéticos

VOLUMEN 21 • Nº 9 • 2013

Dirección de la recomendación• A favor del procedimiento• En contra del procedimiento

Fuerza de la recomendación• Fuerte• Débil/Condicional

De la evidencia a la recomendación (EtD)

Recomendación fuerte Recomendación débil (condicional)

Para pacientes

La mayoría de las personas estarían de acuerdo con la acción recomendada y solo una pequeña proporción estaría en desacuerdo.

Las herramientas formales para la toma de decisiones probablemente no serán necesarias para ayudar a las personas a tomar decisiones coherentes con sus valores y preferencias.

La mayoría de las personas en esta situación estarían de acuerdo con la acción sugerida, pero muchas estarían en desacuerdo.

Las herramientas de toma de decisiones pueden ser útiles como ayuda para la toma de decisiones coherentes con los valores y preferencias de cada persona.

Recomendación fuerte Recomendación débil (condicional)

Para pacientes





Para profesionales sanitarios

La mayoría de las personas debería recibir la intervención recomendada.

Reconoce que habrá diferentes opciones apropiadas para cada paciente individual y que se deberá alentar a que cada paciente alcance una decisión de manejo coherente con sus valores y preferencias.

Las herramientas para la toma de decisiones pueden ser útiles como ayuda para la toma de decisiones coherentes con los valores y preferencias de cada persona.

Recomendación fuerte Recomendación débil

Para pacientes





Para profesionales sanitarios

La mayoría de las personas debería recibir la intervención recomendada.

Reconoce que habrá diferentes opciones apropiadas para cada paciente individual y que se deberá alentar a que cada paciente alcance una decisión de manejo coherente con sus valores y preferencias.

Las herramientas para la toma de decisiones pueden ser útiles como ayuda para la toma de decisiones coherentes con los valores y preferencias de cada persona.

Para decisores/gestores

La recomendación puede ser adaptada a la política sanitaria en la mayoría de las situaciones.

La aplicación de esta recomendación incluida puede servir de criterio de calidad o indicador de rendimiento

La formulación de políticas sanitarias requerirá considerables debates y la participación de los diversos grupos de interés

https://diabetesdecisionaid.mayoclinic.org/?lang=es_es

https://diabetesdecisionaid.mayoclinic.org/index.php/site/compare

Resumen/Conclusiones• La evidencia de los nuevos fármacos en el contexto de la toma de

decisiones es de calidad moderada/baja en pacientes con enfermedad cardiovascular y baja para la población diabética sin enfermedad cardiovascular

• La evidencia proporcionada por los ECA necesita ser complementada con otros factores para una toma de decisiones apropiada: balance beneficio riesgo, preferencias y uso de recursos y costes

• El estudio de variables de seguridad necesita de diseños diferentes al ECA

• La fuerza de las recomendaciones ( débil) determina la necesidad de la toma de decisiones compartida (HATD)

• El marco GRADE parece el más apropiado para la toma de decisiones clínica y en la formulación de recomendaciones en la elaboración y actualización de las GPC sobre personas con DM 2

Antidiabéticos y RCV

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