ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS … · nitratos orgánicos y otros vasodilatadores para las...

1

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

2

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO OSSEOR 2 g granulado para suspensión oral. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada sobre contiene 2 g de ranelato de estroncio. Excipiente con efecto conocido: Cada sobre también contiene 20 mg de aspartamo (E951). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Granulado para suspensión oral. Gránulos de color amarillo. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la osteoporosis severa:

- en mujeres posmenopáusicas, - en hombres adultos,

con alto riesgo de fracturas, para los que el tratamiento con otros medicamentos aprobados para el tratamiento de la osteoporosis no es posible debido a, por ejemplo, contraindicaciones o intolerancia. En mujeres posmenopáusicas, el ranelato de estroncio reduce el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera (ver sección 5.1). La decisión de prescribir ranelato de estroncio debe estar basada en la valoración individual de los riesgos globales de cada paciente (ver sección 4.3 y 4.4). 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento sólo debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la osteoporosis. Posología La dosis recomendada consiste en un sobre de 2 g, una vez al día, por vía oral. Dada la naturaleza de la enfermedad tratada, el ranelato de estroncio está destinado al uso a largo plazo. La absorción del ranelato de estroncio disminuye con los alimentos, la leche y los productos lácteos, de modo que OSSEOR debe administrarse entre las comidas. Como OSSEOR se absorbe lentamente, debe tomarlo preferiblemente al acostarse, si es posible, dos horas después de cenar como mínimo (ver secciones 4.5 y 5.2).

3

Los pacientes tratados con ranelato de estroncio deben recibir suplementos de vitamina D y calcio, si la ingestión alimentaria resulta insuficiente. Pacientes de edad avanzada Se han constatado la eficacia y la seguridad del ranelato de estroncio para mujeres posmenopáusicas con osteoporosis de una amplia franja de edad (en los estudios se ha incluido incluso a mujeres de 100 años). No es necesario el ajuste de dosis en función de la edad. Pacientes con insuficiencia renal El ranelato de estroncio no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min) (ver secciones 4.4 y 5.2). Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-70 ml/min) no precisan ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2). Pacientes con insuficiencia hepática Como el ranelato de estroncio no se metaboliza, los pacientes con insuficiencia hepática no precisan ningún ajuste de dosis. Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de OSSEOR en niños menores de 18 años. No hay datos disponibles. Forma de administración Para uso oral. Los gránulos contenidos en los sobres deben tomarse en forma de suspensión en un vaso conteniendo un mínimo de 30 ml de agua (aproximadamente un tercio de un vaso estándar). Aunque los estudios sobre su uso han demostrado la estabilidad del ranelato de estroncio en suspensión durante las 24 horas siguientes a su preparación, la suspensión debe beberse de inmediato una vez preparada. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Episodios de tromboembolismo venoso (TEV) actuales o previos, incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Inmovilización permanente o temporal debida p. ej. a recuperación post-quirúrgica o reposo prolongado en cama. Episodios actuales o antecedentes de cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular. Hipertensión arterial no controlada. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Cardiopatía isquémica En estudios agrupados randomizados controlados con placebo en pacientes postmenopáusicas con osteoporosis, se ha observado un aumento significativo de infarto de miocardio en las pacientes tratadas con OSSEOR en comparación con placebo (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser evaluados con respecto al riesgo cardiovascular antes de comenzar el tratamiento. Los pacientes con factores de riesgo significativos de eventos cardiovasculares (ej.: hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores) deben ser tratados con ranelato de estroncio únicamente tras una cuidadosa consideración (ver sección 4.3 y 4.8). Durante el tratamiento con OSSEOR, se deben evaluar estos riesgos cardiovasculares periódicamente, generalmente cada 6-12 meses.

4

El tratamiento debe interrumpirse si el paciente desarrolla cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica, enfermedad cerebrovascular o si la hipertensión arterial no está controlada (ver sección 4.3). Tromboembolia venosa En los estudios de fase III, controlados con placebo, el tratamiento con ranelato de estroncio se asoció con una mayor incidencia anual de tromboembolia venosa (TEV), incluida la embolia pulmonar (ver sección 4.8). Se ignora la causa de este hallazgo. OSSEOR está contraindicado en pacientes con antecedentes de episodios de tromboembolismo venoso (ver sección 4.3) y debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de TEV. Cuando se trate a pacientes mayores de 80 años con riesgo de TEV, debe revaluarse la necesidad de continuar el tratamiento con OSSEOR. Se debe interrumpir el tratamiento con OSSEOR tan pronto como sea posible en el caso de una enfermedad o un proceso que conlleve una inmovilización (ver sección 4.3) y tomar las medidas preventivas adecuadas. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la dolencia inicial se ha resuelto y el paciente ha recuperado totalmente la movilidad. Cuando se produce una TEV, el tratamiento con OSSEOR debe interrumpirse. Uso en pacientes con insuficiencia renal Al no disponer de datos sobre la seguridad ósea entre pacientes con insuficiencia renal grave tratados con ranelato de estroncio, se desaconseja el uso de OSSEOR si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min (ver sección 5.2). De acuerdo con la buena práctica clínica, se aconseja una evaluación periódica de la función renal de los pacientes con insuficiencia renal crónica. La continuación del tratamiento con OSSEOR por parte de los pacientes con insuficiencia renal grave se considerará de manera individual. Reacciones cutáneas Con el uso de OSSEOR se han notificado reacciones cutáneas con amenaza vital (síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)). Se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas y llevar un control cuidadoso de las reacciones cutáneas. El mayor riesgo para la aparición de SSJ o NET está dentro de las primeras semanas de tratamiento y por lo general alrededor de las 3-6 semanas para DRESS. Si aparecen síntomas o signos de SSJ o NET (ej.: erupción cutánea progresiva a menudo con ampollas o lesiones de la mucosa) o DRESS (ej.: erupción cutánea, fiebre, eosinofilia y afectación orgánica (ej.: adenopatía, hepatitis, nefropatía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial)), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con OSSEOR. Los mejores resultados en el control del SSJ, NET o DRESS provienen de un diagnóstico precoz y de la interrupción inmediata de cualquier medicamento sospechoso. La retirada temprana se asocia con un mejor pronóstico. El desenlace clínico de DRESS es favorable en la mayoría de los casos tras la interrupción del tratamiento con OSSEOR y tras el inicio de terapia con corticosteroides. La recuperación podría ser lenta y se han notificado recidivas del síndrome en algunos casos tras suspender la terapia con corticosteroides. Si el paciente ha desarrollado SSJ, NET o DRESS con el uso de OSSEOR, no se debe reiniciar en ningún momento el tratamiento con OSSEOR en este paciente. Se ha notificado una mayor incidencia, aunque todavía rara, de reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupciones cutáneas, SSJ o NET en pacientes de origen asiático. Interacción con pruebas analíticas El estroncio interfiere los métodos colorimétricos para la determinación de las concentraciones sanguíneas y urinarias de calcio. Por eso, en la práctica clínica, para medir con exactitud las concentraciones sanguíneas y urinarias de calcio se requieren métodos de espectrometría de emisión atómica con plasma de acoplamiento inductivo o bien de espectrometría de absorción atómica. Excipientes

5

OSSEOR contiene una fuente de fenilalanina que puede ser perjudicial para las personas con fenilcetonuria. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los alimentos, la leche y los productos lácteos y los medicamentos que contienen calcio pueden reducir la biodisponibilidad del ranelato de estroncio en un 60-70%. Por eso, hay que separar la administración de OSSEOR y de dichos productos, como mínimo, dos horas (ver sección 5.2). Como los cationes divalentes pueden formar complejos en el tracto gastrointestinal con la tetraciclina y las quinolonas administradas por vía oral y, en consecuencia, podrían reducir su absorción, se desaconseja la administración simultánea del ranelato de estroncio con estos medicamentos. Como medida de precaución, el tratamiento con OSSEOR debe suspenderse mientras se administren la tetraciclina o las quinolonas por vía oral. En un estudio de interacción clínica in vivo se comprobó que la administración de los hidróxidos de aluminio y magnesio, bien dos horas antes o junto con el ranelato de estroncio, reducía ligeramente la absorción del ranelato de estroncio (descenso de AUC del 20-25%), mientras que la absorción apenas se modificaba cuando el antiácido se administraba dos horas después del ranelato de estroncio. Por consiguiente, es preferible tomar los antiácidos, como mínimo, dos horas después de OSSEOR. No obstante, si esta pauta posológica no es factible, dada la recomendación de administrar OSSEOR al acostarse, se puede aceptar la ingestión concomitante. No se ha encontrado ninguna interacción con los suplementos de vitamina D por vía oral. En los ensayos clínicos no se apreció ningún indicio de interacción clínica o de aumento relevante de los valores sanguíneos de estroncio con los fármacos que es de esperar que se prescriban habitualmente junto con OSSEOR a la población destinataria. Estos medicamentos comprendían: antiinflamatorios no esteroideos (incluido el ácido acetilsalicílico), anilidas (como el paracetamol), antagonistas H2 inhibidores de la bomba de protones, diuréticos, digoxina y glucósidos digitálicos, nitratos orgánicos y otros vasodilatadores para las enfermedades cardíacas, antagonistas del calcio, betabloqueantes, IECA, antagonistas de la angiotensina II, agonistas selectivos de los receptores adrenérgicos beta–2, anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios, estatinas, fibratos y benzodiazepinas. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilización de ranelato de estroncio en mujeres embarazadas. En los estudios con animales, las dosis altas mostraron efectos óseos reversibles en la descendencia de las ratas y conejas tratadas durante la gestación (ver sección 5.3). Si se administrara OSSEOR involuntariamente durante el embarazo, se suspenderá el tratamiento. Lactancia Datos físico-químicos indican que el ranelato de Estroncio se excreta en la leche humana. OSSEOR no debe administrarse durante la lactancia. Fertilidad No se observaron efectos sobre la fertilidad de machos y hembras en estudios en animales. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de OSSEOR sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas

6

Resumen del perfil de seguridad OSSEOR se ha investigado en ensayos clínicos donde intervinieron casi 8.000 participantes. La seguridad a largo plazo se ha evaluado en estudios de fase III entre mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que recibieron tratamiento con 2 g/día de ranelato de estroncio (n=3.352) o placebo (n=3.317) a lo largo de 60 meses, como máximo. La media de edad en el momento de la inclusión era de 75 años y el 23% de las pacientes reclutadas tenía entre 80 y 100 años. No hubo ninguna diferencia en la naturaleza de las reacciones adversas entre los diferentes grupos tratados, con independencia de que las pacientes tuvieran una edad inferior o superior a 80 años en el momento de la inclusión. Las tasas de incidencia generales de las reacciones adversas causadas por el ranelato de estroncio no difirieron de las del placebo y las reacciones adversas tuvieron, por lo común, un carácter leve y pasajero. Las reacciones adversas más frecuentes consistieron en náuseas y diarrea que, por regla general, aparecieron al comienzo del tratamiento sin que luego se apreciaran grandes diferencias entre los grupos. La retirada del tratamiento obedeció, sobre todo, a las náuseas (1,3% en el grupo del placebo y 2,2% en el del ranelato de estroncio). En los estudios de fase III, la incidencia anual de tromboembolia venosa (TEV) observada a lo largo de 5 años se aproximó a 0,7%; el riesgo relativo para las pacientes tratadas con ranelato de estroncio resultó de 1,4 en comparación con el del placebo (95% CI = [1,0; 2,0]) (ver sección 4.4). En estudios agrupados randomizados controlados con placebo en pacientes postmenopáusicas con osteoporosis, se ha observado un aumento significativo de infarto de miocardio en las pacientes tratadas con OSSEOR en comparación con placebo (1,7% versus 1,1%), con un riesgo relativo de 1,6 (95% CI = [1,07 ; 2,38]). Tabla de reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante los ensayos clínicos y/o durante la utilización post-comercialización con Ranelato de estroncio. Las reacciones adversas, definidas como los acontecimientos adversos al menos posiblemente atribuibles al ranelato de estroncio, que sucedieron en los estudios de fase III se enumeran a continuación empleando la convención siguiente (frecuencia frente al placebo): muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Grupo Sistémico Categoría de frecuencias Reacciones adversas

Porcentaje de Pacientes que experimentan la reacción

adversa Tratamiento

Ranelato de estroncio (n=3352)

Placebo (n=3317)

Trastornos psiquiátricos Frecuencia no conocida: a Estado de confusión - - Insomnio - - Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Cefalea 3,3% 2,7%

7

Trastornos de la consciencia 2,6% 2,1% Pérdida de memoria 2,5% 2,0% Poco frecuentes: Crisis convulsivas Frecuencia no conocida: a

Parestesia Mareo Vértigo

0,4% - - -

0,1% - - -

Trastornos cardiacos Frecuentesd: Infarto de miocardio 1,7% 1,1% Trastornos vasculares Frecuentes: Tromboembolia venosa (TEV) 2,7% 1,9% Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuencia no conocida: a Hiperreactividad bronquial - - Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Náuseas 7,1% 4,6% Diarrea 7,0% 5,0% Heces blandas 1,0% 0,2% Frecuencia no conocida:a Vómitos - - Dolor abdominal - - Irritación de la mucosa oral (estomatitis y/o úlceras bucales) - - Reflujo gastroesofágico - - Dispepsia - - Estreñimiento - - Flatulencia Xerostomía

- -

- -

Trastornos hepatobiliares Frecuencia no conocida:a Aumento de las transaminasas séricas (asociado con reacciones de

hipersensibilidad cutánea) - -

Hepatitis - - Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Dermatitis 2,3% 2,0% Eccema 1,8% 1,4% Raras: DRESS (ver sección 4.4) - - Muy raras: Reacciones adversas cutáneas graves (SCARs): síndrome de Stevens-

Johnson y necrólisis epidérmica tóxicac* (ver sección 4.4) - -

Frecuencia no conocida: a

8

Reacciones de hipersensibilidad cutánea (erupción cutánea, prurito, urticaria, angioedema) - -

Alopecia - - Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuencia no conocida: a Artromialgias (calambres musculares, mialgias, dolores óseos,

artralgias y dolores en las extremidades) - -

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuencia no conocida: a Edema periférico - - Fiebre (asociada con reacciones de hipersensibilidad cutánea) Malestar general

- -

- -

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuencia no conocida:a

Insuficiencia de la médula ósea - - Eosinofilia (asociada con reacciones de hipersensibilidad cutánea) - - Linfadenopatía (asociada con reacciones de hipersensibilidad cutánea) - -

Exploraciones complementarias Frecuentes: Aumento de la Creatina-fosfocinasa sanguínea (CPK) b 1,4% 0,6%

a. Experiencia post-comercialización b. Fracción musculoesquelética >3 veces el límite superior de la normalidad. En la mayoría de

los casos, estos valores revirtieron espontáneamente a la normalidad sin modificar el tratamiento.

c. *Notificadas como raras en los países asiáticos d. En estudios agrupados controlados con placebo en pacientes postmenopáusicas con

osteoporosis, pacientes tratadas con ranelato de estroncio(N=3803, 11270 paciente-años de tratamiento) comparado con placebo (N=3769, 11250 paciente-años de tratamiento).

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. 4.9 Sobredosis Síntomas En un estudio clínico donde se investigó la administración repetida de 4 g de ranelato de estroncio al día durante 25 días, las mujeres posmenopáusicas sanas toleraron bien la medicación. La administración aislada de dosis de hasta 11 g a varones voluntarios jóvenes y sanos no causó ningún síntoma especial. Tratamiento Tras los episodios de sobredosificación durante los ensayos clínicos (hasta 4 g/día durante un máximo de 147 días) no se observó ninguna complicación clínica. La administración de leche o antiácidos podría reducir la absorción del principio activo. En el caso de una sobredosificación considerable, cabe plantear la inducción del vómito para eliminar el principio activo no absorbido. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

9

5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para tratar las enfermedades óseas – Otros fármacos que modifican la estructura y la mineralización ósea, código ATC: M05BX03. Mecanismo de acción En condiciones in vitro, el ranelato de estroncio: - aumenta la formación de hueso en los cultivos de tejido óseo así como la replicación de los

precursores de osteoblastos y la síntesis de colágeno en los cultivos de células óseas; - reduce la resorción ósea al disminuir la diferenciación de los osteoclastos y la actividad de

resorción. De esta manera, el balance del recambio óseo se inclina a favor de la formación de hueso. La actividad del ranelato de estroncio se investigó en diversos modelos preclínicos. En concreto, el ranelato de estroncio aumenta la masa ósea trabecular, así como el número y el grosor de las trabéculas de ratas intactas. Con ello, mejora la fuerza ósea. En el tejido óseo animal y humano tratados con estroncio, éste se adsorbe sobre todo en la superficie de los cristales y apenas reemplaza al calcio en los cristales de apatita del hueso recién formado. El ranelato de estroncio no modifica las características de los cristales óseos. Las biopsias de la cresta ilíaca, obtenidas hasta 60 meses después del tratamiento con 2 g/día de ranelato de estroncio en los ensayos de fase III no revelaron ningún efecto nocivo para la calidad o mineralización de los huesos. Los efectos combinados de la distribución ósea del estroncio (ver sección 5.2) y la mayor absorción de los rayos X por el estroncio, en comparación con el calcio, explica el incremento de la densidad mineral ósea (DMO) medida por absorciometría de rayos X de doble fotón (DXA). Los datos disponibles señalan que estos factores explican casi la mitad del cambio de la DMO durante los tres años de tratamiento con 2 g/día de OSSEOR. Este dato debe tomarse en consideración al interpretar las variaciones de la DMO durante el tratamiento con OSSEOR. En los estudios de fase III, que pusieron de relieve la eficacia del tratamiento de OSSEOR frente a las fracturas, la DMO media hallada con OSSEOR aumentó (con respecto a la basal) casi en un 4% cada año en la columna lumbar y un 2% cada año en el cuello femoral, alcanzando entre el 13% y el 15% y entre el 5% y el 6%, respectivamente, a los 3 años, en función de los estudios respectivos. En los estudios de fase III, los marcadores bioquímicos de la formación de hueso (fosfatasa alcalina específica del hueso y propéptido carboxiterminal del procolágeno de tipo I) aumentaron en comparación con el placebo y los de la resorción (C–telopéptido sérico y entrecruzamientos del N-telopéptido urinario) disminuyeron a partir del tercer mes de tratamiento hasta los tres años. Las concentraciones séricas del calcio y de la hormona paratiroidea (PTH) disminuyen ligeramente mientras que las concentraciones sanguíneas de fósforo y la actividad de la fosfatasa alcalina total aumentan como consecuencia de los efectos farmacológicos del ranelato de estroncio, si bien no se observó ninguna secuela clínica. Eficacia clínica La osteoporosis se define como un valor de la DMO de la columna o de la cadera situado 2,5 DE o más por debajo del valor medio de una población joven y sana. Hay una serie de factores de riesgo asociados con la osteoporosis posmenopáusica, como la masa ósea reducida, la densidad mineral ósea baja, la menopausia prematura, los antecedentes de tabaquismo y los antecedentes familiares de osteoporosis. La secuela clínica de la osteoporosis son las fracturas. El riesgo de fracturas aumenta con el número de factores de riesgo. Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: El programa de estudios de prevención de fracturas con OSSEOR se componía de dos ensayos de fase III controlados con placebo: los ensayos SOTI y TROPOS. En SOTI participaron 1649 mujeres

10

posmenopáusicas con osteoporosis consolidada (DMO lumbar baja y fracturas vertebrales prevalentes) y una media de edad de 70 años. En TROPOS intervinieron 5091 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (DMO baja del cuello del fémur y fracturas prevalentes en más de la mitad de ellas) y una media de edad de 77 años. En conjunto, en SOTI y TROPOS se reclutó a 1556 pacientes que tenían más de 80 años en el momento de la inclusión (23,1% de la población examinada). Además del tratamiento (2 g/día de ranelato de estroncio o del placebo), las pacientes recibieron suplementos ajustados de calcio y vitamina D en ambos estudios. OSSEOR redujo el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales en un 41% a lo largo de 3 años en el estudio SOTI (tabla 1). El efecto alcanzó significación a partir del primer año. Se observaron efectos beneficiosos parecidos entre las mujeres con varias fracturas iniciales. En cuanto a las fracturas vertebrales clínicas (definidas como las fracturas asociadas con dolor de espalda y/o una pérdida de talla de, al menos, 1 cm), el riesgo relativo disminuyó en un 38%. OSSEOR también redujo el número de pacientes con una pérdida de altura de 1 cm, como mínimo, en comparación con el placebo. La evaluación de la calidad de vida con la escala específica QUALIOST y con el índice de percepción de salud general de la escala general SF-36 reveló el beneficio de OSSEOR en comparación con placebo. La eficacia de OSSEOR a la hora de reducir el riesgo de nuevas fracturas vertebrales se confirmó en el estudio TROPOS, incluso para las pacientes con osteoporosis que no presentaban ninguna fractura por fragilidad ósea en condiciones basales. Tabla 1: Incidencia de pacientes con fracturas vertebrales y reducción del riesgo relativo

Placebo OSSEOR Reducción del riesgo relativo frente al placebo

(IC del 95%), valor p

SOTI N=723 N=719

Nueva fractura vertebral durante los 3 años

32,8% 20,9% 41% (27-52), p<0,001

Nueva fractura vertebral durante el 1er año

11,8% 6,1% 49% (26-64), p<0,001

Nueva fractura vertebral clínica durante los 3 años

17,4% 11,3% 38% (17-53), p<0,001

TROPOS N=1823 N=1817

Nueva fractura vertebral durante los 3 años

20,0% 12,5% 39% (27-49), p<0,001

Entre las pacientes que tenían más de 80 años en el momento de la inclusión se efectuó un análisis global de los estudios SOTI y TROPOS; se comprobó que OSSEOR reducía el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales en un 32% a lo largo de 3 años (incidencia del 19,1% con el ranelato de estroncio frente al 26,5% con el placebo). En un análisis a posteriori de las pacientes de los estudios SOTI y TROPOS agrupados, que presentaban una DMO basal en la columna lumbar, en el cuello del fémur o en ambos en el intervalo osteopénico y ninguna fractura prevalente, pero con un factor de riesgo adicional de fractura, por lo menos, (N=176), OSSEOR redujo el riesgo de la primera fractura vertebral en un 72% a lo largo de 3 años (incidencia de fractura vertebral 3,6% con el ranelato de estroncio frente a 12,0% con el placebo). Se realizó un análisis a posteriori de un subgrupo de pacientes del estudio TROPOS con un interés clínico especial y un alto riesgo de fractura [definida por un índice T de la DMO del cuello del fémur ≤ -3 DE (el intervalo del fabricante correspondía a –2,4 DE basado en NHANES III) y una edad ≥ 74 años (n=1977, es decir, 40% de la población del estudio TROPOS)]. En este grupo, OSSEOR redujo el riesgo de fractura de cadera en un 36%, con relación al placebo, durante los 3 años de tratamiento (tabla 2).

11

Tratamiento de la osteoporosis en hombres: La eficacia de OSSEOR se demostró en hombres con osteoporosis con un riesgo elevado de fractura (edad media 72,7 años; un índice T medio de la DMO lumbar de -2,6; 28% de fracturas vertebrales prevalentes), en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de 2 años de duración, con un análisis principal después de un año en 243 pacientes (población con intención de tratar, 161 pacientes recibieron ranelato de estroncio). Todos los pacientes recibieron suplementos diarios de calcio (1000 mg) y vitamina D (800 UI). Tan solo a los 6 meses del inicio del tratamiento con OSSEOR ya se observaron aumentos estadísticamente significativos en la DMO en comparación con placebo. A lo largo de 12 meses, se observó un aumento estadísticamente significativo en la DMO media de la columna lumbar, criterio principal de eficacia (E (SE) = 5,32% (0,75); IC 95% = [3,86; 6,79]; p <0,001), similar al observado en los estudios pivotales anti-fractura de fase III llevados a cabo en mujeres posmenopáusicas. Tras 12 meses se observaron aumentos estadísticamente significativos en la DMO del cuello del fémur y en la DMO total de la cadera (p <0,001). Población pediátrica La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con OSSEOR en los diferentes grupos de la población pediátrica en osteoporosis (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica). 5.2 Propiedades farmacocinéticas El ranelato de estroncio se compone de dos átomos de estroncio estable y una molécula de ácido ranélico; el componente orgánico facilita un compromiso óptimo entre el peso molecular, la farmacocinética y la aceptabilidad del fármaco. Las farmacocinéticas del estroncio y del ácido ranélico se han comprobado entre varones jóvenes sanos y mujeres posmenopáusicas sanas y también durante la exposición prolongada en hombres con osteoporosis y mujeres con osteoporosis posmenopáusica, incluidas mujeres de edad avanzada. Debido a su elevada polaridad, la absorción, distribución y unión a las proteínas plasmáticas del ácido ranélico son bajas. El ácido ranélico no se acumula ni tampoco se metaboliza en los animales o en la especie humana. El ácido ranélico absorbido se elimina rápidamente e inalterado por los riñones. Absorción La biodisponibilidad absoluta del estroncio se aproxima al 25% (intervalo: 19-27%) después de administrar una dosis oral de ranelato de estroncio de 2 g. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 3 a 5 horas después de una dosis única de 2 g. El estado estacionario se alcanza después de dos semanas de tratamiento. La ingestión del ranelato de estroncio con el calcio o los alimentos reduce la biodisponibilidad del estroncio aproximadamente en un 60-70%, en comparación con su administración 3 horas después de las comidas. Debido a la absorción relativamente lenta del estroncio, conviene evitar la ingestión de alimentos y de calcio tanto antes como después de administrar OSSEOR. Los suplementos de vitamina D por vía oral no afectan la exposición al estroncio. Distribución

Tabla 2: incidencia de pacientes con fractura de cadera y reducción relativa del riesgo de las pacientes con DMO ≤ -2,4 DE (NHANES III) y una edad ≥ 74 años

Placebo OSSEOR Reducción del riesgo relativo frente al placebo

(IC del 95%), valor p

TROPOS N=995 N=982

Fractura de cadera durante 3 años 6,4% 4,3% 36% (0-59), p=0,046

12

El estroncio posee un volumen de distribución aproximado de 1 l/kg. La unión del estroncio a las proteínas plasmáticas humanas es baja (25%); el estroncio muestra una gran afinidad por el tejido óseo. La medición de la concentración del estroncio en muestras de biopsia de la cresta ilíaca de pacientes tratadas hasta 60 meses con 2 g/día de ranelato de estroncio indicó que la concentración ósea de estroncio puede alcanzar una meseta al cabo de unos 3 años de tratamiento. No hay datos que revelen la cinética de eliminación ósea del estroncio después del tratamiento. Biotransformación El estroncio, como catión divalente, no se metaboliza. El ranelato de estroncio no inhibe las enzimas del citocromo P450. Eliminación La eliminación del estroncio no depende del tiempo ni de la dosis. La semivida eficaz del estroncio es de unas 60 horas. El estroncio se excreta por los riñones y el tracto gastrointestinal. Su depuración plasmática se acerca a 12 ml/min (CV 22%) y su depuración renal, 7 ml/min (CV 28%). Farmacocinética en situaciones clínicas especiales Pacientes de edad avanzada Los datos farmacocinéticos de población no revelaron ninguna relación entre la edad y la depuración aparente del estroncio en la población destinataria. Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-70 ml/min), la depuración del estroncio disminuye según lo hace el aclaramiento de creatinina (un descenso aproximado del 30% en un intervalo de aclaramiento de creatinina de 30 a 70 ml/min) y, en consecuencia, induce un aumento de los valores plasmáticos del estroncio. En los estudios de fase III, el 85% de las pacientes presentaba un aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min y el 6%, inferior a 30 ml/min, en el momento de la inclusión; la media del aclaramiento de creatinina se aproximó a 50 ml/min. Por consiguiente, no es necesario ajustar la posología en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No hay datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min). Insuficiencia hepática No hay ningún dato farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. En virtud de las propiedades farmacocinéticas del estroncio, no cabe esperar ningún efecto. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico. La administración oral crónica de ranelato de estroncio en dosis altas indujo anomalías óseas y dentales en roedores, principalmente fracturas espontáneas y retraso de la mineralización que revirtieron al suspender el tratamiento. Estos efectos aparecieron con valores óseos de estroncio dos a tres veces mayores que los valores óseos de estroncio en humanos que recibieron hasta tres años de tratamiento. Los datos de acumulación ósea tras exposición a ranelato de estroncio durante periodos más largos son limitados. Los estudios sobre la toxicidad durante el desarrollo de ratas y conejos dieron como resultado anomalías óseas y dentales (p. ej., angulación de los huesos largos y costillas onduladas) en la descendencia. Los efectos en las ratas revirtieron a las 8 semanas de la interrupción del tratamiento. Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

13

La evaluación del riesgo medioambiental del ranelato de estroncio se ha realizado de acuerdo con las guías europeas sobre ERA. El ranelato de estroncio no presenta un riesgo para el medio ambiente. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Aspartamo (E951) Maltodextrina Manitol (E421) 6.2 Incompatibilidades No procede 6.3 Periodo de validez - 3 años. - Una vez reconstituida en agua, la suspensión es estable durante 24 horas. Sin embargo, se

recomienda beber la suspensión inmediatamente después de su preparación (ver sección 4.2). 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Sobres de papel/polietileno/aluminio/polietileno. Presentación Cajas con 7, 14, 28, 56, 84 ó 100 sobres. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN LES LABORATOIRES SERVIER 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francia 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/04/287/001 EU/1/04/287/002 EU/1/04/287/003 EU/1/04/287/004 EU/1/04/287/005 EU/1/04/287/006

14

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 21/09/2004 Fecha de la última renovación: 21/09/2009 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO MM/AAAA La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

http://www.ema.europa.eu/

15

ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y

USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

16

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Francia B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2). C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN • Informes periódicos de seguridad (IPS) El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos. D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO • Plan de Gestión de Riesgos (PGR) El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente. Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos. • Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva

información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente. • Obligación de llevar a cabo medidas post-autorización El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas: Descripción Estudio de seguridad observacional para evaluar la eficacia de las medidas de minimización de riesgos aplicadas, incluyendo una descripción de la población de pacientes tratados en la práctica clínica diaria, patrones de uso y riesgo cardiovascular. Tras la autorización del protocolo, los informes anuales de este estudio deben ser presentados con el IPS hasta la presentación del informe final del estudio, que está previsto en Diciembre 2017.

17

Medidas adicionales de minimización de riesgo En cada Estado Miembro donde OSSEOR está comercializado, el Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe acordar el programa informativo final con la Autoridad Nacional Competente. El TAC debe asegurarse de que, tras la discusión y el acuerdo con la Autoridad Nacional Competente en cada Estado Miembro donde OSSEOR está comercializado, todos los médicos que se espera que prescriban OSSEOR reciban el siguiente material educacional:

• Ficha Técnica • Prospecto • Información para el médico y lista de verificación • Tarjeta de alerta para el paciente

La información para el médico y la lista de verificación debe contener los siguientes mensajes clave:

• OSSEOR sólo está indicado para el tratamiento de pacientes con osteoporosis severa con alto riesgo de fracturas , para los que el tratamiento con otros medicamentos aprobados para el tratamiento de la osteoporosis no es posible debido a, por ejemplo, contraindicaciones o intolerancia.

• El inicio del tratamiento con OSSEOR debe estar basado en una valoración individual de los riesgos globales de cada paciente.

• Todos los pacientes deben ser plenamente informados de que los riesgos cardiovasculares deben ser evaluados periódicamente, generalmente cada 6-12 meses.

• La tarjeta de alerta para el paciente debe entregarse a cada paciente. • OSSEOR está contraindicado y no debe utilizarse en pacientes con:

o Episodios actuales o antecedentes de cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular.

o Hipertensión arterial no controlada. o Episodios de tromboembolismo venoso (TEV) actuales o previos, incluyendo

trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. o Inmovilización permanente o temporal debida p. ej. a recuperación post-quirúrgica o

reposo prolongado en cama. o Hipersensibilidad al principio activo (ranelato de estroncio) o a alguno de los

excipientes. • OSSEOR debe utilizase con precaución en:

o Pacientes con factores significativos de riesgo para episodios cardiovasculares como hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus o tabaquismo.

o Pacientes con riesgo de TEV. Cuando se trate a pacientes mayores de 80 años con riego de TEV, debe reevaluarse la necesidad de continuar el tratamiento con OSSEOR.

• El tratamiento debe interrumpirse o suspenderse en las siguientes situaciones: o Si el paciente desarrolla una cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica,

enfermedad cerebrovascular o si tiene hipertensión no controlada, el tratamiento debe interrumpirse.

o En el caso de una enfermedad o un estado que conlleve una inmovilización, el tratamiento debe suspenderse lo antes posible.

o Si aparecen síntomas o signos del Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) o Erupción Cutánea con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS) (ej.: erupción cutánea, fiebre, eosinofilia y afectación orgánica, ej.: adenopatía, hepatitis, nefropatía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial) se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con OSSEOR. Si el paciente ha desarrollado SSJ, NET o DRESS con el uso de OSSEOR, el tratamiento con OSSEOR no debe reiniciarse.

18

• Dentro del Material Informativo para el médico prescriptor habrá una lista de verificación para recordar a los médicos prescriptores las contraindicaciones, advertencias y precauciones antes de prescribir y para facilitar la evaluación periódica del riesgo cardiovascular.

La tarjeta de alerta para el paciente debe contener los siguientes mensajes clave:

• La importancia de mostrar la tarjeta de alerta a cualquier Profesional Sanitario implicado en su tratamiento.

• Las contraindicaciones para el tratamiento con OSSEOR. • Los signos y síntomas principales del infarto de miocardio, TEV y reacciones cutáneas graves. • Cuándo consultar urgentemente con un médico. • La importancia del seguimiento periódico del riesgo cardiovascular.

19

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

20

A. ETIQUETADO

21

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Cartonaje exterior

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO OSSEOR 2 g granulado para suspensión oral. Ranelato de Estroncio. 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada sobre contiene 2 g de Ranelato de Estroncio. 3. LISTA DE EXCIPIENTES También contiene aspartamo (E 951). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Granulado para suspensión oral. 7 sobres. 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía oral. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

22

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francia 12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/04/287/001 13. NÚMERO DE LOTE Lote 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE OSSEOR 2 g

23



24






25



26






27


1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO OSSEOR 2 g granulado para suspensión oral. Ranelato de Estroncio. 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada sobre contiene 2 g de Ranelato de Estroncio. 3. LISTA DE EXCIPIENTES También contiene aspartamo (E 951). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Granulado para suspensión oral. 56 sobres. 84 sobres 100 sobres 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía oral. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD

28

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO



COMERCIALIZACIÓN Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francia 12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/04/287/004 56 sobres EU/1/04/287/005 84 sobres (3 envases de 28) EU/1/04/287/006 100 sobres 13. NÚMERO DE LOTE Lote 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE OSSEOR 2 g

29

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS Sobre 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN OSSEOR 2 g granulado para suspensión oral. Ranelato de Estroncio. Vía oral. 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD CAD 4. NÚMERO DE LOTE Lote 5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES 2 g 6. OTROS Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

30

B. PROSPECTO

31

Prospecto: información para el paciente

OSSEOR 2 g granulado para suspensión oral Ranelato de estroncio

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva

información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos. Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted. - Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas

aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles. - Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de

efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4. Contenido del prospecto: 1. Qué es OSSEOR y para qué se utiliza 2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar OSSEOR 3. Cómo tomar OSSEOR 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de OSSEOR 6. Contenido del envase e información adicional 1. Qué es OSSEOR y para qué se utiliza OSSEOR es un medicamento no hormonal que sirve para tratar la osteoporosis severa:

- en mujeres posmenopáusicas, - en hombres,

con alto riesgo de fracturas, para los que otros tratamientos alternativos no son posibles. En mujeres posmenopáusicas, el ranelato de estroncio reduce el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera. Acerca de la osteoporosis El organismo está constantemente descomponiendo el hueso antiguo y fabricando hueso nuevo. Si usted sufre osteoporosis, su organismo descompone el hueso con más velocidad de la que lo forma y, por eso, va perdiendo hueso gradualmente. El hueso se vuelve más fino y frágil, sobre todo después de la menopausia. Muchas personas con osteoporosis no sufren síntomas e incluso ignoran su enfermedad. Sin embargo, la osteoporosis aumenta el riesgo de fracturas (rotura del hueso), sobre todo en la columna vertebral, las caderas y las muñecas. Cómo actúa OSSEOR OSSEOR, el cual contiene ranelato de estroncio como sustancia activa, pertenece a un grupo de medicamentos que sirve para tratar las enfermedades óseas. OSSEOR reduce la descomposición ósea y estimula la nueva formación de hueso, y por tanto, disminuye el riesgo de fracturas. El hueso recién formado tiene una calidad normal. 2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar OSSEOR

32

No tome OSSEOR: - si es alérgico al ranelato de estroncio o a cualquiera de los demás componentes de este

medicamento (incluidos en la sección 6). - si tiene o ha tenido un coágulo sanguíneo (por ejemplo, en los vasos sanguíneos de sus piernas

o pulmones). - si está inmovilizado de forma permanente o durante algún tiempo, como por ejemplo si está en

silla de ruedas, o tiene que permanecer en cama o si va a ser operado o se está recuperando de una operación. El riesgo de trombosis venosa (coágulos de sangre en las piernas o pulmones) puede aumentar en el caso de inmovilización prolongada.

- si padece una cardiopatía isquémica, o enfermedad cerebrovascular, ej. si le han diagnosticado un ataque al corazón, ictus, o ataque isquémico transitorio (reducción temporal del flujo de sangre al cerebro; también conocido como “mini-ictus”), angina de pecho, o bloqueo de los vasos sanguíneos al corazón o al cerebro.

- si tiene o ha tenido problemas de circulación sanguínea (enfermedad arterial periférica) o si ha sido operado de las arterias de sus piernas.

- si tiene hipertensión arterial no controlada por el tratamiento. Advertencias y precauciones Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar OSSEOR: - si tiene riesgo de enfermedad cardiaca, esto incluye hipertensión arterial, colesterol alto,

diabetes, ser fumador. - si tiene riesgo de desarrollar coágulos de sangre. - si sufre una enfermedad renal grave. Su médico evaluará periódicamente el estado de su corazón y sus vasos sanguíneos, generalmente cada 6-12 meses durante el tiempo que tome OSSEOR. Durante el tratamiento, si sufre una reacción alérgica (como inflamación de la cara, lengua o garganta, dificultad para respirar o tragar, erupción cutánea), debe interrumpir inmediatamente su tratamiento con OSSEOR y acudir al médico. Con el uso de OSSEOR se han observado erupciones cutáneas con potencial amenaza para la vida (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones de hipersensibilidad graves (DRESS)). El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica aparecen inicialmente como manchas rojizas en forma de diana o manchas circulares a menudo con ampollas centrales en el tronco. Otros signos adicionales a observar incluyen úlceras en la boca, garganta, nariz, genitales y conjuntivitis (ojos rojos e hinchados). Estas erupciones cutáneas con potencial amenaza para la vida van a menudo acompañadas de síntomas de tipo gripal. La erupción puede progresar a la formación de ampollas generalizadas o descamación de la piel. El DRESS aparece inicialmente como síntomas de tipo gripal y una erupción cutánea en la cara, y después una erupción generalizada con temperatura elevada, aumento de los niveles de las enzimas hepáticas en los análisis de sangre e incremento de un tipo de glóbulos blancos (eosinofilia) y aumento del tamaño de los ganglios linfáticos. El mayor riesgo para la aparición de reacciones cutáneas graves está dentro de las primeras semanas de tratamiento para el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica y por lo general alrededor de 3-6 semanas para el DRESS. Si ha desarrollado síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica o DRESS con el uso de OSSEOR, no debe reiniciar en ningún momento el tratamiento con OSSEOR. Si desarrolla una erupción o estos síntomas cutáneos, interrumpa el tratamiento con OSSEOR, consulte urgentemente con un médico e infórmele de que está tomando este medicamento. Si usted es de origen asiático, consulte a su médico antes de empezar a tomar OSSEOR, ya que puede tener un mayor riesgo de sufrir reacciones cutáneas. Niños y adolescentes OSSEOR no está dirigido al uso en niños y adolescentes (menores de 18 años).

33

Uso de OSSEOR con otros medicamentos Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento. Deberá interrumpir el tratamiento con OSSEOR si recibe tetraciclinas o quinolonas (dos tipos de antibiótico) por vía oral. Podrá reanudar el tratamiento con OSSEOR cuando termine de tomar estos antibióticos. Si tiene alguna duda sobre esto, consulte a su médico o farmacéutico.

-Si está tomando medicamentos que contengan calcio, deberán transcurrir, como mínimo, 2 horas antes de ingerir OSSEOR. -Si toma antiácidos (medicamentos que alivian el ardor de estómago), deberá tomarlos como mínimo 2 horas después de tomar OSSEOR. Si esto no es posible, puede tomar los dos medicamentos a la vez.

Toma de OSSEOR con alimentos y bebidas Los alimentos, la leche y los productos lácteos reducen la absorción del ranelato de estroncio. Se recomienda tomar OSSEOR separado de las comidas, preferiblemente al acostarse y al menos 2 horas después de tomar alimentos, leche o productos lácteos o suplementos de calcio. Embarazo y lactancia: No tome OSSEOR durante el embarazo o la lactancia. Si usted lo toma, por accidente, durante el embarazo o la lactancia, déjelo de tomar de inmediato y consulte a su médico. Conducción y uso de máquinas Es improbable que OSSEOR afecte a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. OSSEOR contiene aspartamo: Si usted sufre fenilcetonuria (un trastorno metabólico hereditario raro), consulte a su médico antes de tomar este medicamento. 3. Cómo tomar OSSEOR El tratamiento sólo debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la osteoporosis. Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico. OSSEOR debe administrarse por vía oral. La dosis normal es de un sobre de 2 g al día. Se aconseja tomar OSSEOR al acostarse, preferiblemente al menos 2 horas después de la cena. Si lo desea, puede acostarse inmediatamente después de ingerir OSSEOR. Vierta los gránulos contenidos en los sobres para que se suspendan en un vaso de agua (vea las instrucciones siguientes). OSSEOR puede interaccionar con la leche y los productos lácteos, por lo que resulta muy importante que sólo mezcle OSSEOR con agua para que actúe correctamente.

Vacíe los gránulos del sobre en un vaso

34

Añada agua

Remueva hasta que los gránulos se dispersen de forma uniforme dentro del agua. Bébalo enseguida. No deben pasar más de 24 horas, desde que prepare la suspensión hasta que la tome. Si por alguna razón no puede tomar el medicamento de inmediato, vuelva a remover antes de tomarlo. El médico le aconsejará si debe tomar suplementos de calcio o vitamina D, además de OSSEOR. No ingiera los suplementos de calcio al acostarse, es decir, a la misma hora que OSSEOR. El médico le indicará cuánto tiempo debe tomar OSSEOR. El tratamiento de la osteoporosis suele ser prolongado. Conviene que tome OSSEOR durante todo el tiempo prescrito por su médico. Si toma más OSSEOR del que debe Si usted ingiere un número excesivo de sobres de OSSEOR, consulte a su médico o farmacéutico. Quizá, le aconsejen que beba leche o tome antiácidos para reducir la absorción del principio activo. Si olvidó tomar OSSEOR No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas, tome la siguiente dosis a la hora prevista. 4. Posibles efectos adversos Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. La frecuencia de los posibles efectos adversos listados a continuación se define usando la siguiente clasificación:

• muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas • frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas • poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas • raros: pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas • muy raros: pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas • frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Frecuentes: En pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiaca puede ocurrir de forma frecuente un ataque al corazón . Su médico no le prescribirá OSSEOR en caso de que usted tenga una situación particular de riesgo. Coágulos de sangre. Los signos de un coágulo de sangre incluyen inflamación dolorosa en su pierna, dolor repentino en el pecho o dificultad para respirar. Consulte a un médico de inmediato si sufre cualquiera de estos síntomas. Náuseas, diarrea, dolor de cabeza, irritación cutánea, problemas de memoria, desvanecimientos. Sin embargo, estos efectos fueron leves y pasajeros y, por regla general, no obligaron a los pacientes a suspender el tratamiento. Consulte con su médico si nota algún efecto problemático o persistente. Poco frecuentes: Convulsiones.

35

Raros: Reacciones de hipersensibilidad graves (DRESS: ver sección 2) Muy raros: Se han notificado erupciones cutáneas con potencial amenaza para la vida (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) (ver sección 2). Frecuencia no conocida: Vómitos, dolor abdominal, reflujo, indigestión, estreñimiento, flatulencia, sequedad de boca, hormigueo, mareo, vértigo, dificultad para dormir, inflamación del hígado (hepatitis), irritación bucal (como úlceras en la boca e inflamación de las encías), dolores óseos, musculares y/o articulares, calambres musculares, pérdida de cabello, disminución en la formación de células sanguíneas en la médula ósea, picores, urticaria, aparición de ampollas, angioedema (como inflamación de la cara, lengua o garganta, dificultad para respirar o tragar), inflamación de las extremidades, indisposición, sensación de confusión, hiperreactividad bronquial (síntomas que incluyen respiración con pitos, dificultad al respirar y tos). Si ha interrumpido el tratamiento debido a reacciones de hipersensibilidad, no tome OSSEOR de nuevo. Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Comunicación de efectos adversos Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento. 5. Conservación de OSSEOR Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en el sobre después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. Una vez reconstituida en agua, la suspensión es estable durante 24 horas. Sin embargo, se recomienda beber la suspensión inmediatamente después de su preparación (ver sección 3). Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente. 6. Contenido del envase e información adicional Composición de OSSEOR - El principio activo es ranelato de estroncio. Cada sobre contiene 2 g de ranelato de estroncio. - Los demás componentes son aspartamo (E-951), maltodextrina y manitol (E-421). Aspecto del producto y contenido del envase OSSEOR se presenta en sobres que contienen gránulos de color amarillo para su suspensión y administración oral.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

36

OSSEOR se suministra en cajas de 7, 14, 28, 56, 84 ó 100 sobres. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación Titular de la autorización de comercialización Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francia Responsable de la fabricación Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Francia Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11 България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00

Lietuva UAB "SERVIER PHARMA" Tel: +370 (5) 2 63 86 28 Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111

Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799

Danmark Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Malta Galepharma Ltd Tel: +(356) 21 247 082

Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01

Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti CentralPharma Communications OÜ Tel: +372 640 00 07

Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000

Österreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99

España Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Tel: +34 91 375 62 30

Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00

France Les Laboratoires Servier Tel: +33 (0)1 55 72 60 00

Portugal BIAL - Portela & Cª, S.A Tel.: +351 22 986 61 00

37

Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222

România Servier Pharma SRL Tel: +40 21 528 52 80

Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 6638110

Slovenija Servier Pharma d.o.o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11

Ísland Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o. Tel.:+421 (0)2 5920 41 11

Italia I.F.B. Stroder S.r.l. Tel: +39 (055) 623271

Suomi/Finland Servier Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 279 80 80

Κύπρος Χ.Α.Παπαέλληνας & Σία Λτδ Τηλ: +357 22741741

Sverige Servier Sverige AB Tel: +46 (8) 52 25 08 00

Latvija SIA Servier Latvia Tel. +371 67502039

United Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1753 666409

Fecha de la última revisión de este prospecto: Otras fuentes de información La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. En la página web de la Agencia Europea de Medicamentos puede encontrarse este prospecto en todas las lenguas de la Unión Europea/Espacio Económico Europeo.

http://www.ema.europa.eu/

38

Anexo IV

Conclusiones científicas y justificación detallada del CHMP sobre los motivos científicos de las diferencias con respecto a la recomendación

del PRAC

39

Conclusiones científicas

Resumen general de la evaluación científica de Protelos/Osseor realizada por el PRAC

Antecedentes

En la Unión Europea existen dos productos autorizados mediante procedimientos centralizados que contienen ranelato de estroncio: Protelos y Osseor, ambos aprobados en septiembre de 2004.

El ranelato de estroncio, el principio activo de Protelos y Osseor, está compuesto por dos átomos de estroncio estable y una molécula de ácido ranélico. El ranelato de estroncio se disocia a nivel gastrointestinal. El estroncio es un catión química y fisiológicamente muy similar al calcio. El ácido ranélico es una molécula orgánica y muy polar sin actividad farmacológica. Se ha propuesto que el estroncio actúa por un doble mecanismo de inhibición de la resorción ósea por los osteoclastos y de mantenimiento o estimulación de la formación ósea por los osteoblastos.

El PRAC analizó los datos presentados como parte de la evaluación de rutina de la relación riesgo/beneficio dentro de un informe periódico de seguridad actualizado (PSUR), que abarcaban el periodo comprendido entre el 22 de septiembre de 2011 y el 21 de septiembre de 2012 y que suscitaron otras reservas sobre la seguridad cardiovascular, además del ya reconocido riesgo de tromboembolia venosa.

Como consecuencia de la evaluación del PRAC, se identificó un mayor riesgo de trastornos cardíacos graves (como infarto de miocardio) y, en abril de 2013, se recomendaron medidas de reducción del riesgo para responder expresamente al riesgo identificado. Estas medidas fueron, entre otras, la limitación de la población diana para excluir a los pacientes con riesgo elevado de trastornos cardíacos isquémicos y para restringir la indicación a los pacientes con osteoporosis grave, que son los que tienen mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento.

Tras la introducción de las anteriores medidas de reducción del riesgo, se consideró necesario realizar una evaluación más detallada de los beneficios y riesgos de los productos que contienen ranelato de estroncio y se inició el actual procedimiento de conformidad con el artículo 20 del Reglamento (CE) n.º 726/2004.

Debate científico

El análisis de la población osteoporótica posmenopáusica (OPM) tratada con ranelato de estroncio comprende datos de 7 estudios aleatorizados: 2 estudios de fase II CL2-004 (Meunier, 2002; NP07869) y CL2-005 (Reginster 2002; NP08511) y 5 estudios de fase III CL3-009 (Meunier, 2004; NP08338/NP22819), CL3-010 (Reginster 2005; NP08340/NP22824), CL3-013 (Hwang 2008; NP22514), CL3-015 (Liu 2009; NP25026), CL3-017 (NP24357). Este grupo estaba formado por 7.572 pacientes (3.803 pacientes tratadas con ranelato de estroncio frente a 3.769 pacientes tratadas con un placebo).

Para evaluar el efecto de las restricciones incluidas en la información sobre el producto, en concreto la limitación a los pacientes con osteoporosis grave y sin contraindicaciones [acontecimientos tromboembólicos venosos (ATV) actuales o previos, como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar; inmovilización temporal o permanente debida, por ejemplo, a una recuperación posquirúrgica o al reposo prolongado en cama; historia actual o previa de cardiopatía isquémica establecida, arteriopatía periférica o enfermedad cerebrovascular o hipertensión arterial no controlada], se realizaron análisis post hoc por subgrupos de los datos obtenidos en los ensayos clínicos previos.

40

Independientemente de la definición de gravedad de la osteoporosis empleada, las estimaciones de los riesgos cardíacos y tromboembólicos diferían entre la población restringida (que excluía a los pacientes con contraindicaciones) y la población OPM general. Sin embargo, existen incertidumbres sobre la potencia estadística, ya que el tamaño de la muestra y la tasa de acontecimientos eran muy reducidos y, por ende, sobre la fiabilidad de estos análisis por subgrupos.

Además, el PRAC manifestó reservas importantes sobre si las contraindicaciones y advertencias recomendadas para reducir los riesgos cardíacos y tromboembólicos eran aplicables en la práctica clínica, ya que el ranelato de estroncio está destinado al tratamiento a largo plazo de una población de pacientes de edad avanzada cuya función cardiovascular se puede deteriorar con el tiempo.

Además, el PRAC consideró todos los demás riesgos asociados al ranelato de estroncio (entre los que se incluyen reacciones cutáneas graves (como el síndrome de DRESS, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica), alteraciones de la conciencia, convulsiones, hepatitis y trastornos citopénicos). Todos estos riesgos pueden ser graves y provocar importantes problemas en la vida cotidiana, en especial teniendo en cuenta que la población diana son los pacientes de edad avanzada con tratamiento a largo plazo.

Se convocó un grupo de expertos ad hoc compuesto por especialistas de distintas áreas como la osteoporosis, la cardiología, la epidemiología y la práctica general para asesorar al PRAC. Tras el análisis de los datos presentados y de las alternativas de tratamiento disponibles, algunos expertos, en concreto los especialistas en osteoporosis, consideraron que existe una población de pacientes que se podría beneficiar del producto. Sin embargo, los expertos consideraron que el ranelato de estroncio solo se debe prescribir como tratamiento de segunda línea en pacientes con osteoporosis grave (de acuerdo con la definición de la OMS) y que no toleran otros tratamientos alternativos. Los expertos también especificaron que el ranelato de estroncio se debe usar solo en la osteoporosis grave con fracturas por fragilidad importantes como las de cadera y no «triviales» como las de metacarpo (que se presentó como ejemplo).

Las fracturas vertebrales se observan con frecuencia en las radiografías de las mujeres posmenopáusicas y habitualmente son asintomáticas. Una fractura vertebral típica sintomática provoca dolor agudo y limitación de la movilidad de aproximadamente un mes de duración. El aspecto más peligroso de la osteoporosis son las fracturas que requieren una intervención quirúrgica. La fractura de cadera y especialmente la intervención consiguiente, están asociadas a riesgos como incapacidad permanente y aumento de la mortalidad.

Según el conjunto de los datos sobre fracturas obtenidos en estudios aleatorizados y controlados con placebo en mujeres posmenopáusicas, el ranelato de estroncio consigue un beneficio pequeño en la reducción de las fracturas, en concreto de los tipos más graves. En la población OPM, la reducción de la incidencia de las fracturas no vertebrales en las pacientes tratadas con ranelato de estroncio frente a las tratadas con un placebo fue de 5 acontecimientos por cada 1.000 pacientes-año y de las fracturas vertebrales nuevas de 15 acontecimientos por cada 1.000 pacientes-año. La reducción en las fracturas de cadera fue de aproximadamente 0,4 casos por cada 1.000 pacientes-año (no significativa).

Para esta revisión, se realizaron nuevos análisis por subgrupos de los datos procedentes de los ensayos clínicos para explorar si el pequeño beneficio identificado en la población OPM se mantenía en la población de pacientes autorizada en la actualidad. Estos análisis presentan limitaciones porque no estaban planificados y porque el tamaño de la muestra era muy reducido, sin embargo el PRAC consideró que los resultados plantean dudas sobre si tan siquiera se mantiene la magnitud del efecto observado en la población OPM total en la población restringida.

41

Conclusión general

Habiendo considerado los datos globales presentados por el TAC por escrito y en la explicación oral, el PRAC concluyó que:

El ranelato de estroncio está asociado a varios riesgos graves; en concreto a trastornos cardíacos graves (como el infarto de miocardio), acontecimientos tromboembólicos (como los ATV), reacciones cutáneas graves (como el síndrome de DRESS, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica), alteraciones de la conciencia, convulsiones, hepatitis y trastornos citopénicos. Para los acontecimientos cardíacos y tromboembólicos, las frecuencias se calcularon en base a los datos de estudios clínicos controlados. En estos estudios, se observó un aumento estadísticamente significativo de los trastornos cardíacos graves de 4 acontecimientos por cada 1.000 pacientes-año para el grupo tratado con ranelato de estroncio frente al tratado con el placebo. Entre estos, el infarto de miocardio supuso otros 2 acontecimientos más por cada 1.000 pacientes-año. El número de acontecimientos tromboembólicos adicionales asociados al tratamiento con ranelato de estroncio fue también de 4 por cada 1.000 pacientes-año. Entre estos, los ATV supusieron otros 2 acontecimientos más por cada 1.000 pacientes-año.

El TAC presentó un conjunto de análisis retrospectivos por subgrupos de los estudios en pacientes OPM, para investigar el efecto de la exclusión de las pacientes con contraindicaciones por riesgo cardiovascular y tromboembólico según la información sobre el producto actualizada. La exclusión de estas pacientes afectó a la significación estadística del aumento del riesgo observado. Sin embargo, existen incertidumbres sobre la potencia estadística de estos análisis por subgrupos, ya que el tamaño de la muestra y la tasa de acontecimientos eran muy reducidos y, por ende, sobre la fiabilidad de estos análisis por subgrupos.

Existen reservas importantes sobre si las contraindicaciones y advertencias recomendadas para reducir el riesgo cardíaco y tromboembólico son aplicables en la práctica clínica, ya que el ranelato de estroncio está destinado al tratamiento a largo plazo de una población de pacientes ancianos cuya función cardiovascular se puede deteriorar con el tiempo.

Al revisar los datos de fracturas procedentes de estudios aleatorizados y controlados con placebo de mujeres posmenopáusicas, se observó que la magnitud del beneficio de la prevención de las fracturas era pequeña, en concreto en los tipos de fracturas más graves. La reducción de fracturas no vertebrales en las pacientes tratadas con ranelato de estroncio frente a las tratadas con placebo fue de 5 acontecimientos por cada 1.000 pacientes-año y de las fracturas vertebrales nuevas de 15 acontecimientos por cada 1.000 pacientes-año. Las fracturas no vertebrales cuyo número disminuyó eran principalmente las fracturas de costillas, esternón, pelvis, sacro y húmero. La reducción observada en las fracturas de cadera fue aproximadamente de 0,4 acontecimientos por cada 1.000 pacientes-año (no significativa). El nuevo análisis por subgrupos presentado plantea dudas sobre si la magnitud del efecto observado en la población OPM total se mantiene en la población restringida.

El PRAC concluyó que al analizar los riesgos graves identificados —sobre cuya posible reducción durante el tratamiento a largo plazo existen serias dudas— en el contexto del exiguo beneficio demostrado en términos de prevención de las fracturas, se considera que la relación riesgo/beneficio del ranelato de estroncio no es favorable.

El PRAC, por tanto, recomendó la suspensión de las autorizaciones de comercialización para Protelos y Osseor y consideró que, para levantar la suspensión, es necesario que se presenten datos que permitan identificar una población de pacientes en la que los beneficios sean mayores que los riesgos.

42

Motivos para la recomendación del PRAC

Considerando que

• El Comité consideró Protelos y Osseor (ranelato de estroncio) en el procedimiento de conformidad con el artículo 20 del Reglamento (CE) nº 726/2004, iniciado por la Comisión Europea.

• El Comité revisó todos los datos disponibles sobre la seguridad y eficacia del ranelato de estroncio, entre ellos los análisis retrospectivos por subgrupos del conjunto de datos procedentes de ensayos clínicos con mujeres posmenopáusicas, para evaluar el efecto de las restricciones introducidas recientemente sobre la seguridad de los pacientes y sobre la magnitud del efecto observado.

• El Comité tomó nota de varios riesgos asociados al ranelato de estroncio, en concreto los trastornos cardíacos graves (como el infarto de miocardio), los acontecimientos tromboembólicos (como los ATV), las reacciones cutáneas graves (como el síndrome de DRESS, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica), las alteraciones de la conciencia, las convulsiones, la hepatitis y los trastornos citopénicos.

• El Comité consideró que la exclusión de los pacientes con contraindicaciones por riesgo cardiovascular y tromboembólico afectó a la significación estadística del aumento del riesgo observado. Sin embargo, existen incertidumbres sobre la potencia estadística de los análisis por subgrupos —debido al reducido tamaño de la muestra y de la tasa de acontecimientos— y sobre la fiabilidad de estos análisis.

• El Comité también consideró que existen reservas importantes sobre si las contraindicaciones y advertencias recomendadas para reducir los riesgos cardíacos y tromboembólicos son aplicables en la práctica clínica, ya que Protelos y Osseor están destinados al tratamiento a largo plazo de una población de pacientes ancianos cuya función cardiovascular se puede deteriorar con el tiempo.

• El Comité consideró que, al revisar los datos de las fracturas procedentes de estudios aleatorizados y controlados con placebo en mujeres posmenopáusicas, la magnitud del beneficio de prevención de las fracturas fue pequeña, en concreto en los tipos de fracturas más graves. El análisis retrospectivo por subgrupos plantea dudas sobre si la magnitud del efecto observado en la población OPM general se mantiene en la población limitada.

• El Comité concluyó, a la vista de los datos disponibles, que teniendo en cuenta el número de riesgos graves identificados, sobre cuya posible reducción durante el tratamiento a largo plazo existen serias dudas, en el contexto del exiguo beneficio demostrado en términos de prevención de las fracturas, la relación riesgo/beneficio de Protelos y Osseor no es favorable.

El PRAC, habiendo considerado la cuestión, recomendó la suspensión de la autorización de comercialización para Protelos y Osseor.

43

Justificación detallada del CHMP sobre los motivos científicos de las diferencias con respecto a la recomendación del PRAC

El CHMP consideró la recomendación del PRAC y la información adicional presentada por el TAC por escrito y en una explicación oral.

Puntos de divergencia entre la recomendación del PRAC y fundamentos científicos para la posición del CHMP

Evaluación de los nuevos riesgos identificados y medidas propuestas para reducir estos riesgos

El CHMP coincidió con las conclusiones del PRAC de que el uso del ranelato de estroncio en una población con osteoporosis general (población posmenopáusica) está asociada a numerosos riesgos graves: en concreto trastornos cardíacos graves (como el infarto de miocardio), acontecimientos tromboembólicos (como los ATV), reacciones cutáneas graves (como el síndrome de DRESS, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica), alteraciones de la conciencia, convulsiones, hepatitis y trastornos citopénicos.

Para los acontecimientos cardíacos y tromboembólicos, las frecuencias se calcularon en base a los datos de estudios clínicos controlados. En la población agrupada de los ensayos clínicos de mujeres posmenopáusicas (conjunto de datos de las pacientes OPM, n = 7.572) que incluyó a 3.803 pacientes tratadas con ranelato de estroncio (11.270 pacientes-año), el cociente de posibilidades [IC del 95 %] de infarto de miocardio (IM) en las pacientes tratadas con ranelato de estroncio frente a las pacientes tratadas con un placebo fue de 1,60 [1,07; 2,38], p = 0,020. El CHMP observó que la mortalidad por causas cardiovasculares (CV) y la mortalidad global no eran mayores en el grupo tratado con ranelato de estroncio que en el grupo tratado con placebo. El periodo de seguimiento de los estudios clínicos después de un AA como el IM fue de tan solo 30 días pero cubre las muertes precoces debidas a un IM.

El TAC presentó un conjunto de análisis retrospectivos por subgrupos de los estudios en la población posmenopáusica, para investigar el efecto de la exclusión de las pacientes con contraindicaciones por riesgo cardiovascular y tromboembólico según la información sobre el producto actualizada. El CHMP convino con la conclusión del PRAC de que estos análisis retrospectivos por subgrupos generan importantes incertidumbres. Sin embargo, los análisis del riesgo cardiovascular en una población restringida de pacientes sin contraindicaciones (n = 4.040) muestra un cociente de posibilidades [IC del 95 %] para el IM en el grupo de ranelato de estroncio frente al grupo del placebo de 0,99 [0,48; 2,04], p = 0,988. Asimismo, el riesgo de acontecimientos cardíacos graves fue menor en el subgrupo de pacientes sin contraindicaciones (de 1,22, IC del 95 % [1,02-1,48]; p = 0,034 a 1,13, IC del 95 % [0,82-1,57]; p = 0,443), sin que la diferencia con el placebo fuera estadísticamente significativa.

Observando la variación en las estimaciones puntuales de los distintos análisis (independientemente de la definición de gravedad de la osteoporosis que se empleara) se observó una clara tendencia a la neutralización del riesgo cardiovascular en la población de pacientes sin contraindicaciones. Esta tendencia indica que la introducción de estas contraindicaciones redujo con éxito los riesgos observados en la población general de mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, hay que reconocer que el valor informativo de estos análisis por subgrupos es limitado debido a su naturaleza post hoc y al reducido tamaño de la muestra y que las inferencias estadísticas derivadas de las subpoblaciones con y sin factores de riesgo cardiovascular extraídas de la población de pacientes general se deben interpretar con precaución. Desde el punto de vista metodológico, para poder extraer una conclusión definitiva sobre esta cuestión se debería analizar un conjunto de datos distinto.

44

El CHMP ha tenido en cuenta tres estudios epidemiológicos (estudios DSRU, CLE-12911-021, CPRD) observacionales realizados con distintos diseños y metodologías para la actual evaluación del riesgo. Los estudios estaban bien realizados, eran de un tamaño bastante grande y el periodo de seguimiento fue razonable. El estudio CLE-12911-021, por ejemplo, fue un sondeo prospectivo observacional internacional de cohortes (no intervencional) realizado en siete países de la UE con el objetivo principal de hacer un seguimiento durante 3 años de una cohorte de mujeres posmenopáusicas tratadas con ranelato de estroncio centrado especialmente en todas las posibles reservas de seguridad. El grupo estudiado para determinar la seguridad estaba formado por 12.076 pacientes con un tiempo de seguimiento medio de 32,0 ± 9,7 meses [24.956 pacientes-año]. Se reconoce que estos estudios presentaban limitaciones, como por ejemplo el reducido número de pacientes tratadas con ranelato de estroncio y la baja exposición en el estudio CPRD o la falta de fármacos comparadores (estudio por cohortes, DSRU), pero ninguno de estos estudios aportó datos que confirmaran que el riesgo de infarto de miocardio aumentaba con el ranelato de estroncio.

El PRAC manifestó reservas importantes sobre si las contraindicaciones y advertencias recomendadas para reducir los riesgos cardíacos y tromboembólicos son aplicables en la práctica clínica, ya que el ranelato de estroncio está destinado al tratamiento a largo plazo de una población de pacientes ancianos cuya función cardiovascular se puede deteriorar con el tiempo. El CHMP reconoce que esta circunstancia supone una dificultad. Sin embargo, el CHMP consideró que la evaluación del riesgo cardiovascular es un cometido básico de los médicos en ejercicio, que se fundamenta principalmente en la información disponible (como los antecedentes familiares y personales del paciente, el tabaquismo, el índice de masa corporal, el perímetro de la cintura y la tensión arterial) y en los análisis de laboratorio realizados con frecuencia (como el de la glucosa y los lípidos en sangre). Esta información es necesaria para tomar muchas decisiones sobre el tratamiento en los pacientes ancianos con comorbilidades y los médicos están acostumbrados a tener en cuenta estos aspectos a la hora de estimar la relación riesgo/beneficio para cada paciente en concreto.

Para abordar la reserva de que el riesgo cardiovascular puede aumentar de forma considerable en función del tiempo en la población diana que es predominantemente de avanzada edad, el titular de la autorización de comercialización propuso realizar una evaluación regular del riesgo cardiovascular de los pacientes. La evaluación reiterada del riesgo supone un reto, sin embargo debe ser factible dentro de la práctica clínica normal. Para apoyar esta actividad, se puede adoptar la estrategia de preparar material educativo, como por ejemplo una lista de comprobación para el prescriptor y una tarjeta de alertas para el paciente.

La mayoría de los miembros del grupo de expertos ad hoc convocado por el PRAC para debatir sobre el ranelato de estroncio también expresó la opinión de que el riesgo puede ser controlable en la práctica clínica. Los expertos también consideraron que existe un grupo de pacientes con osteoporosis grave, según la definición de la OMS, que no tolera otros tratamientos y que se podría beneficiar del ranelato de estroncio.

El TAC ha presentado un proyecto para realizar un estudio de seguridad posterior a la autorización usando la base de datos EU-ADR Alliance. El estudio está diseñado para comparar las tasas de incidencia de los acontecimientos cardíacos y tromboembólicos en pacientes tratados con ranelato de estroncio y con las de otros tratamientos, así como la prevalencia de las contraindicaciones en los pacientes que toman ranelato de estroncio antes y después de que se enviara la comunicación directa al personal sanitario (DHPC) en 2013, en la que se explicaban las medidas de reducción del riesgo introducidas en aquel momento. De este modo, se espera caracterizar mejor el riesgo en la población limitada y también evaluar la eficacia de las medidas de reducción del riesgo. El CHMP consideró que el proyecto de estudio propuesto aborda estas cuestiones y apoya la estrategia propuesta.

45

Además, se han introducido otros cambios pertinentes en la información sobre el producto del ranelato de estroncio, que refuerzan las contraindicaciones y advertencias y, además, restringen la indicación para el ranelato de estroncio a los pacientes con alto riesgo de fractura que no se pueden tratar con otros medicamentos, por ejemplo, a causa de contraindicaciones o intolerancia. Junto con la comunicación de todos los riesgos y el material educativo constituido por una nueva DHPC, listas de comprobación para el prescriptor y tarjetas de alerta para el paciente, se puede suponer razonablemente que estas importantes restricciones de uso concienciarán a los médicos y a los pacientes sobre la necesidad de una exposición prudente a este medicamento.

Beneficios del ranelato de estroncio en el tratamiento de la osteoporosis

Aunque se ha convenido que el conjunto de datos de las mujeres posmenopáusicas agrupadas es pertinente para la evaluación de la seguridad, el CHMP consideró que la eficacia contra las fracturas se debe analizar en base a los datos de los estudios de fase 3 TROPOS y SOTI realizados durante más de 3 años en una población con alto riesgo de fracturas, en los que las fracturas se definieron como criterio de valoración principal. Es posible que la inclusión de los datos de estudios de fase II y III de pequeño tamaño en una población de menor riesgo y la duración del estudio de 1-2 años (con la densidad mineral ósea como criterio de valoración principal) haya diluido la eficacia del ranelato de estroncio contra las fracturas. La eficacia en la reducción de las fracturas vertebrales se demostró claramente en el estudio fundamental SOTI (n = 1.640), con una reducción relativa del riesgo del -41 % durante 3 años. La magnitud de este efecto es similar a la de los bifosfonatos.

En el programa de fase III no se estudiaron específicamente las fracturas de cadera, ya que las directrices aplicables cuando se planificó el estudio no lo requerían; el criterio de valoración principal en el estudio TROPOS fue la incidencia de nuevas fracturas osteoporóticas periféricas (no vertebrales). La reducción relativa del riesgo de fracturas en el extremo proximal del fémur y la cadera con el ranelato de estroncio durante 3 años (población FAS del TROPOS) no fue estadísticamente significativa frente a un placebo: 15 % (RR = 0,85, IC del 95 % [0,61; 1,19], p = 0,333) y 21 % (RR = 0,79, IC del 95 % [0,59; 1,06], p = 0,112), respectivamente.

La capacidad de reducir la incidencia de fracturas de cadera se derivó de los análisis post hoc por subgrupos de los pacientes con riesgo elevado de fractura de cadera (a partir de los 74 años de edad y puntuación T del cuello del fémur inferior o igual a -2,4) en el estudio TROPOS que corresponde a una diferencia de 7,3 acontecimientos por cada 1.000 pacientes-año; RR 0,64, IC del 95 % [0,41; 1,00], p = 0,046. Se debe tener en cuenta que la selección de este grupo se hizo con un criterio razonable. El TAC presentó análisis adicionales de subgrupos de pacientes todavía más pequeños (con distintos niveles de gravedad de la osteoporosis y distintos riesgos de acontecimientos cardiovasculares) durante este procedimiento de arbitraje conforme al artículo 20, tal y como solicitó el PRAC. Sin embargo, el reducido tamaño de la muestra hace que estas estimaciones estén sujetas a una considerable incertidumbre y por ello no se considera que reflejen de forma fiable la reducción esperada en la incidencia de fracturas de cadera. Desde la autorización del producto, no se dispone de nuevos datos importantes para la reducción de la incidencia de fracturas de cadera basados en el análisis del estudio TROPOS y, por ello, no existe fundamento alguno para cuestionar su eficacia. Además, los datos sobre la eficacia en la prevención de las fracturas de cadera de otros productos autorizados para el tratamiento de la osteoporosis son bastante similares a los obtenidos con el ranelato de estroncio.

Relación riesgo/beneficio, con las medidas de reducción del riesgo recientemente acordadas

El ranelato de estroncio está asociado a diversos acontecimientos adversos graves como trastornos cardíacos graves, acontecimientos tromboembólicos, reacciones cutáneas graves, alteraciones de la conciencia, convulsiones, hepatitis y trastornos citopénicos. En la misma línea de las reservas

46

expresadas por el PRAC, el CHMP concluyó que la relación riesgo/beneficio del ranelato de estroncio se debe volver a evaluar y que se deben tomar medidas para reducir los riesgos, de forma que el beneficio de la población de pacientes diana recién definida pueda ser mayor que los riesgos.

El CHMP tomó en consideración el hecho de que se necesitan tratamientos alternativos para la osteoporosis, ya que en la bibliografía científica se ha constatado que una proporción importante de pacientes abandona el tratamiento con bifosfonatos (los medicamentos que se emplean con mayor frecuencia) durante el primer año, mientras que otros pacientes pueden tener contraindicaciones o presentar intolerancia a otros medicamentos contra la osteoporosis.

El ranelato de estroncio tiene un mecanismo de acción diferente al de otros productos disponibles, lo que podría suponer una valiosa alternativa, en concreto en los tratamientos a largo plazo de la osteoporosis y en los pacientes que no se pueden tratar con otros medicamentos aprobados para esta indicación debido, por ejemplo, a contraindicaciones o intolerancia.

En lo relativo a las fracturas vertebrales, el ranelato de estroncio presenta una eficacia contra las fracturas comparable a la de los bifosfonatos. Evitar las fracturas vertebrales es un objetivo de tratamiento importante ya que están asociadas a una alta morbididad y mortalidad, afectan considerablemente a la calidad de vida de vida y se sabe que son un factor de predicción de fracturas en el futuro.

El CHMP convino en que no se puede considerar que los beneficios del ranelato de estroncio sean mayores que las posibles reacciones adversas en la población osteoporótica general. Sin embargo, los análisis retrospectivos por subgrupos realizados por el TAC apoyan la conclusión de que los riesgos de complicaciones vasculares se reducen hasta la neutralidad cuando se excluyen los pacientes identificados como de riesgo cardiovascular alto a la vez que la eficacia contra las fracturas se mantiene, incluso en el subgrupo de pacientes con osteoporosis grave.

Habiendo considerado todas estas cuestiones, la recomendación del PRAC y la explicación oral del TAC en una sesión plenaria del CHMP, el Comité decidió plantear más cuestiones a dicho titular y solicitar un análisis en profundidad y propuestas de medidas de reducción del riesgo adecuadas para reducir los riesgos mencionados del ranelato de estroncio. Habiendo evaluado las propuestas presentadas por el TAC como respuesta a estas cuestiones, el CHMP concluyó que las cuestiones pendientes han recibido una respuesta suficiente y respaldó la información sobre el producto, el material educativo y el estudio de seguridad posterior a la autorización propuestos. Por lo tanto, el CHMP consideró que la relación riesgo/beneficio del ranelato de estroncio es favorable en una población diana limitada siempre que las medidas propuestas se apliquen eficazmente.

La aplicación de estas medidas de reducción del riesgo se evaluará de manera regular tanto dentro de los informes periódicos de seguridad actualizados a presentar como mediante los resultados del PASS acordado. El Plan de gestión de riesgos se actualizará para que incluya todas las medidas acordadas.

47

Motivos de las divergencias con respecto a la recomendación del PRAC

Considerando que

• El CHMP tuvo en cuenta la recomendación del PRAC y toda la información que presentó el TAC por escrito y en una explicación oral.

• El CHMP convino en que existen varios riesgos asociados al ranelato de estroncio, como el mayor riesgo de trastornos cardíacos graves observados en la población posmenopáusica.

• El CHMP convino en que los análisis retrospectivos por subgrupos entregados suscitan incertidumbres. Sin embargo, el CHMP consideró que en estos análisis se ha demostrado una clara tendencia a la neutralización del riesgo cardiovascular cuando la población se restringe a pacientes con osteoporosis grave sin contraindicaciones. Esta tendencia permite suponer que las medidas de reducción del riesgo adoptadas anteriormente están consiguiendo reducir el riesgo cardiovascular identificado en la población posmenopáusica.

• El CHMP convino en que la aplicación de todas las medidas de reducción del riesgo propuestas supone un reto. Sin embargo, consideró que la evaluación reiterada del riesgo era factible dentro de la práctica clínica normal, de acuerdo con la opinión de la mayoría de los miembros del grupo de expertos ad hoc convocados a una reunión para analizar el ranelato de estroncio.

• Teniendo en cuenta la totalidad de los riesgos asociados al ranelato de estroncio, el CHMP consideró que era pertinente reducir el uso del ranelato de estroncio a los pacientes que no se pueden tratar con otros medicamentos a causa, por ejemplo, de contraindicaciones o intolerancia.

• El CHMP solicitó al TAC que realizara un estudio de seguridad posterior a la autorización para evaluar si, en la población de pacientes limitada que se prevé exponer al ranelato de estroncio, se cumplen las restricciones introducidas y para recabar más información sobre los riesgos del medicamento y sobre la eficacia de las medidas de reducción del riesgo.

• Aunque se ha convenido que el conjunto de datos de las mujeres posmenopáusicas agrupadas es pertinente para la evaluación de la seguridad, el CHMP consideró que la eficacia contra las fracturas se debe analizar en base a los datos de estudios clínicos en los que las fracturas sean el criterio de valoración principal. En este sentido, se consideró que la magnitud del beneficio del ranelato de estroncio en la prevención de las fracturas no había cambiado.

El CHMP, habiendo considerado la recomendación del PRAC fechada en enero de 2014 y la totalidad de la información presentada por el TAC, ha dictaminado que la relación riesgo/beneficio del ranelato de estroncio sigue siendo favorable en la población limitada, teniendo en cuenta las medidas de reducción del riesgo acordadas, como los cambios en la información sobre el producto y las actividades de farmacovigilancia adicionales.

El CHMP, por tanto, recomendó modificar las autorizaciones de comercialización para Protelos y Osseor.

ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS … · nitratos orgánicos y otros vasodilatadores para las...

Documents

Transcript of ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS … · nitratos orgánicos y otros vasodilatadores para las...