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Betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca

FLORENCIA ROLANDI 1

RESUMEN

El reconocimiento de la activacion neurohormonal como uno de los principales determinantesdel desarrollo y la progresion de la insuficiencia cardiaca determine que el empleo de losbetabloqueantes atravesara un extenso recorrido desde la contraindicacion a su indicaci6n ac-tual. Diversos ensayos controlados han demostrado que estos farmacos mejoran la funcion mio-cardica, a traves de un efecto biologico "tiempo-dependiente". Independientemente de la etio-logia de la miocardiopatia subyacente y del grado de severidad de la enfermedad, losbetabloqueantes producen una mejoria sintomatica y de la calidad de vida, incrementan la tole-rancia al ejercicio submaximo y reducen las internaciones por descompensaci6n de la insufi-ciencia cardiaca. Ademas, en mas de 16.000 pacientes se ha confirmado que disminuyen el ries-go de muerte a traves de un doble mecanismo: reduccion del riesgo de muerte subita, presunta-mente por un efecto antiarrftmico y reduccion del riesgo de muerte por progresion de la insufi-ciencia cardiaca. La evidencia disponible demuestra que el tratamiento cronico conbetabloqueantes afecta de manera favorable tanto la fisiopatologia como las manifestacionesclinicas y la sobrevida de la insuficiencia cardiaca, de modo que todos los enfermos con insufi-ciencia cardiaca debida a disfuncion ventricular sistolica, medicados con diureticos e inhibidoresde la ECA y clinicamente estables, deberian recibir un betabloqueante. Continua siendo undesafio la comprensi6n de los mecanismos intrinsecos que median el beneficio de estos agentesy la evaluaci6n de su utilidad en pacientes con disfunci6n ventricular asintomatica y con insu-ficiencia cardiaca y funcion sistolica conservada. REV ARGENT CARDIOL 2002; 70: 218-230.

Palabras clave Insuficiencia cardiaca cr6nica - Betabloqueantes - Pron6stico

INTRODUCCIONDurante los 1 ltimos 50 anos se desarrollaron tres

modelos conceptuales acerca de la fisiopatologia dela insuficiencia cardiaca sobre los que se fundamen-taron las bases del tratamiento de la enfermedad. (1)

El primer modelo, denominado cardiorrenal, de-sarrollado durante las decadas de 1940, 1950 y 1960,entendia la insuficiencia cardiaca como una enfer-medad aguda en la que el corazon era incapaz deexpulsar o recibir una cantidad adecuada de sangre,con edemas como la principal manifestaci6n clinica,por lo que una vez que estos desaparecian, la insufi-ciencia cardiaca quedaba resuelta. Esta concepcioncondujo al use de la digital porque incrementa el

inotropismo y el tratamiento de los edemas inicial-mente quedo confinado a mecanismos de elimina-cion de liquidos, como las flebotomias, las toraco-tomias y la paracentesis. Recien a fines de los anoscincuenta se introdujo el use de los diureticos con elobjetivo de aumentar la excrecion de agua y sal.

El segundo modelo, desarrollado entre 1960 y1980, concebfa a la insuficiencia cardiaca como laresultante de un trastorno en la interacci6n del cora-zon con la circulacion periferica, por lo que estemodelo se denomino cardiocirculatorio. Cualquierlesion que determinara una reduccion de la capaci-dad contractil conducia ademas a la vasoconstric-cion de los sistemas venoso y arterial, de modo que

' Becaria del Hospital Italiano de Buenos AiresTrabajo recibido para su publicaci6n: 08/01/02. Aceptado: 04/03/02Direccion para separatas: Florencia Rolandi - Echeverria 1965 - 1° B - (1428) Buenos Aires, Argentina. E-mail: frolandi@hotmail.com

BETABLOQUEANTES EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA / Florencia Rolandi

los trastornos hemodinamicos no se debfan simple-mente a un aumento del volumen intravascular porla retencion hidrosalina, sino a su redistribuci6n ina-decuada debido a la vasoconstriccion. Como conse-cuencia del incremento en la precarga y la poscargase producfa un deterioro mayor de la funcion debomba -con lo que se incorporo el concepto de quese trataba de una patologfa cronica- y aparecfan lossintomas relacionados con la sobrecarga hfdrica y lahipoperfusion tisular. Desde esta concepcion surgi6la incorporacion de farmacos vasodilatadoresendovenosos como la nitroglicerina y el nitroprusiatoque demostraron una mejorfa hemodinamica signi-ficativa en pacientes con falla de bomba agudaposinfarto. Seguidamente, en un intento de exten-der estos beneficios a enfermos con insuficiencia car-diaca cronica, a fines de los setenta se introdujeronfarmacos vasodilatadores orales. El estudio V-HeFTinicialmente pareci6 que validaba este modelo aldemostrar una reduccion de la mortalidad entrequienes recibfan hidralazina-dinitrato de isosorbidecon respecto al placebo. Sin embargo, en el grupoque recibfa prazosin, la tercera rama del estudio, nose observaron beneficios pronosticos a pesar de ha-berse alcanzado un efecto hipotensor mayor. (2)Otros vasodilatadores como el minoxidil o losbloqueantes calcicos tampoco produjeron un impactofavorable sobre el pronostico.

Esta discordancia entre efectos hemodinamicos ybeneficios clfnicos finalmente quedo evidenciada enestudios que evaluaron a los inhibidores de lafosfodiesterasa, agentes inotropicos positivos yvasodilatadores. El empleo de amrinona, enoximonay milrinona no logro mejorar los sintomas ni la tole-rancia al ejercicio e incluso se observe un incremen-to en Ia mortalidad.

Debido a las limitaciones de los modelos cardio-rrenal y cardiocirculatorio y, en base a observacio-nes experimentales y clfnicas llevadas a cabo en 1980y 1990, se formulo el tercer modelo, el que entiendea la insuficiencia cardiaca no solo como un trastor-no hemodinamico sino tambien neurohormonal.

Un insulto inicial al corazon determina la activa-cion de sistemas neurohormonales que conducen aldesarrollo y la progresion de la falla cardiaca. El sis-tema nervioso simpatico y el sistema renina-angiotensina por un lado afectan las condicioneshemodinamicas, al producir vasoconstriccion e in-crementar la retencion de sodio y agua, y por otroejercen un efecto deletereo directo sobre los miocitos.La insuficiencia cardiaca resultante es una enferme-dad cronica en la que las anormalidades fisiologicasque acortan la sobrevida persisten a pesar de la me-jorfa sintomatica de los pacientes, por lo que el obje-tivo del tratamiento, ademas del alivio de los sinto-mas, debe ser la reduccion de la mortalidad. (3)

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La creencia en este modelo condujo a la difusiondel use de los inhibidores de la enzima de conver-sion (ECA) que en ensayos clfnicos controlados de-mostraron no solo que mejoran los sintomas y la to-lerancia al ejercicio, sino que ademas reducen la pro-gresion de la enfermedad y el riesgo de muerte.

Paralelamente se describio la posibilidad de quela disminucion de la activacion adrenergica podiaser beneficiosa en pacientes con insuficiencia cardia-ca cronica. Este concepto inicialmente se habfa su-gerido en estudios no controlados en los que el tra-tamiento con betabloqueantes result6 eficaz paramejorar los sintomas, la funcion ventricular izquier-da y la sobrevida en pacientes con miocardiopatfadilatada idiopatica (4-6). Sin embargo, estudios con-trolados con placebo publicados posteriormente, sibien fueron de corta duracion, concluyeron que losbetabloqueantes no eran recomendables en pacien-tes con insuficiencia cardiaca. (7) Esto determine querecien a partir de 1985 diversos ensayos pudierandemostrar inequivocamente que el bloqueo beta afec-ta de manera favorable tanto las condiciones fisiopa-tologicas como las manifestaciones clfnicas y el pro-nostico de la insuficiencia cardiaca, dejando entreverque la activacion simpatica mas que los trastornoshemodinamicos constituye uno de los principalesdeterminantes de la progresion de la enfermedad.

FISIOPATOLOGIA DE LA INSUFICIENCIACARDIACA

La insuficiencia miocardica comienza con un in-sulto a la funcion de bomba, ya sea por un IAM, unproceso inflamatorio, una lesion por sobrecarga depresion o de volumen como ocurre en la HTA o enlas valvulopatias, factores t6xicos, deficit vitamfni-cos o trastornos geneticos. Cuando la causa no esevidente, se presume idiopatica. Independientemen-te de la etiologia, como respuesta a la lesion miocar-dica ocurren una serie de fenomenos a nivel celular,intersticial y molecular que caracterizan al remo-delado ventricular y que se manifiestan como cam-bios en el tamano, la forma y la funcion del corazon.

Cambios celularesLa hipertrofia de los miocitos responde a estfmu-

los mecanicos como el estiramiento, a hipoxia y asustancias como las catecolaminas, la angiotensinaII, las citoquinas inflamatorias y los factores de cre-cimiento, algunas de las cuales inducen ademas pro-liferacion de fibroblastos. Paralelamente, ocurre unaperdida celular importante a traves de dos mecanis-mos: necrosis, secundaria a fenomenos citotoxicosasociados con una sobrecarga de calcio, y apoptosis,la cual ocurre en respuesta a estfmulos prolongadosde crecimiento en miocitos adultos, ya diferencia-dos, incapaces de dividirse. (8)

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Cambios intersticialesEn el intersticio se produce una acumulacion ex-

cesiva de colageno para mantener la integridad dela pared ventricular, lo cual altera la relajaci6n mio-cardica, reduce la densidad capilar y aumenta la dis-tancia de difusion de 0 2 .

Cambios molecularesA nivel molecular, la presencia de genes fetales

que normalmente no se expresan en el miocardioadulto y alteraciones en la expresi6n de genes rela-cionados con el manejo del calcio contribuyen a ladisfuncion contractil. Ademas, se produce downregulation de la isoforma a de la cadena pesada demiosina y up regulation de la isoforma 0, y dado queel grado de actividad ATPasa de ambas isoformases proportional a la velocidad de acortamiento delas fibras, por ser la isoforma a 4 veces mas potenteque la (3, el fenomeno descripto conduce a una re-ducci6n sustancial del inotropismo.

Activation neuroendocrina en la fisiopatologia dela insuficiencia cardiaca

Los cambios celulares, intersticiales y molecularesresultan principalmente del aumento en la actividadde dos sistemas neurohormonales: el adrenergico yel sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA),que se interrelacionan de manera tal que la activa-cion de uno resulta en un incremento en la activi-dad del otro y viceversa. Otros factores que condi-cionan la disfuncion miocardica progresiva son lasendotelinas y las citoquinas, como el TNF-a, las cua-les aumentan a medida que se deteriora el estadofuncional de los enfermos y podrfan inducir feno-menos necroticos y apoptoticos.

Implicaciones fisiopatologicas de la activacionadrenergica

El sistema nervioso simpatico se activa en un in-tento de mejorar la performance cardiaca, a traves deun aumento en la contractilidad y la frecuencia car-diaca que conduce a un consumo miocardico de 0 2mayor y a la depletion de reservas energeticas, concompromiso ademas del flujo coronario por la vaso-constriccion y el acortamiento de la diastole.

Tanto en modelos en animales como en seres hu-manos se han descripto multiples efectos deletereosde la noradrenalina (NA); entre ellos se destacan lalesion de estructuras microtubulares, la inductionde fenomenos apoptoticos, hipertrofia miocitaria yproliferation fibroblastica, el aumento de la sfntesisproteica, la regulation en menos de la expresion degenes asociados con el manejo del calcio y la citotoxi-cidad directa por sobrecarga de calcio intracelularcon necrosis ulterior. (9)

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La activacion simpatica persistente conduce a laregulation en menos de receptores (3 1 por lo que larelation (3 1 :(32, que en condiciones fisiologicas es de80:20, resulta de 60:40. Esto se debe a una disminu-cion de la sfntesis y a una degradation mayor delreceptor, secundario a un aumento local de NA, in-dependientemente de su concentration en plasma.(10,11)

Los receptores (32 no disminuyen en numero, peroestan sujetos a fenomenos de desensibilizacion y dedesacople mediados por la presencia de una enzima((SARK = quinasa de adrenorreceptores (3) que mo-dula la actividad del receptor tornandolo mas affn alas arrestinas, protefnas responsables del desacople.(12) Existen evidencias de que el estfmulo 02 dismi-nuirfa el umbral para la fibrilacion ventricular, lo cualpodrfa prevenirse con bloqueantes R2. Se han obser-vado ademas otras alteraciones en el sistema detransduccion de senales adrenergico, como el incre-mento en la actividad de la protefna G inhibitoriay la disminucion de la actividad catalftica de laadenilatociclasa.

El resultado de estos cambios es la disminucionde la reserva contractil del miocardio, que se tradu-ce en una atenuacion significativa de la respuestainotr6pica a la dobutamina en el corazon insuficien-te en comparacion con controles sanos. (13)

Otra consecuencia de la activacion adrenergicason ciertos cambios metabolicos que contribuyen aldeterioro del inotropismo cardfaco, como el incre-mento de la oxidation de acidos grasos libres, queutiliza mas 0 2 por unidad de trabajo desarrollada, yel aumento de la glucolisis anaerobica, que conducea acidosis intracelular que desensibiliza las miofi-brillas al calcio.

Pero a pesar de las diversas hipotesis propuestasy los hallazgos descriptos, el mecanismo intrfnsecopor el cual la activacion adrenergica en el corazoninsuficiente conduce a la disfuncion contractil pro-gresiva continua siendo motivo de investigation.

Valor pronostico de la activacion adrenergicaEn 1984, Cohn describio la asociacion entre los

niveles incrementados de NA y la tasa de mortali-dad, (14) hallazgo ratificado en 1993 en pacientesdel estudio V-HeFT II. (15) Esta information susten-ta solo en parte el papel de la activacion adrenergicacomo variable pronostica, ya que simplemente po-drfa reflejar un estado mas avanzado de la enferme-dad. No obstante, la demostracion de que su anta-gonismo con betabloqueantes modifica favorable-mente la sobrevida de los enfermos establece con-vincentemente la existencia de un efecto deletereodel sistema adrenergico sobre el pronostico de lapatologfa.

BETABLOQUEANTES EN LA INS UFICIENCIA CARDIACA / Florencia Rolandi

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La importancia de cuantificar los niveles decatecolaminas parece que depende de la cohorte depacientes estudiados. En aquellos con insuficienciacardiaca leve la concentracion de catecolaminas re-fleja la evolucion de los trastornos hemodinamicosy funcionales, por lo que proporciona la misma in-formacion pronostica que la fraccion de eyeccion delventriculo izquierdo o la tolerancia al ejercicio. Encambio, en enfermos con insuficiencia cardiaca se-vera las variables hemodinamicas pierden valor paramedir la severidad del proceso subyacente, por loque los niveles plasmaticos neurohormonales cons-tituyen predictores pronosticos independientes im-portantes.

BASES FISIOPATOLOGICAS DEL BENEFICIODE LA TERAPEUTICA CONBETABLOQUEANTES

El beneficio de los betabloqueantes en el cora-zon insuficiente se basa en el alcance de ciertos obje-tivos fisiopatologicos, como la proteccion miocar-dica, la restauracion de reflejos fisiologicos, la esta-bilizaci6n del ritmo y la disminucion de la frecuen-cia cardiaca. (16)

La proteccion del miocardio es consecuencia deuna reduccion en la sobreactivacion simpatica, lo cualno parece sinonimo de disminucion de la concentra-cion de NA plasmatica o a nivel del seno coronario.

La restauracion de algunos reflejos fisiologicoscomo el up regulation de receptores (3 en pacientestratados con metoprolol podrfa contribuir a mejorarla funcion ventricular. (17) Sin embargo, el aumentoen la densidad de receptores ocurre luego de horasde haberse iniciado el tratamiento, mientras que losbeneficios clfnicos demoran meses en ser evidentes.Ademas, este mecanismo no explica los beneficiosasociados con el use del carvedilol, el cual no pro-duce up regulation de receptores, de modo que lasimplicaciones de la reversion de las alteraciones enel sistema de transduccion de senales adrenergicoaun no estan dilucidadas. (11)

La estabilizaci6n del ritmo constituye otro pilarimportante de la terapeutica, dado que en el cora-zon insuficiente la dispersion de la actividad electri-ca, las posdespolarizaciones y la ectopia ventriculartan comunes pueden conducir a arritmias letales. Enadicion a los efectos electrofisiologicos directos, comoel incremento del umbral de fibrilacion ventriculary la prolongacion del perfodo refractario efectivo,los betabloqueantes disminuyen la activacion sim-patica y del sistema renina-angiotensina, reducen lafrecuencia cardiaca y la isquemia miocardica. Tam-bien previenen la hipopotasemia inducida por lahiperactividad simpatica y facilitan el incremento deltono parasimpatico, lo cual contribuye a su accionantiarrftmica.

La disminucion de la frecuencia cardiaca resultabeneficiosa al reducir el consumo miocardico de 02,prolongar el llenado ventricular y mejorar la perfu-sion subendocardica.Ademas, a diferencia de to quesucede en condiciones fisiologicas por el fenomenode Bowditch, en las que la fuerza de contracci6naumenta a medida que se incrementa la frecuenciacardiaca, en el corazon insuficiente ocurre lo contra-rio: a mayor frecuencia cardiaca, menor presion ge-nerada por el ventriculo izquierdo. (18)

Independientemente de la accion sobre el crono-tropismo, los betabloqueantes generan cambios me-tabolicos, como el incremento en la utilizaci6n dehidratos de carbono por sobre la de acidos grasos, locual reduce el consumo miocardico de 02 .

Algunos agentes poseen propiedades adicionalesal bloqueo de receptores, como los efectos antipro-liferativo y antioxidante. Diversos trabajos han des-cripto la capacidad de inhibir la liberacion de endo-telinas, radicales libres y enzimas mitocondriales conactividad apoptotica, asf como la quimiotaxis de neu-trofilos. (19)

Finalmente, se ha planteado que existirfa un be-neficio mediado por la reversion de los trastornosinmunol6gicos inducidos por el sistema adrenergico,habiendose hallado en pacientes tratados con me-toprolol un incremento en el porcentaje de linfocitosT y de linfocitos natural killer ademas de un aumen-to en la densidad de receptores de interleuquina 2(IL-2). (20)

EFECTOS DEL TRATAMIENTO EN EL LARGOPLAZO

Efectos hemodinamicos y sobre el remodeladoventricular

Efectos sobre la fraccion de eyeccion

El tratamiento con betabloqueantes ha demostra-do en numerosos estudios controlados con placebode mas de 3 meses de duracion que mejora signifi-cativamente la fraccion de eyeccion del ventriculoizquierdo (FEVI), con incrementos del 4% al 9% envalores absolutos y del 29% en valores relativos. (21-35) Este beneficio parece deberse a un efecto de cla-se y resulta de antagonizar los fenomenos deletereosde la sobreactivacion adrenergica, por lo que suelemanifestarse recien luego de 2 a 3 meses de haberseiniciado la terapeutica. (21)

Los resultados favorables de ensayos tanto en in-suficiencia cardiaca de causa isquemica (24-26) comoen miocardiopatfas dilatadas idiopaticas (22,23) con-firman que la mejorfa de la funcion ventricular esindependiente de la etiologfa subyacente, como tam-bien lo es el grado de severidad de la enfermedad.En 1996 se publicaron cuatro estudios aleatorizados

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con carvedilol en los que los pacientes fueron inclui-dos de acuerdo con la distancia alcanzada en unaprueba de la caminata de 6 minutos. (27-30) Los re-sultados mostraron que el empleo del betablo-queante produce una mejoria en la FEVI tanto en lapoblaci6n con insuficiencia cardiaca ]eve como enlos pacientes mas graves. Algunos autores afirmanincluso que a mayor severidad de la disfuncionventricular, mejor es la respuesta al tratamiento. (22)

Si bien en los diferentes ensayos se utilizaron dis-tintas dosis de betabloqueantes, dos estudios demos-traron que el incremento de la FEVI es dosis-depen-diente. (27, 31) Tanto con bucindolol como concarvedilol se observo que las dosis altas, ademas deser bien toleradas, proporcionan un beneficio hemo-dinamico mayor que las dosis bajas. El patron deaumento de la FEVI resulto una imagen especularde la reduccion de la mortalidad y de la tasa de hos-pitalizacion, lo cual sustenta la hipotesis de que lamejoria en la sobrevida se asocia con la capacidadde incrementar la FEVI (Figura 1). Cabe senalar queen ambos ensayos tambien en los enfermos que reci-bieron dosis bajas se comprobo un beneficio clinicosignificativo por lo que, si bien el objetivo terapeuti-co consiste en alcanzar las dosis mas altas, aquellosque no las toleren deben recibir dosis mas bajas.

El mecanismo por el cual se incrementa la FEVIimpresiona como un aumento intrinseco de la con-tractilidad; esto se demostr6 con el empleo de varia-bles propias de contractilidad e independientes delas condiciones de carga, como la relacion entre ladP/dt pico y el volumen de fin de diastole. (36)

Ahora bien, aunque resulte paradojico, losbetabloqueantes aumentan la contractilidad a pesarde su propiedad farmacologica inotropica negativa.El primer fenomeno resulta de un efecto biologicoque se evidencia luego de varios meses de iniciadala terapeutica, mientras que la reduccion delinotropismo puede manifestarse con la primera do-sis o ante cada incremento de esta. Un estudio queevalu6 el comportamiento de la FEVI luego de 24horas, 1 mes y 3 meses de administrar metoprololparece sustentar este concepto (Figura 2). (32)

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W sL 5

W 2R 1a 0

Placebo 12,5 mg/d 25 mg/d 50 mg/d

Placebo 12,5 mg/d 25 mg/d 50 mg/dCarvedilol

Carvedilol

Efectos sobre otros pardmetros hemodinamicos

La mayorfa de los trabajos que valoraron los efec-tos hemodinamicos de manera invasiva coincidieronen la demostraci6n, luego de 3 meses de tratamiento,de una disminucion de la presion pulmonar media yde la presion capilar pulmonar y un incremento delvolumen sistolico y del fndice de trabajo sistolico delventriculo izquierdo. El fndice cardiaco en general nose modifico debido a la reduccion de la frecuenciacardiaca y los datos acerca de la resistencia vascularsistemica no son concluyentes. (31, 35)

Efectos sobre el remodelado ventricular

Es sabido que el remodelado ventricular tieneimportancia decisiva en la fisiopatologia de la insu-ficiencia cardiaca. Tal vez el efecto mas sobresalien-te de los betabloqueantes radique en su acci6n sobreel remodelado: no solo pueden detenerlo, propiedadque comparten con los inhibidores de la ECA, sinoque ademas pueden revertirlo.

Ensayos tanto con metoprolol como con carvediloly bucindolol evidenciaron una reduccion de la masay de los volumenes ventriculares y cambios en lageometrfa cardfaca, con retorno a su forma eliptica.(37-40)

Sin embargo, se continua investigando si la rever-sion del remodelado es un efecto primario del trata-miento con betabloqueantes o una consecuencia delaumento en la FEVI, ya que al mejorar la funcionventricular no es necesario un gran volumen de finde diastole para mantener la descarga sistolica.

Efectos sobre la funcion diastolica

La informacion acerca del efecto de los betablo-queantes sobre la funcion diastolica es escasa y con-tradictoria.

Un ensayo no controlado con bucindolol mostromejoria en la funcion diastolica, evidenciada comouna disminucion de la constante de relajacion isovo-lumetrica del ventriculo izquierdo (r = tau) y de larelacion entre i y la presion de fin de sistole. (36) Sedescribieron hallazgos similares con metoprolol enun subestudio ecocardiografico del MDC. (41) Con-

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JFig. 1. Variacion de la FEVI yde la mortalidad a 6 mesescon placebo y con dosis cre-cientes de carvedilol. Modi-ficado de cita 27.

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i

BETABLOQUEANTES EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA / Florencia Rolandi

3° mes

1°mes

1° dia

Basal

I

10 15 20 25 30

Placebo

∎ Metoprolol

35 FEVI ( %)

Fig. 2. Efectos del metoprolol sobre la FEVI en compracion conplacebo a 1 dia, 1 mes y 3 meses. Modificado de cita 32.

trariamente, trabajos con metoprolol y carvedilolfallaron en demostrar mejorfas en los parametros derelajaci6n. (40)

Efectos sobre el ejercicioLa evaluacion de la capacidad de ejercicio deriv6

inicialmente en resultados inconsistentes. Mientrasque los trabajos de menos de un mes de duracion nodemostraron beneficio alguno, otros con un segui-miento mas prolongado pero con un nl mero redu-cido de pacientes mostraron una mejoria en la tole-rancia al ejercicio maximo. (7,22) No obstante, granparte de los ensayos clfnicos posteriores no arriba-ron a la misma conclusion, (25-29,35) posiblementeporque la tolerancia al ejercicio maximo depende dela frecuencia cardiaca. Los resultados sobre la tole-rancia al ejercicio submaximo, habitualmente valo-rada como la distancia alcanzada en una caminatade 6 minutos parecen mas concluyentes; en la ma-yorfa de los estudios aleatorizados, el use de betablo-queantes se asocio con un incremento de esta tole-rancia. (35)

De la informacion disponible se concluye que lavaloracion del ejercicio submaximo es un metodoapropiado para evaluar la capacidad de ejercicio enlos pacientes con insuficiencia cardiaca tratados conbetabloqueantes y no asf el ejercicio maxima

Efectos sobre los sintomas y la calidad de vidaLa valoracion de los sintomas, dada su subjetivi-

dad, siempre ha sido dificultosa pese a que se handisenado escalas como la de la New York HeartAssociation o sistemas de puntuacion de calidad devida. Si bien la mayorfa de los ensayos clfnicos de-mostraron que los betabloqueantes confieren unamejoria sintomatica y disminuyen la clase funcional,(22, 28-30, 35) en algunos trabajos no se observo esarespuesta. En los que utilizaron un diseno dosis-res-puesta en paralelo, la ausencia de beneficio sinto-matico podrfa deberse a que una gran proporcionde los pacientes recibieron dosis potencialmentesubterapeuticas del farmaco activo. (26, 30) En losestudios en los que la mayorfa de los pacientes seencontraban en CF I-II, la explicacion tal vez radi-

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que en la dificultad de demostrar una mejoria fun-cional en enfermos con sintomas leves. (25, 26) Qui-zas en estos pacientes el beneficio deberfa mensu-rarse como la prevencion del deterioro clfnico.

Efectos sobre morbilidad y mortalidadLa evidencia acerca de los efectos sobre la tasa de

admision hospitalaria y la mortalidad proviene dedos tipos de ensayos. Los primeros, en generalunicentricos y con un nt"Imero reducido de pacien-tes lograron demostrar que los betabloqueantes sonfarmacos seguros y de este modo dieron lugar aldesarrollo de ensayos a gran escala. En estos, cuyosresultados se exponen a continuacion, los farmacosen estudio se adicionaron a la terapeutica coninhibidores de la ECA, diureticos y digital.

MetoprololEn el estudio MDC, 383 pacientes con miocar-

diopatfa dilatada idiopatica e insuficiencia cardiacaleve a moderada fueron asignados aleatoriamente arecibir placebo o metoprolol por 12 a 18 meses. Eltratamiento con metoprolol se asocio de manera nosignificativa con una reduccion del 34% del puntofinal combinado de muerte o necesidad de trasplan-te cardfaco (p = 0,058) a expensas de una disminu-cion de la necesidad de trasplante (p = 0,0001); latasa de mortalidad fue similar en ambos grupos. (23)

En el estudio MERIT-HF, 3.991 pacientes conmiocardiopatfa isquemica y no isquemica, la mayo-rfa en CF II-III, fueron asignados al azar a recibir,tras un perfodo de run in, placebo o metoprolol. Elensayo debio interrumpirse precozmente porque eltratamiento con este ultimo se asocio con una reduc-cion del riesgo relativo de mortalidad global del 34%(p = 0,0062). La mortalidad cardiovascular en el gru-po tratado disminuy6 a expensas de una reducciontanto en la muerte subita (41%, p = 0,0002) como enla muerte por progresion de la insuficiencia cardia-ca (49%, p = 0,0023). (42) En un analisis post hoc queevaluo la asociacion entre la causa de muerte y laclase funcional en el momento de la aleatorizaci6nse observo que a peor clase funcional menor fue laproporcion de muerte subita. En contraste, el por-centaje de muerte por progresion de la insuficienciacardiaca fue proportional al grado de severidad dela enfermedad. La dosis promedio de metoprolol fuemayor que en el estudio MDC y tambien fue mayorel tamafio de la muestra, lo cual podrfa explicar ladisparidad de resultados entre ambos ensayos.

En el estudio RESOLVD, 426 pacientes fueronaleatorizados a placebo o metoprolol luego de ha-ber recibido diferentes dosis de candesartan, enalaprilo su combinaci6n. Si bien la mortalidad no constitu-y6 el punto final primario, en el grupo metoprolol seobservo una reduccion no significativa de ella del 54%.

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La tasa de intemacion por cualquier causa fue simi-lar en ambos grupos (16%), mientras que la corres-pondiente a insuficiencia cardiaca fue mayor en quie-nes recibieron metoprolol (p = 0,026). (33)

Bisoprolol

CIBIS fue el primer estudio a gran escala conbisoprolol en el que 641 pacientes con insuficienciacardiaca moderada a severa de diversas etiologfasfueron asignados al azar a recibir placebo o bisoprolol(hasta 5 mg/dia), con un seguimiento promedio de23 meses. El tratamiento con bisoprolol redujo el ries-go de hospitalizacion por insuficiencia cardiacadescompensada (p < 0,01), pero no dernostro dismi-nucion de la mortalidad (p = 0,22). (43)

En 1999 se publico el estudio CIBIS II con 2.647pacientes. Si bien la mayoria fueron incluidos en CFIII, la mortalidad del grupo placebo (17%) revel6 quese trataba de enfermos con insuficiencia cardiaca levea moderada. El tratamiento con bisoprolol se asociocon una reduccion del 34% de la mortalidad global(p < 0,0001), que determine la terminacion precozdel ensayo. Se observo una disminucien significati-va de la mortalidad cardiovascular (29%, p = 0,0049)y de la muerte st bita (42%, p = 0,001) asi como de latasa de admision hospitalaria por cualquier causa ypor insuficiencia cardiaca (p < 0,001). (44)

La diferencia de resultados entre los estudiosCIBIS I y CIBIS II probablemente se deba a que elsegundo fue mas grande, con un seguimiento masprolongado, y a que se utilize una dosis de bisoprololmayor (hasta 10 mg/dia).

Bucindolol

El efecto del bucindolol sobre la mortalidad eninsuficiencia cardiaca se evaluo en 2.708 pacientesen el estudio BEST. (45) A pesar de que la mortali-dad global fue similar en ambos grupos (p = 0,10), elbucindolol redujo significativamente la muertecardiovascular y las internaciones por insuficienciacardiaca. El analisis de subgrupos revelo ademas unaumento de la sobrevida en la poblacion de razablanca (p = 0,01). Si bien en un principio la ausenciade beneficio en la mortalidad global se atribuyo aque los pacientes presentaban grados mas avanza-dos de la enfermedad en comparacion con ensayosprevios favorables, (42, 44) la eficacia demostradaposteriormente en enfermos en CF IV descarto estahipotesis y se planted que los resultados podrfandeberse a ciertas propiedades farmacologicas delagente, mas que a las caracteristicas de la poblacionevaluada.Carvedilol

En 1996 se publicaron los resultados de un pro-grama que incluyo cuatro estudios aleatorios en pa-cientes con diversos grados de severidad de insufi-

REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, MAYO-JUNIO 2002, VOL. 70, N° 3

ciencia cardiaca. (46) En total, 1.094 pacientes fue-ron asignados al azar a recibir carvedilol (n = 696) oplacebo (n = 398). Antes de to previsto, el comite deseguridad decidio suspender los estudios por haber-se demostrado una disminucion del riesgo de muer-te del 65% en el grupo tratado con carvedilol (p <0,001). El beneficio observado fue significativo tan-to en la muerte stzbita como en la debida a progre-sion de la insuficiencia cardiaca y de manera similaren todos los subgrupos analizados. La terapeuticacon el betabloqueante se asocio ademas con una re-duccion del 27% del riesgo de hospitalizacion decausa cardiovascular (p = 0,036) y del 38% del ries-go combinado de hospitalizacion o muerte (p <0,001).

Las conclusiones del trabajo fueron discutidas, yaque los estudios no se habfan disenado para evaluarmortalidad y se habia efectuado una fase abierta derun in que podrfa haber seleccionado una poblacioncon mayor probabilidad de responder favorablemen-te. Sin embargo, aun si las muertes ocurridas duran-te ese periodo se hubieran atribuido al tratamientocon carvedilol, el beneficio en terminos de sobrevidaseguiria siendo significativo (p = 0,011).

En el estudio ANZ, que evaluo 415 pacientes conmiocardiopatfa isquemica, la terapeutica con carve-dilol se asocio con una reduccion del 26% en la pro-gresion de la enfermedad, definida como el riesgode muerte u hospitalizacion, y con una disminuciondel 23% en la tasa de internacion por cualquier cau-sa. La mortalidad analizada en forma aislada fue si-milar en ambos grupos. (26)

En el ano 2001 se publicaron los resultados delestudio CAPRICORN, en el que 1.959 enfermos conevidencia documentada de disfuncion ventricularizquierda con insuficiencia cardiaca posterior a unIAM o sin ella fueron asignados al azar a recibircarvedilol o placebo. Durante el seguimiento mediode 1,3 ano, el tratamiento con carvedilol redujosignificativamente la mortalidad total en un 23% (p= 0,031) y mostro una tendencia a disminuir el pun-to final combinado de muerte global u hospitaliza-cion por causa cardiovascular (35% versus 37%, p =0,29). Tambien se observo una tendencia a la reduc-cion de los puntos finales secundarios de muertesdbita y de admision hospitalaria por insuficienciacardiaca. Analisis no planificados demostraron unareduccion del 25% de la mortalidad cardiovascular(p = 0,024) y del 41% en el IAM no fatal (p = 0,014).(47)

Finalmente, el estudio COPERNICUS evaluo2.289 pacientes con insuficiencia cardiaca en CF III-IV y FEVI 5 25% con ausencia o evidencia minimade retencion de lfquido. Los enfermos podian ingre-sar en el estudio aun si estaban hospitalizados o sirecibian diureticos endovenosos, pero se excluian si

BETABLOQUEANTES EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA / Florencia Rolandi

requerfan internacion en unidades de cuidado inten-sivo o medicacion vasodilatadora o inotropicaendovenosa dentro de los 4 dfas de la inclusion. Elensayo debio interrumpirse tempranamente luegode que en el grupo carvedilol se observara una re-duccion del 35% del riesgo de muerte global (p =0,001) y del 24% del riesgo combinado de muerte uhospitalizacion por cualquier causa (p < 0,001), ade-mas de una incidencia mayor de efectos adversosentre quienes recibfan placebo. Los beneficios fue-ron consistentes en los diferentes subgrupos anali-zados de acuerdo con edad, sexo, etiologfa de la car-diopatfa y FEVI e incluso se evidenciaron en pacien-tes de alto riesgo, definidos como aquellos con fun-cion cardiaca severamente deprimida (FEVI <_ 15%)o descompensaciones recientes o recurrentes. (48)

MetaanalisisUn metaanalisis reciente combina los resultados

de nueve ensayos clinicos controlados que totaliza-ron mas de 16.000 pacientes con insuficiencia car-diaca de diversas etiologfas, en clase funcional I aIV, en su mayorfa ya medicados con diureticos einhibidores de la ECA. Luego de un seguimientopromedio de 15 meses, el tratamiento con betablo-queantes se asocio con una reduccion del riesgo re-lativo de muerte total del 28% y del 4,3% en termi-nos absolutos, de lo que surge que el nt mero que esnecesario tratar para evitar una muerte es de casi 28pacientes por ano (Tabla 1). (49)

DE LOS ENSAYOS CLINICOS A LA PRACTICAASISTENCIAL

Seleccion de pacientesTodos los pacientes con insuficiencia cardiaca por

disfuncion ventricular sistolica, estables en CF II aIV, sin evidencias clfnicas de congestion, deben reci-bir un betabloqueante a menos que tengan contrain-dicaciones para su utilizacion o que se haya demos-

Tabla 1Metaanalisis de los ensayos clinicos con betabloqueantes sobre la mortalidad

225

trado que son incapaces de tolerarlo. Este farmacodebe agregarse al tratamiento preexistente con diu-reticos e inhibidores de la ECA y puede usarse juntocon digital, amiodarona o vasodilatadores orales.

Debe advertirse a los enfermos que la mejorfasintomatica suele manifestarse recien luego de 2 a 3meses de iniciada la terapeutica y que incluso en loscasos en los que los sfntomas no se hayan modifica-do favorablemente, el tratamiento debe mantenersea fin de disminuir el riesgo de eventos mayores.

No deben recibir betabloqueantes los pacientescon asma bronquial o enfermedad pulmonar obstruc-tiva cronica severa, ni aquellos con tension arterialsistolica menor de 90 mm Hg, una frecuencia car-diaca menor de 50 latidos por minuto, bradicardiasirntomatica, enfermedad del nodulo sinoauricular obloqueo AV mayor de grado I, a menos que poseanun marcapasos.

Estrategias de iniciacion y titulacionLos pacientes en condiciones de comenzar el tra-

tamiento deben encontrarse clfnicamente estables,sin haber requerido modificaciones en su terapeuti-ca habitual en las t ltimas 2 semanas. Las dosis dediureticos deberan optimizarse previamente, demanera de reducir el riesgo de agravamiento de lainsuficiencia cardiaca por retencion de lfquidos o dehipotension arterial por hipovolemia.

La titulacion debe iniciarse con dosis muy bajas,seguidas de un incremento gradual, cada 2 a 4 sema-nas, de acuerdo con la tolerancia (Tabla 2). Deberamantenerse la dosis maxima tolerada por cada pa-ciente. Es recomendable efectuar un control clfnicoluego de la administracion de la primera dosis, asfcomo en la primera toma de los sucesivos incremen-tos a fin de detectar eventuales efectos adversos yevaluar el comportamiento de la frecuencia cardiacay de la tension arterial. Aun mas estricta debe ser lavigilancia de los pacientes con insuficiencia cardiacaavanzada o con antecedentes de descompensaciones

Ensayos clinicos

Seguimiento

Placebo

Betabloqueantes

promedio (meses)

Muertos/Fotal (% )

Muertos /Total (%)

RR(IC 95%)

Valor de p

MDC (23)

15

19 / 189

(10,1)

23 / 193 (11,9) 1,21 (0,64-2,29) 0,56CIBIS (43)

21

67 / 321

(20,9)

53 / 320 (16,6) 0,75 (0,5-1,12) 0,16ANZ(26)

18

26 / 208

(12,5)

20 / 207 (9,7) 0,75 (0,39-1,38) 0,36US Trials (46)

6,5

31 / 398

(7,8)

22 / 696 (3,2) 0,37 (0,21-0,65) 0,0006CIBIS 11 (44)

15,6

228 / 1.320 (17,3)

156 / 1.327 (11,8) 0,64 (0,52-0,80) 0,0001MERIT-I-IF (42)

12

217 / 2.001 (10,8)

145 / 1.990 (7,3) 0,65 (0,52-0,81) 0,0001BEST (45)

13

447 / 1.354 (33)

409 / 1.354 (30) 0,91 (0,82-1,02) NSCOPERNICUS (48)

29

190 / 1.133 (16,7)

130 / 1.156 (11,2) 0,65 (0,52-0,81) < 0,0001TOTAL

16,2

1.225 / 6.924

841 / 7.243 0,76 (0,69-0,83)

226

REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, MAYO-JUNIO 2002, VOL. 70, N° 3

Tabla 2Propiedades farmacologicas y dosis de los betabloqueantes empleados en el tratamiento de la

insuficiencia cardiaca

NA: Noradrenalina. ISA: Actividad simpaticomimetica intrinseca.

frecuentes, ya que estos tienen mas riesgo de presen-tar complicaciones, tal vez por su mayor dependen-cia de la activacion adrenergica. (50)

De la informacion proveniente de los estudios clf-nicos se desprende que, cuando se efectua una selec-cion adecuada de pacientes y se emplean las estrate-gias de iniciacion y titulacion, los betabloqueantespueden ser tolerados por hasta el 90% de la pobla-cion con insuficiencia cardiaca estable. Sin embargo,tanto en el perfodo de titulacion como durante el se-guimiento pueden ocurrir manifestaciones adversas,como hipotension arterial, bradicardia o trastornos deconduccion y retencion de llquidos o agravamientode la insuficiencia cardiaca, que requieren un recono-cimiento y un manejo medico adecuados.

ASPECTOS NO DILUCIDADOS

Disfuncion ventricular asintomaticaEl reconocimiento de los efectos fa.vorables del

antagonismo adrenergico sobre la funcion cardiacay el remodelado ventricular genera la hipotesis deque el empleo de los betabloqueantes podria poten-ciar el beneficio de los inhibidores de la ECA, loscuales prolongan el tiempo de aparicion de los sfn-tomas en pacientes con disfuncion ventricularasintomatica.

Analisis retrospectivos de los estudios SAVE ySOLVD Prevencion demostraron en pacientes trata-dos con la combinacion de ambos farmacos una re-duccion mayor de la mortalidad, del desarrollo deinsuficiencia cardiaca clinica y de los episodios dedescompensacion en comparacion con quienes reci-bian cada farmaco en forma aislada. Resultados si-milares se observaron en enfermos posinfarto, tanto

en series de la era pretrombolItica como en el estu-dio CAPRICORN.

Estas conclusiones podrian extrapolarse a la po-blacion de enfermos con disfuncion ventricular asin-tomatica de causa idiopatica, los que hasta el momentono fueron evaluados por un ensayo clfnico prospectivoy aleatorizado.

Insuficiencia cardiaca con funcion sistolica con-servada

A pesar de que la informacion disponible acercadel efecto del bloqueo (3 sobre los parametros de re-lajacion es contradictoria, es posible especular queexistirfa un beneficio mediado por la mejorfa de ladistensibilidad miocardica al disminuir la fibrosisintersticial y provocar regresion de la hipertrofia.Ademas, los betabloqueantes mejoran el lienadoventricular y la perfusion subendocardica, reducenla frecuencia cardiaca, la demanda miocardica deoxigeno y la presion arterial. El estudio SWEDICactualmente en curso evalfia el efecto del carvedilolcontra placebo en esta poblacion de enfermos.

Superioridad de diversas propiedadesfarmacologicas

Si bien todos los farmacos evaluados compartenla capacidad de bloquear los receptores (3 1, mecanis-mo en el que parece mediar un efecto de clase, exis-ten diversas propiedades que definen el perfil far-macologico de los diferentes betabloqueantes (Tabla2). El interrogante acerca de si estas propiedades sonclinicamente relevantes en la terapeutica de la insu-ficiencia cardiaca aun permanece sin respuesta.

Algunos autores postulan que los agentes de ter-cera generacion serfan de eleccion porque alcanzan

Propiedades Metoprolol Carvedilol Bisoprolol Bucindolol

Selectividad fI / 02 79 7,3 102 1,4Bloqueo aVasodilatacionAgonismo inverso +++ISAAntioxidante +Antiproliferativa +Up regulation R, + ?

NA plasmaticaNA en seno coronario 1.Dosis inicialDosis objetivo (< 75-85 kg)

6,25 mg c/12 h50 mg c/12 h

3 mg c/12 h25 mg c/12 h

1,25 mg/dia5 mg/dia

3 mg c/12 h50 mg c/12 h

Dosis objetivo (>_ 75-85 kg) 5CI-75 mg c/12 h 50 mg c/12 h 10 mg/dia 100 mg c/12 h

BETABLOQUEANTES EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA / Florencia Rolandi

Fig. 3. Efectos hemodinamicosagudos de una unica dosis depropranolol (PPL), metoprolol(MTL), bucindolol (BCL) ycarvedilol (CVL). PCP: Presioncapilar pulmonar, IC: Indicecardiaco. Modificado de cita 50.

PPL

MTL

BCL

CVL

una interferencia adrenergica mayor y por sus pro-piedades antiproliferativa y antioxidante. Los datossobre los efectos hemodinamicos agudos parecensugerir incluso que podrfan tolerarse mejor duranteel perfodo de titulacion, ya que se ha observado quedisminuyen la presion capilar pulmonar y no modi-fican el fndice cardiaco (Figura 3). (50)

Quizas el ensayo COMET, en el que se evaluarade manera comparativa en mas de 3.000 pacientesel impacto pronostico de recibir carvedilol o meto-prolol, saque a la luz esta controversia.

Pacientes anososLa informacion disponible en pacientes mayores

de 70 anos es limitada, dado que en general fueronexcluidos de los ensayos clfnicos. Un estudio efec-tuado en nuestro pals en el que se evaluo la utilidadde una sistematica de titulaci6n de betabloqueantesrevel6 que los enfermos anosos toleraban la medica-cion de manera satisfactoria y que incluso alcanza-ban dosis mayores que los mas j6venes, lo cual pare-ce indicar que no deberfa privarse a esta subpo-blaci6n de los beneficios demostrados. (52)

Influencia racialAlgunos aspectos de la fisiopatologfa de la insufi-

ciencia cardiaca en la poblacion negra parecen diferirde los que ocurren en la raza blanca, segt n lo eviden-cian una velocidad mayor de progresion de la enfer-medad y una tasa mas alta de hospitalizacion y muer-te, a pesar de la una prevalencia menor de coro-nariopatfa. Si bien es probable que exista un patrongenetico diferente, deben considerarse variablessocioeconomicas que influyen en el desarrollo y laevoluci6n de la enfermedad en estas subpoblaciones.

El analisis por subgrupos del estudio BEST demos-tro una reduccion en la mortalidad en los pacientesblancos, pero no asf en la poblacion negra. (45) Con-trariamente, un analisis retrospectivo del USCarvedilol Trial (53) concluy6 que los beneficios delcarvedilol fueron de magnitud similar en la pobla-cion negra y la no negra, por lo que se puede concluir

PPL

MTL

BCL

CVL e--4

1

1

227

0

5

10

15

20

25

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

PCP (mm Hg)

IC (L/min/m2)

que la influencia de la raza en la respuesta al trata-miento con betabloqueantes permanece desconocida.

CONCLUSIONESA lo largo de los ultimos 50 anos, la formulacion

de diversos modelos conceptuales acerca de la fisio-patologfa de la insuficiencia cardiaca condujo al de-sarrollo de diferentes estrategias terapeuticas. El re-conocimiento de la ac tivacion neurohormonal comouno de los principales determinantes del desarrolloy la progresion de la enfermedad determine que elempleo de los betabloqueantes atravesara un exten-so recorrido desde la contraindicacion a su indica-cion actual.

Diversos ensayos controlados han coincidido endemostrar que el tratamiento cronico con estos far-macos mejora la funcion miocardica, la sinergia decontraccion-relajacion ventricular y que previene eincluso revierte el proceso de remodelado.

El incremento de la FEVI, que es independientede la etiologfa de la miocardiopatfa subyacente y delgrado de severidad de la enfermedad, parece deber-se a un aumento intrfnseco de la contractilidad queresulta de un efecto biologico que se manifiesta lue-go de varios meses de iniciada la terapeutica.

La interferencia del sistema adrenergico produceademas una mejorfa sintomatica y de la calidad devida, incrementa la tolerancia al ejercicio submaximoy reduce las internaciones por descompensacion dela insuficiencia cardiaca. A su vez, en mas de 16.000pacientes se ha confirmado la eficacia del tratamientopara disminuir el riesgo de muerte incluso en aque-llos con grados avanzados de la enfermedad, a tra-ves de un mecanismo doble: reduccion del riesgo demuerte subita, presuntamente por un efecto antiarrft-mico y disminucion del riesgo de muerte por pro-gresion de la insuficiencia cardiaca.

Si bien todos estos beneficios parecieran debersea un efecto de clase mediado por el bloqueo de re-ceptores 0 1 , los agentes evaluados poseen diferentespropiedades farmacologicas cuya relevancia clfnicaad n se desconoce.

22 8

La evidencia disponible sustenta que todos losenfermos con insuficiencia cardiaca por disfunci6nventricular sist6lica, medicados con diureticos einhibidores de la ECA y clfnicamente estables en CFII a IV, deben recibir un betabloqueante a menos quetengan contraindicaciones para su utilizaci6n o quese haya demostrado que son incapaces de tolerarlo.Es probable que esta indicaci6n pueda extenderse alos pacientes con disfuncion ventricular asintomaticay a aquellos con insuficiencia cardiaca y funci6n sis-t6lica conservada, aun no evaluados en forma ade-cuada.

Una estrategia que combine una selecci6n rigu-rosa de pacientes, una titulaci6n lenta y gradual delas dosis y una vigilancia estrecha a lo largo del se-guimiento conduce a una incidencia baja de efectosadversos, lo cual permite que un gran espectro deenfermos pueda obtener beneficios de esta terapeu-tica.

De todo lo expuesto se desprende inequfvocamen-te que los betabloqueantes afectan de manera favo-rable tanto la fisiopatologfa, como las manifestacio-nes clfnicas y la sobrevida de esta patologfa, por loque constituyen una herramienta segura y de indis-cutible beneficio en el tratamiento de la insuficien-cia cardiaca. Son numerosos los progresos alcanza-dos, asf como contundente el peso de la evidenciaclinica, pese a lo cual continua siendo un desaffoavanzar en la comprensi6n precisa de la fisiopatolo-gfa de la enfermedad como tambien de los mecanis-mos intrfnsecos que median el beneficio de estos far-macos.

SUMMARY

BETA BLOCKERS IN HEART FAILURE

Recognition that neurohormonal activation playsa major role in the development and progressionof heart failure determined that use of beta-blockers run through an extensive course goingfrom contraindication to nowadays indication.Several controlled trials have demonstrated thatthese drugs improve ventricular function througha time-dependent biological effect.Beta-blockers, irrespective of etiology of the un-derlying cardiomyopathy and of the severity de-gree of illness, improve symptoms and quality oflife, increase submaximal exercise tolerance anddecrease hospitalizations for worsening heart fail-ure. Furthermore, it has been confirmed in morethan 16,000 patients that they lower mortality riskthrough a double mechanism: reduction of suddendeath, presumptively by an antiarrhythmic effect,and reduction of death from worsening heart fail-ure.

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Current evidence shows long-term treatment withbeta-blockers have a beneficial effect on patho-physiology as well as clinical status and survivalof heart failure, so that everyone with heart failuredue to systolic dysfunction, already treated withdiuretics and ACE inhibitors clinically stable,should take beta-blockers.It is still a. challenge to understand the precisemechanisms underlying the beneficial effects ofthese drugs and to determine their usefulness inpatients with asymptomatic systolic dysfunctionand with heart failure and preserved systolic func-tion.

Key words Chronic heart failure - Beta-blockers -Prognosis

BIBLIOGRAFIA

1. Packer M. How should physicians view heart failure? Thephilosophical and physiological evolution of three concep-tual models of the disease. Am J Cardiol 1993; 71: 3C-11C.

2. Cohn JN,Archibald DG, Ziesche S y col. Effect of vasodilatortherapy on mortality in chronic congestive heart failure:Results of a Veterans Administration Cooperative Study NEngl J Med 1986; 314: 1547-1552.

3. Packer M. The neurohormonal hypothesis: A theory toexplain the mechanism of disease progression in heartfailure. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 248-254.

4. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E y col. Effect ofchronic beta-adrenergic receptor blockade in congestivecardiomyopathy. Br Heart J 1975; 37: 1022-1036.

5. Waagstein F, HjalmarsonA, Swedberg K y col. Beta-blockersin dilated cardiomyopathies: They work. Eur Heart J 1983;4 (Suppl A):173-178.

6. Swedberg K, HjalmarsonA, Waagstein F y col. Prolongationof survival in congestive cardiomyopathy by beta-receptorblockade. Lancet 1979; 1: 1374-1376.

7. Ikram H, Fitzpatrick D. Double-blind trial of chronic oralbeta blockade in congestive cardiomyopathy. Lancet 1981;2: 490-493.

8. Bristow MR. Why does the myocardium fail? Insights frombasic science. Lancet 1998; 352 (Suppl I):S18-14.

9. Mann DL, Kent RL, Parsons B y col. Adrenergic effects onthe biology of the adult mammalian cardiocyte. Circulation1992; 85: 790-804.

10. Fowler MB, Laser JA, Hopkins GL y col. Assessment of thebeta-adrenergic receptor pathway in the intact failinghuman heart: Progressive receptor down-regulation andsubsensitivity to agonist response. Circulation 1986; 74:1290-1302.

11. Yoshikawa T, Port JD, Asano K y col. Cardiac adrenergicreceptor effects of carvedilol. Eur Heart J 1996; 17 (SupplB):8-16.

12. Bristow MR y col. Changes in myocardial and vascularreceptors in heart failure. J Am Coll Cardiol 1993; 22 (SupplA):61A-71A.

13. Bristow MR, Ginsburg R, Minobe W y col. Decreasedcatecholamine sensitivity and beta-adrenergic receptordensity in failing human hearts. N Engl J Med 1982; 307:205-211.

14. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT y col. Plasma nore-pinephrine as a guide to prognosis in patients with chroniccongestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819-823.

15. Francis GS, Cohn NJ, Johnson G y col. Plasma norepi-

BETABLOQUEANTES EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA / Florencia Rolandi

nephrine, plasma rerun activity, and congestive heart failure.Relations to survival and the effect to therapy in V-HEFTII. The V-HEFT VA Cooperative Study Group. Circulation1993; 87: VI 40- 48.

16. Just H. Pathophysiological targets for beta-blocker therapyin congestive heart failure. Eur Heart J 1996; 17 (Suppl B):2-7.

17. Heilbrunn SM, Shah P, Bristow MR y eel. Increased beta-receptor density and improved hemodynamic response tocatecholamine stimulation during long-term metoprololtherapy in heart failure from dilated cardiomyopathy.Circulation 1989; 79: 483-490.

18. Glass MG, Reis I, Cory CR y eel. Reversal of the negativetreppe with b-blockers: Role of sarcoplasmic reticulumfunction and myocardial energetics. Circulation 1993; 88(Suppl I): 1-526.

19. Rossig L, Haendeler J, Mallat Z y eel. Congestive heartfailure induces endothelial cell apoptosis: Protective roleof carvedilol. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2081-2089.

20. Maisel AS. Beneficial effects of metoprolol treatment incongestive heart failure: Reversal of sympathetic-inducedalterations of immunologic function. Circulation 1994; 90:1774-1780.

21. Anderson JL, Gilbert EM, O'Connell JB y col. Long-term (2year) beneficial effects of beta-adrenergic blockade withbucindolol in patients with idiopathic dilated cardio-myopathy. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 1373-1381.

22. Engelmeier RS, O'Connell JB, Walsh R y col. Improvementin symptoms and exercise tolerance by metoprolol inpatients with dilated cardiomyopathy: A double-blind,randomized, placebo-controlled trial. Circulation 1985; 72:536-546.

23. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K y col. Beneficialeffects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy.Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial StudyGroup. Lancet 1993; 342 :1441-1446.

24. The Beta-Blocker Pooling Project: Subgroup findings fromrandomized trials in post-infarction patients. The Beta-Blocker Pooling Project (BBPP). Eur Heart J 1988; 6: 368-372.

25. Australia-New Zealand Heart Failure ResearchCollaborative Group. Effects of carvedilol, a vasodilator-beta blocker, in patients with congestive heart failure dueto ischemic heart disease. Circulation 1995; 92: 212-218.

26. Australia-New Zealand Heart Failure ResearchCollaborative Group. Randomized, placebo-controlled trialof carvedilol in patients with congestive heart failure dueto ischaernic heart disease. Lancet 1997; 349: 375-380.

27. Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT y col. Carvedilolproduces dose-related improvements in left ventricularfunction and survival in subjects with chronic heart failure.MOCHA Investigators. Circulation 1996; 94: 2807-2816.

28. Colucci WS, Packer M, Bristow MR y col. Carvedilol inhibitsclinical progression in patients with mild symptoms of heartfailure. US Carvedilol Heart Failure Study Group.Circulation 1996; 94: 2800-2806.

29. Packer M, Colucci WS, Sackner-Bernstein JD y col. Double-blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilolin patients with moderate to severe heart failure. The PRE-CISE Trial. Prospective Randomized Evaluation ofCarvedilol on Symptoms and Exercise. Circulation 1996; 94:2793-2799.

30. Cohn JN, Fowler MB, Bristow MR y col. Safety and efficacyof carvedilol in severe heart failure. The US Carvedilol HeartFailure Study Group. J Card Fail 1997; 3: 173-179.

31. Bristow MR, O'Connell JB, Gilbert EM y col. Dose-responseof chronic beta-blocker treatment in heart failure from eitheridiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. BucindololInvestigators. Circulation 1994; 89: 1632-1642.

32. Hall SA, Cigarroa CG, Marcoux L y col. Time course ofimprovement in left ventricular function, mass andgeometry in patients with congestive heart failure treatedwith beta-adrenergic blockade. J Am Coll Cardiol 1995; 25:1154-1161.

33. The Randomized Evaluation of Strategies for LeftVentricular Dysfunction Pilot Study Effects of metoprololCR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy:Circulation 2000; 101: 378-384.

34. Lechat P, Packer M, Chalon S y col. Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: A meta-analysisof double-blind, placebo-controlled, randomized trials.Circulation 1998; 98: 1184-1191.

35. Metra M, Nardi M, Giubbini R y col. Effects of short- andlong-term carvedilol administration on rest and exercisehemodynamic variables, exercise capacity and clinicalconditions in patients with idiopathic dilated cardiomyo-pathy J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1678-1687.

36. Eichhorn EL Bedotto JB, Mallory CR y eel. Effect of beta-adrenergic blockade on myocardial function and energeticsin congestive heart failure. Improvements in hemodynamic,contractile, and diastolic performance with bucindolol.Circulation 1990; 82: 473-483.

37. Lowes BD, Gill EA,Abraham WT y col. Effects of carvedilolon left ventricular mass, chamber geometry, and mitralregurgitation in chronic heart failure. Am J Cardiol 1999;83: 1201-1205.

38. Doughty RN, Whalley GA, Gamble G y eel. Left ventricularremodeling with carvedilol in patients with congestive heartfailure due to ischaemic heart disease. Australia-NewZealand Heart Failure Research Collaborative Group. J AmColl Cardiol 1997; 29: 1060-1066.

39. Goenning BA, Nilsson JC, Sondergaard L y eel.Antiremodeling effects on the left ventricle during beta-blockade with metoprolol in the treatment of chronic heartfailure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2072-2080.

40. Eichhorn EJ, Heesch CM, Barnett JH y col. Effect ofmetoprolol on myocardial function and energetics inpatients with nonischemic dilated cardiomyopathy: Arandomised, double-blind, placebo-controlled study. J AmColl Cardiol 1994; 24: 1310-1320.

41. Andersson B, Caidahl K, di Lenarda A y col. Changes inearly and late diastolic filling patterns induced by long-termadrenergic beta-blockade in patients with idiopathic dilatedcardiomyopathy. Circulation 1996; 94: 673-682.

42. MERIT HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL inchronic heart failure. Metoprolol CR/XL RandomizedIntervention Trial in Congestive Heart Failure. Lancet 1999;353: 2001-2007.

43. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). CIBISInvestigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. Circulation 1994; 90: 1765-1773.

44. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II). Arandomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13.

45. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients withadvanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344:1659-1667.

46. Packer M, Bristow MR, Cohn JN y col. The effect ofcarvedilol on morbidity and mortality in patients withchronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure StudyGroup. N Engl J Med 1996; 334: 1349-1355.

47. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardialinfarction in patients with left-ventricular dysfunction: TheCAPRICORN randomized trial. Lancet 2001; 357: 1385-1390.

48. Packer M, Coats AJ, Fowler MB y eel. Effect of carvedilolon survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med2001; 344: 1651-1658.

49. Doval HC, Ferrante D. Insuficiencia cardfaca cronica. En:

229

23 0

Doval HC, Tajer CD. Evidencias en cardiologfa. 2' ed. Bue-nos Aires, Argentina: GEDIC; 2001. pp 247-273.

50. Eichhorn EJ, Bristow MR. Practical guidelines for initiationof beta-adrenergic blockade in patients with chronic heartfailure. Am J Cardiol 1997; 79: 794-798.

51. Exner DV, Dries DL, Waclawiw MA y col. Beta-adrenergicblocking agent use and mortality in patients with asympto-matic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction:A post hoc analysis of the studies of left ventricular

REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, MAYO-JUNIO 2002, VOL. 70, N° 3

dysfunction. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 916-923.52. Fernandez A, Colombo S, Perez Venturini C y col. Titula-

cion de carvedilol en pacientes mayores de 70 anos con in-suficiencia cardfaca. Rev Argent Cardiol 2000; 68 (SuplIV):176 (abstract 380).

53. Yancy CW, Fowler MB, Colucci WS y col. Race and theresponse to adrenergic blockade with carvedilol in patientswith chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1358-1365.