QUIMIOTERAPICOS: SULFAMIDAS Y ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS “PENICILINAS”
13-Sulfamidas y Quinolonas
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ANTIBIOTERAPIA.
SULFAMIDAS y QUINOLONAS
FGII- 2013-2014
Dr. Jess Fras Iniesta
Servicio de Farmacologa Clinica
Hospital Universitario La Paz
Departamento de Farmacologa y
Teraputica
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid
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Sulfamidas
NN
SO2NH2
H2N
NH2
H2N
SO2NH2
higado
[H]
Prontosil rubrum Sulanilamida
En 1935 Domagk investigaba la hipotesis de que los colorantes
pudieran ser captados selectivamente por los patogenos como las
tinciones.
El Prontosil era activo en ratones con infecciones estreptococicas
Se pudo detectar en orina un metabolito activo que se identifico
como sulfanilamida incolora.
El producto demostro ser activo pero no por las razones
que se pensaban originalmente
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Sulfamidas
Historia
1932 Gerhard Domagk descubre los efectos del Prontosil Rubrum, un colorante azoico.
1933 Se administra Prontosil a una nia de 10 aos que sobrevivio.
1935 Se usa una sulfa por primera vez en USA sin exito.
A finales de los 30 se sintetizan nuevos derivados de la sulfanilamida, lo que aumenta la eficacia y disminuyen
los efectos adversos.
En 1968 se combinan Sulfas y Trimetoprim
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Prof. Domagk recibiendo el premio Nobel de
Medicina en 1939
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Sntesis de Acido Folico en Bacterias
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Sulfamidas, espectro antibacteriano y resistencias
Son activas frente
bacterias gram +
gram negativas,
chlamydia, plasmodium, toxoplasma, paracoccidiodes, etc.
Resistencias:
Se desarrollan por mutacin (alteracin del enzima)
y por transferencia de plsmidos (disminucin de la penetracin).
Sobreproduccin de PABA
La resistencia es cruzada para todas las sulfamidas.
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Sulfamidas, clasificacin clsica: por su velocidad de eliminacin
Sulfamidas de eliminacin rpida (tl/2 = 4-7 h): sulfsoxazol, sulfametazina, sulfametiazol.
Sulfamidas de eliminacin media (ti/2 = 11-24 h.): sulfametoxazol, sulfadiazina.
Sulfamidas de eliminacin lenta (tl/2 = 24-60 h): sulfametoxipiri- dazina
Sulfamidas de eliminacin muy lenta (tl/2 >60 h): sulfadoxina, sulfaleno.
Sulfamidas poco absorbibles: sulfasalacina
Sulfamidas de uso tpico: Sulfadiacina argntica
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Sulfamidas, reacciones adversas
-Nuseas y vmitos, cefalea, etc.
-Cianosis por metahemoglobinemia
-Reacciones de hipersensibilidad: erupciones, fiebre, reacciones anafilcticas (a veces son graves: S. Lyell, S. Stevens-Johnson)
-Depresin medular, anemia hemoltica
-Cristaluria
-Contraindicadas en los ltimos meses del embarazo
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Sindrome
de Stevens-
Johnson
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Sulfamidas, indicaciones de uso
-Nocardiosis
-Infecciones Urinarias
-Infecciones por protozoos: Plasmodium y Pneumocistis carinii
-Colitis ulcerosa (sulfasalazina)
Quemaduras (sulfadiacina argntica)
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Trimetoprim y Cotrimoxazol
El Trimetoprim es un antiflico, que inhibe la dihidrofolico-reductasa de bacterias y protozoos con una sensibilidad
50-100.000 veces superior a la humana.
Cotrimoxazol : Es la asociacin a dosis fija en proporcin 5 a 1 de sulfametoxazol y trimetroprim.
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Sntesis de Acido Folico en Bacterias
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Cotrimoxazol
Indicaciones de uso: infecciones agudas y crnicas de tracto urinario, bronquitis, sinusitis y gastroenteritis.
Es de eleccin en neumona por pneumocistis carinii.
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Fluoroquinolonas
Historia
En 1962 Lesher y colaboradores identificaron el acido nalidixico entre los subproductos de la sintesis de la cloroquina.
En los 80 se introducen los derivados fluorados
Mas potentes
Menos toxicos
En los 90 se realizan cambios que aumentan el espectro y la actividad
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Estructura de las quinolonas
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Fluoroquinolonas - Estructura
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Clasificacin
Derivados de Naftridina:
Acido Nalidxico.
Derivados de la Cinolina:
Cinoxacino.
Derivados de la Piridopirimidina:
Acido Pipemdico.
Derivados de la Quinoleina:
No Fluorados:
Acido Oxolnico
Fluorados:
Monofluorquinolonas: Norfloxacino, Ofloxacino, Ciprofloxacino, Pefloxacino.
Difluoroquinolonas: Lomefloxacino.
Trifluoroquinolonas: Temafloxacino.
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Clasificacion segn actividad
1 generacin: espectro de accin limitado a gram negativos. Concentraciones plasmaticas insuficientes para tratamiento de
infecciones sistmicas. Ejemplos: cinoxacino, cido oxolnico, cido nalidxico, cido pipemdico.
2 generacin: Derivados de la adicin de un tomo de flor en la posicin 6 del ncleo bsico de quinolona.
Su actividad antibacteriana es unas 1.000 veces superior a la del Ac. Nalidxico. Cubren gram negativos y son activos a nivel sistmico.
Norfloxacino se usa exclusivamente como antisptico urinario pero el
prototipo del grupo es Ciprofloxacino. Otros ejemplos: Pefloxaciono, Ofloxacino, Enoxacino, Lomefloxacino, Temafloxacino.
3 generacin: cubren ya gram positivos Ejemplos: Sparfloxacino, levofloxacino, grepafloxacino, trovafloxacino, gemifloxacino,
moxifloxacino
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Espectro segn generaciones
1 Generacin: Cubren todos las enterobacteriaceas (excepto serratias y pseudomona). La mayora de los gram positivos son resistentes.
2 Generacin: Norfloxocina es 1000 veces ms activa que el cido oxolnico y su espectro incluye pseudomonas, enterococos y
estafilococos, adems de los gram negativos. Sin embargo slo alcanza concentraciones eficaces en orina.
Ciprofloxacino: tiene un espectro parecido a norfloxacina e incluye adems micoplasma, gardenerella, listeria, legionella y micobacterium tb. alcanzando concentraciones eficaces en la mayora de los tejidos.
3 Generacin: adems cubren gram positivos. Los ms modernos con actividades verdaderamente altas.
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Quinolonas, Mecanismos de Resistencia
Pueden ocurrir espontneamente
Gram postivos y gram negativos la desarrollan por mecanismos similares (gyrA y parC)
Mutaciones
Alteracin en la capacidad de unin a la DNA girasa
Incremento en el eflujo de antibitico
- La resistencia esta aumentando: casi todos los MRSA
N. gonorrhea, Salmonella, Campylobacter son ya resistentes.
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Farmacocintica
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Farmacocintica
-Buena absorcin oral. Biodisponibilidad alta
-Vida media de eliminacin variable. 3h cipro a 11 Peflo
-Vd alto
-Eliminacin renal ( tambien extrarenal Pefloxacino, Sparflo y Trovafloxacino)
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Quinolonas comercializadas en Espaa
Acido nalidixico 1963
Acido oxolinico 1974
Acido Pipemidico 1981
Norfloxacino 1985
Ciprofloxacino 1988
Ofloxacino 1991
Pefloxacina 1993
Levofloxacino 1996
Trovafloxacino 1997*
Grepafloxacino 1998*
Moxifloxacino 2000
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Fluoroquinolonas
Efectos adversos
Sintomas gastrointestinales
Sintomas de SNC (nerviosismo, temblor,convulsiones, sedacion)
Fotosensibilidad (rash)
Prolongacion QT
Tendinopatias y artropatias.
Toxicidad hepatica
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Efectos Adversos de Quinolonas.
Toxicidad articular y tendinosa
Afecta a menores de 40 aos. -Se detectaron ya con las primeras quinolonas no fluoradas.
-Afecta a las articulaciones que soportan el peso corporal.
-Aparece en los primeros das de tratamiento. Suele ser reversible.
-Suele ser mono o oligoarticular.
Toxicidad tendinosa.
-Afecta generalmente a mayores de 50 aos. Afecta primordialmente al
tendn de Aquiles.
-Puede cursar con rotura del tendn.
-Puede asociarse a todas las quinolonas, aunque parece que ms con
Pefloxacino
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Usos teraputicos
-Infecciones urinarias
-Infecciones gastrointestinales
-Infecciones respiratorias
-Enfermedades de transmision sexual
-Infecciones articulares, oseas y de tejidos blandos.