15 quinolonas

Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde

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Unimed-BH.Unimed-BH.GATSGATS09/0709/07

Tema: Quinolonas.Tema: Quinolonas.

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I – Data:

04/04/2007

II – Responsáveis técnicos:

Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho

Dra. Célia Maria da Silva

Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça

Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar

Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles

Bibliotecária – Mariza Cristina Torres Talim

III – Tema:

Quinolonas.

IV – Especialidade(s) envolvida(s):

Infectologia, Clínica Médica, Pediatria, Medicina Intensiva

V – Questão Clínica / Mérito:

Critérios de indicação das quinolonas.

Os estudos compararam as quinolonas com outros antimicrobianos no

tratamento de infecções do trato urinário, trato respiratório e infecções intra-

abdominais. A população estudada incluiu adultos e crianças e o desfecho

procurado foi cura para os processos infecciosos.

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VI – Enfoque:

Tratamento.

VII – Introdução:

A classe das quinolonas foi iniciada em 1962, por Lepper, e permaneceu laten-

te por mais de duas décadas. As quinolonas urinárias de primeira geração –

ácido nalidíxico e ácido piromídico – e de segunda, norfloxacino foram exce-

ções. Estes antibióticos tiveram um impulso muito grande a partir da introdução

do ciprofloxacino, em fins da década de 80, primeira quinolona disponível para

uso sistêmico em virtude de seu aperfeiçoamento farmacocinético, além da am-

pliação de seu espectro de ação (1).

O novo grande impulso se deu em 1997, com a introdução de levofloxacino,

quinolona considerada de terceira geração e que, além das melhorias previa-

mente obtidas com ciprofloxacino, ainda trazia em sua bagagem uma elevada

atividade antipneumocócica, que a colocou como droga de escolha ou alternati-

va terapêutica para as infecções do trato respiratório alto e baixo em diversas

situações (1).

As quinolonas classificadas como de primeira geração são aquelas com ação

sobre enterobactérias, sem atividade antipseudomonas ou gram-positivos e de

uso limitado ao trato urinário. As de segunda geração ampliam o espectro

contra pseudomonas, com atividade limitada para os tratos urinário e intestinal.

Quinolonas de terceira geração atuam contra gram-negativos (incluindo

pseudomonas) e estafilococos, estendendo sua atuação para tratamentos

sistêmicos. Com o advento das quinolonas de quarta geração, amplia-se o

espectro de ação também para estreptococos hemolíticos, pneumococos e

anaeróbios.

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Tabela 1 – Quinolonas se agrupam por gerações, levando em consideração sua época de aparição e seu espectro antibacteriano (2):1ª Geração 2ª Geração 3ª Geração 4ª GeraçãoAcido Nalidíxico(oral) Ciprofloxacino (oral) Levofloxacino (oral) Balofloxacin (oral)Ácido oxolônico (oral) Enoxacin (oral) Esparfloxacin (oral) Clinafloxacin (injetá-

vel)Ácido pipemídico

(oral)

Fleroxacin (oral, inje-

tável)

Tosufloxacin (oral) Gatifloxacino (oral, in-

jetável)Ácido piromídico (oral) Lomefloxacin (oral) Gemifloxacin (oral)Cinoxacin (oral) Norfloxacino (oral) Moxifloxacino (oral e

injetável)Rosoxacino (oral) Ofloxacino (oral, inje-

tável)

Pazufloxacin (oral, in-

jetável)Pefloxacin (oral, inje-

tável)

Sitafloxacin (injetável)

Trovafloxacin (oral, in-

jetável)

Mecanismo de Ação e Resistência

As quinolonas possuem atividade bactericida, inibindo a ação das subunidades

“A” da DNA-girase, enzima responsável pela divisão da dupla cadeia do DNA

cromossômico.

Os microorganismos podem desenvolver resistência cruzada às quinolonas

dentro da sua própria classe, assim como a outros antibióticos como

tetraciclinas, cloranfenicol e cefoxitina (2).

Espectro de Ação e Farmacocinética

As quinolonas são ativas contra enterobactérias, neissérias (gonococo e

meningococo) e hemófilos.

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Com exceção das quinolonas de primeira geração, as demais são ativas contra

pseudomonas, com destaque para o ciprofloxacino.

Em relação aos gram-positivos, as quinolonas fluoradas agem contra

estafilococos, inclusive nos meticilinorresistentes, em concentrações mais

elevadas. Contra estreptococos e a maioria dos anaeróbios, as quinolonas de

3° e 4° gerações mostram-se mais efetivas. O esparfloxacino, ofloxacino e o

ciprofloxacino vêm demonstrando eficácia no tratamento das micobactérias

atípicas (1).

Todas as quinolonas têm rápida absorção, após administração oral,

apresentando concentrações no sangue e urina superiores a concentração

inibitória mínima (CIM) contra a maioria dos patógenos usuais (2).

As concentrações séricas mais altas aparecem após 1 a 2 horas, quando

administradas em jejum e após 2 h se administrada com algum alimento. Os

alimentos não reduzem de maneira substancial a absorção das quinolonas,

porém podem prolongar o tempo em que se alcança a concentração sérica

máxima (2).

São bem absorvidas em adultos e em pessoas idosas, porém pode haver

atraso para atingir a concentração máxima em pacientes com deterioração da

função renal (2).

A principal via de excreção das quinolonas é renal, basicamente por secreção

tubular, porém pode ocorrer também por filtração glomerular.

Interações medicamentosas

A eliminação metabólica do enoxacino é inibida e seus níveis séricos

aumentam, se administrada junto com teofilina. Algo semelhante pode

acontecer com ciprofloxacino e teofilina ou cafeína, podendo causar toxicidade

no sistema nervoso central (SNC).

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As quinolonas podem também aumentar o efeito anticoagulante da warfarina e

o risco de convulsões e estimulação do SNC, se usadas concomitantemente

com antiinflamatórios não esteróides, assim como hipo e/ou hiperglicemia se

administrados juntamente com hipoglicemiantes orais ou com insulina.

Efeitos Colaterais

Os efeitos colaterais relacionam-se com o trato gastrointestinal (náuseas, dor

abdominal, dispepsia, vômitos, perda do apetite e diarréia); trato urinário

(disúria, nefrite intersticial, cristalúria e aumento da creatinina); trato

cardiovascular (taquicardia, hipotensão); pele (fotossensibilidade, rash cutâneo,

urticária); SNC (sonolência, ansiedade, convulsões) e alterações hepáticas

como aumento das transaminases.

VIII – Metodologia:

Fontes de dados pesquisadas: MEDLINE, Cochrane Library, LILACS,

Clinical Evidence.

Palavras-chave ou Descritores (DeCS) utilizados: fluoroquinolones,

community acquired pneumonia, acute exacerbation of chronic

bronchitis, ventilator associated pneumonia, urinay tract infection,

fluoroquinolones in children.

Desenhos dos estudos procurados: metanálises e revisões

sistemáticas de ensaios clínicos controlados e randomizados.

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População incluída: adultos portadores de infecções do trato urinário,

trato respiratório e infecções intra-abdominais.Crianças em situações

especiais.

Período da pesquisa: 2001 até 2007

Resultados da busca bibliográfica: metanálise, artigos de revisão,

guidelines e consensos.

IX – Principais estudos encontrados:

Quinolonas em Infecções do Trato Urinário (ITU).

Artigos de revisão:

Alós JI (2003) em revisão sobre quinolonas, relatou a eficácia das mesmas

contra enterobactérias, principais causadoras das infecções urinárias, devido a

sua atividade e por sua forma de eliminação ser principalmente renal. Em

mulheres com cistite aguda não complicada, causada por cepas de E. coli

sensíveis ao cotrimoxazol, o tratamento de três dias tem demonstrado eficácia.

Dose única também tem demonstrado ser tão eficaz quanto tratamentos mais

prolongados.

Nos Estados Unidos tem-se constatado nos últimos anos um aumento de

cepas de E. coli resistentes a cotrimoxazol e ampicilina. Há quem recomende

que as fluoroquinolonas deveriam ser o tratamento de eleição nos casos de

cistite aguda não complicada, quando a resistência ao cotrimoxazol for maior

que 10 a 20% ou então se tratar de um paciente com fatores de risco de

desenvolver resistência. Na Espanha a resistência ao cotrimoxazol já é

superior a 20% e as quinolonas têm sido usadas em profusão para tratar as

infecções urinárias (3).

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Grau de recomendação A e nível de evidência A1.

Conforme Hickerson AD (2006) a infecção do trato urinário (ITU) é uma das

causas mais comuns de procura por atendimento médico. Atualmente o custo-

efetividade e o aumento da resistência estão se tornando fatores de grande

importância na utilização de antibióticos para esta finalidade. Em pacientes

ambulatoriais com ITU não complicada, a Escherichia coli é o principal agente

etiológico com prevalência em torno de 75 a 90% dos casos. Nos pacientes

internados, apesar da diminuição da prevalência, a Escherichia coli é isolada

em 21 até 54% dos casos. Sulfametoxazol-trimetoprim tem sido referência

como agente de primeira linha para tratamento de ITU em pacientes

ambulatoriais, sendo que a taxa de resistência encontra-se em torno de 10 a

20%. Ultimamente esta taxa de resistência tem aumentado na maioria das

regiões dos Estados Unidos e Europa, tendo as fluoroquinolonas se tornado

agente de primeira linha. Ciprofloxacino é um antibiótico com perfil de

segurança bem definido e excelente atividade contra os uropatógenos mais

comuns. Ciprofloxacino de liberação lenta é uma formulação recente com

dosagem única diária e que apresenta sucesso clínico semelhante àquele

utilizado duas vezes ao dia. Ensaios clínicos têm inclusive demonstrado que

ele atinge concentrações séricas superiores àquele administrado duas vezes

ao dia, assim como boa efetividade clínica e altos índices de erradicação

bacteriológica. (4)

Grau de recomendação A e nível de evidência A1

Guidelines:

Warren JW et al (1999) relatam que o objetivo deste guideline baseado em

evidências da Infectious Diseases Society of América (ISDA) é a abordagem do

tratamento de duas infecções do trato urinário (ITUs) específicas: mulheres

8


adultas não-grávidas com cistite bacteriana sintomática aguda não complicada

e pielonefrite aguda.

Cistite bacteriana sintomática aguda não-complicada: Sulfametoxazol-trimeto-

prim (SMT-TMP) durante 3 dias é considerado a terapia padrão atual.

As fluoroquinolonas são mais caras que o SMT-TMP, e com o objetivo de

postergar o desenvolvimento de resistência, estas drogas não são

recomendadas como primeira escolha no tratamento empírico, exceto em

comunidades em que existam altos índices de resistência ao SMT-TMP (>10%

a 20%).

Pielonefrite aguda: Casos leves podem ser tratados com fluoroquinolona oral

por 14 dias ou com SMT-TMP se o microorganismo é sabidamente sensível ao

mesmo. Pacientes com quadro mais grave devem ser hospitalizados e tratados

com uma fluoroquinolona parenteral, aminoglicosídeo com ou sem ampicilina

ou cefalosporina de amplo espectro com ou sem aminoglicosídeo (5)

Grau de recomendação D e nível de evidência 5:

Quinolonas em Infecções do Trato Respiratório.

Artigos de revisão:

Blasi et al (2006) em artigo de revisão, relataram que as novas

fluoroquinolonas têm um excelente espectro de atividade, fornecendo cobertura

para os mais importantes patógenos respiratórios.

A eficácia clínica do levofloxacino na exacerbação aguda da bronquite crônica

(EABC) foi avaliada em pelo menos seis ensaios clínicos. Geralmente o uso do

levofloxacino está associado a alto índice de erradicação bacteriana.

Entretanto, Lode et al.(2004) ( apud ) não conseguiram demonstrar diferenças

significativas nos intervalos livres de exacerbação, na população tratada com

9


levofloxacino, portadoras de um forced expiratory volume em 1 segundo

(FEV1) < 50%.

Ramires et al. (1999) ( apud ) analisaram dados de três ensaios clínicos sendo

dois duplo-cegos randomizados e outro não cego, que avaliaram a eficácia do

gatifloxacino (400 mg diária) em EABC. O gatifloxacino está geralmente

associado a um alto índice de erradicação bacteriana e um dos estudos

também demonstrou uma taxa de cura mais elevada quando comparado com

cefuroxime.

O moxifloxacino, 400 mg uma vez ao dia, demonstrou melhor taxa de

erradicação comparado com claritromicina, 500 mg duas vezes ao dia (77%

versus 62% respectivamente) em 750 pacientes com EABC, mas as taxas de

cura clínica foram equivalentes. As diferenças nas taxas de erradicação foram

significativas para o H. influenzae (98% versus 67,5%), o que não foi

observado para o S. pneumoniae. Outros estudos demonstraram eficácia

clínica e bacteriológica semelhantes entre moxifloxacino, macrolídeos e

betalactâmicos. Entretanto uma análise diária dos sintomas específicos de 332

pacientes de EABC demonstrou uma taxa de resposta mais rápida quando

usado moxifloxacino comparado com macrolídeos (azitromicina, claritromicina

e roxitromicina). Um estudo de 2004 demonstrou que o desfecho sucesso

clínico (definido como melhora suficiente sem que seja necessária terapia

antibacteriana alternativa) foi equivalente entre o moxifloxacino e a terapia

padrão (amoxicilina, 500 mg três vezes ao dia durante 7 dias, claritromicina 500

mg duas vezes ao dia durante 7 dias ou cefuroxime-axetil 250 mg duas vezes

ao dia durante 7 dias). O mesmo trabalho demonstrou que a cura clínica,

erradicação bacteriana e resultados em longo prazo foram superiores para o

moxifloxacino.

Com relação ao tratamento da pneumonia comunitária (PC), estudos

prospectivos randomizados compararam as novas fluoroquinolonas aos

antibióticos macrolídeos e betalactâmicos. Um grande estudo realizado por

Finch et al (2002) apud, analisou 628 pacientes com pneumonia tratados com

10


moxifloxacino EV e VO seqüencialmente ou com amoxacilina com clavulanato

com ou sem claritromicina durante 7 a 14 dias. O estudo demonstrou um

sucesso clínico estatisticamente mais elevado do moxifloxacino (93,4%)

comparado com os demais (85,4% - p = 0,004). O sucesso antibacteriano da

fluoroquinolona foi maior (93,7%) comparado com os outros antibióticos

(87,7%). Esta superioridade não estava relacionada à gravidade da pneumonia

e nem à combinação de macrolídeo com quinolona. Outros desfechos

favoráveis ao moxifloxacino foram o tempo de duração da febre, tempo de

hospitalização e mortalidade.

Um trabalho recente (2004), aberto randomizado comparou azitromicina mais

ceftriaxona EV com levofloxacino EV, tendo como ponto de corte a troca para

terapia oral, em pacientes com PC grave para moderada. Desfechos clínicos

favoráveis à ceftriaxona mais azitromicina foram de 91,5% e para os pacientes

tratados com levofloxacino foram de 89,3%. A taxa de erradicação bacteriana

para ambos os tratamentos foi equivalente com exceção do S. pneumoniae,

para o qual 44% dos isolados foram erradicados com levofloxacino

comparados com 100% dos isolados erradicados com ceftriaxona mais

azitromicina.

As atuais fluoroquinolonas avaliadas têm um excelente espectro de ação que

fornece cobertura para os mais importantes patógenos respiratórios. Entretanto

quinolonas antigas e atuais diferem significativamente quanto à cobertura para

gram-negativos, S. pneumoniae altamente resistente, bactérias anaeróbias e

Pseudomonas spp. A maioria destas drogas, com excelente absorção e mínima

toxicidade permite a comparação entre as vias oral e venosa, no tratamento de

infecções graves.

Para o tratamento da PC e EABC o consenso geral é que a terapia alvo deve

ser com o antimicrobiano que tenha o máximo de potência, melhores

propriedades farmacodinâmicas com os melhores desfechos clínicos,

bacteriológicos e econômicos para as infecções específicas, e que evite altos

índices de resistência. Para infecções causadas pelo S. pneumoniae, as novas

11


fluoroquinolonas moxifloxacin, gatifloxacino ou gemifloxacino devem ser

usadas preferencialmente aos agentes mais antigos. Em infecções causadas

por microorganismos como H. influenzae ou Moraxella catarrhalis a seleção de

mutantes resistentes é menos provável com qualquer das fluoroquinolonas.

Ciprofloxacino, levofloxacino e prulifloxacino são mais ativos contra

Pseudomonas comparados ao moxifloxacino, gatifloxacino e gemifloxacino.

O desenvolvimento de resistência tem se tornado uma crescente preocupação

não somente entre os microbiologistas como também entre os clínicos. Em

infecções causadas por S. pneumoniae resistente às drogas habituais, as

novas fluoroquinolonas tais como moxifloxacino e gatifloxacino, têm maior

atividade in vitro quando comparada com outras classes de antibióticos tais

como oxazolidonas, estreptoquinonas e cetolíticos. Existe, entretanto uma certa

preocupação com o uso contínuo das fluoroquinolonas com potência moderada

antipneumocócica que podem desencadear forte resistência a este patógeno,

com altos valores de concentração inibitória mínima (CIM). Em um estudo que

comparou gatifloxacino e levofloxacino no tratamento da PC, a quinolona mais

ativa (gatifloxacino) erradicou todos os pneumococos, ao passo que a droga

menos ativa (levofloxacino) não erradicou 22% destes microorganismos. A

utilização de drogas menos ativas pode induzir resistência ao agente mais

ativo, já que dentro da mesma classe a resistência cruzada é muito comum (6).


Cantón R et al. (2006) fizeram uma revisão sobre quais são os pacientes de

risco portadores de infecções do trato respiratório e as implicações do seu

tratamento com levofloxacino. As infecções em questão foram pneumonia

comunitária (PC) e exacerbação aguda da bronquite crônica (EABC). Fatores

determinantes para elevada morbi-mortalidade em pacientes com infecções

graves do trato respiratório, estão relacionados tanto com o microorganismo

causador, quanto com as condições clínicas do paciente. Para pacientes com

EABC os patógenos mais comumente envolvidos são as bactérias entéricas

12


gram-negativas. Nos pacientes com PC são S. pneumoniae ou Legionella spp.

Inúmeros outros fatores de risco que podem piorar o prognóstico devem ser

identificados tais como: doença e idade avançadas, insuficiência renal, história

de internações de freqüentes, fumo, obesidade, alcoolismo, etc.

A seleção do antibiótico deve ser baseada em:

• atividade antimicrobiana.

• eficácia clínica para grupos de risco contra os patógenos mais

prováveis.

• propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas.

• segurança e tolerabilidade.

Os pacientes devem receber o tratamento mais custo-efetivo, o que não

significa o antibiótico de menor custo. Em pacientes com PC e EABC as

fluoroquinolonas tais como levofloxacino têm uma excelente cobertura contra

S. pneumoniae e P. aeruginosa. Suas propriedades farmacocinéticas e

farmacodinâmicas resultam em concentrações acima do mutant prevention

concentration (MPC), assegurando sua eficácia e prevenindo desenvolvimento

de resistência (7).


Lerma AF (2006), fez uma revisão sobre a utilização do levofloxacino no

tratamento da pneumonia associada à ventilação mecânica (VAP). O artigo

apontou os principais critérios na escolha do levofloxacino entre outros agentes

antimicrobianos no tratamento empírico da VAP.

• Pacientes com alergia suspeita ou confirmada aos antibióticos beta-

lactâmicos.

• Pacientes com disfunção renal.

• Necessidade de estender a cobertura antibiótica a patógenos

intracelulares (geralmente imunossuprimidos).

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• Necessidade de conseguir altas concentrações no tecido pulmonar e

secreções respiratórias.

• Possibilidade de terapia seqüencial VO mais rápida em pacientes com

resposta clínica satisfatória.

• Atividade sinérgica em tratamento combinado contra P. aeruginosa. O

levofloxacino tem demonstrado diferentes graus de sinergismo quando

administrado em associação com cefepime, ceftazidime, imipenem e

piperacilina-tazobactam, indicando que a combinação com estes

agentes aumenta a atividade contra P. aeruginosa.

• Menor capacidade de induzir resistência contra P. aeruginosa.

• Necessidade de monitorizar a concentração plasmática da droga,

assegurando a efetividade e evitar toxicidade (8).

Figura 1- representa o fluxograma que sugere o tratamento empírico inicial, na

terapia em casos de VAP.

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SUSPEITA DIAGNÓSTICAFebreSecreção purulentaLeucocitoseInfiltrado pulmonar

VAP

RECOMENDAÇÕES PARA DIAGNÓSTICO

Anamnese detalhadaRaio-x de tóraxHemoculturasCulturas de secreções do trato

ANTIBIOTICOTERAPIA

PROCESSO INÍCIAL DA DOENÇA. DESCONHECIMENTO PARA FATORES DE RISCO PARA PATÓGENOS MULTIRESISTENTES

PROCESSO FINAL DA DOENÇAFATORES DE RISCO PARA PATÓGENOS MULTIRESISTENTES

ANTIBIÓTICOS RECOMENDADOS Ceftriaxona

ouLevofloxacino, Moxafloxacino, ou

Ciprofloxacino.ou

Ampicilina/sulbactamou

Ertapenem

ANTIBIÓTICOS RECOMENDADOS

Cefepime, Ceftazidimeou

Imipenem, Meropenem,ou

Piperacilina-tazobactammais

Ciprofloxacino, Levofloxacinoou

Amicacina, Gentamicina, Tobramicinamais

Linezolida, Vancomicina



Quinolonas em infecções intra-abdominais

Metanálise:

As infecções intra-abdominais são geralmente multibacterianas e são causa de

grande morbidade e mortalidade. A combinação de ciprofloxacino/metronidazol

assim como a utilização de β-lactâmicos está entre os esquemas mais

comumente utilizados para o tratamento de pacientes com tais infecções.

Matthaiou DK et al. (2006) publicaram uma metanálise que comparava ensaios

clínicos que utilizavam o esquema ciprofloxacino/metronidazol versus β-

lactâmico no tratamento de infecções intra-abdominais. Cinco ensaios clínicos

selecionados incluindo 1431 pacientes com infecção intra-abdominal foram

incluídos na metanálise. Houve uma diferença estatística significativa entre os

grupos a favor da combinação ciprofloxacino/metronidazol. Não houve

diferença estatística significativa entre os grupos com relação aos seguintes

aspectos: mortalidade total (OR = 1, 10, 95% CI 0,71 – 1,69), mortalidade

atribuída à infecção (OR = 1, 42, 95% CI 0,66 – 3,06) e toxicidade (OR = 1,25,

95% CI 0,66 – 2,35).

Os dados analisados sugerem que a combinação ciprofloxacino/metronidazol é

superior ao β-lactâmico no aspecto relativo a cura da infecção, entretanto não

houve diferença na mortalidade (9).


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Uma atualização das quinolonas em 2005 fez uma abordagem sobre sua

origem e estrutura, mecanismo de ação e espectro de atividade, mecanismo de

resistência, distribuição nos tecidos, toxicidade e interação medicamentosa.

Importantes considerações foram feitas sobre sua utilização clínica no que diz

respeito ao tratamento de infecções do trato urinário, respiratório e infecções

abdominais.

As principais vantagens das quinolonas estão relacionadas às suas

propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas (PK e PD). Sua fácil

utilização (VO e uma vez ao dia) é de grande praticidade.

A facilidade em trocar a via EV para VO, contribui para reduzir o tempo de

internação e diversos trabalhos (em países diferentes) têm comprovado sua

custo efetividade.

A respeito das indicações específicas, o papel das quinolonas no tratamento de

infecções do trato urinário é incontestável. De modo oposto muito debate existe

com relação ao seu uso no tratamento de infecções abdominais e respiratórias.

Com relação às infecções respiratórias, há uma grande variação na utilização

das quinolonas entre instituições em diversos países (desde a não utilização

até 50% de consumo de quinolonas entre os demais agentes bacterianos).

Diferentes guidelines publicados por diferentes sociedades científicas ilustram

a dificuldade de encontrar um consenso nesta área. As vantagens apontam

para a melhor atividade das quinolonas comparada com macrolídeos contra o

H. Influenzae, que pode ser agente causador de exacerbação aguda de

bronquite crônica. Um trabalho de 2002 comparou moxifloxacino versus

coamoxiclav no tratamento da pneumonia comunitária (PC), concluiu sobre

maior vantagens no uso do moxifloxacino devido ser droga única contra

patógenos intra e extra celulares, facilidade de mudança para VO e uma taxa

de mortalidade mais baixa comparado com os β-lactâmicos. Entretanto a dose

da droga utilizada no grupo controle (que utilizou coamoxiclav) foi sub-ótima.

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Guidelines europeus estabeleceram que as chamadas quinolonas respiratórias,

como drogas de segunda escolha e amoxacilina clavulanato como primeira

escolha no tratamento da PC. Tal recomendação é baseada na hipótese que a

cobertura precoce dos chamados micro-organismos atípicos não é prioridade e

que a verdadeira resistência dos pneumococos aos β-lactâmicos, permanecerá

baixa, apesar do uso contínuo. Um outro aspecto da recomendação é que o

uso em larga escala do ácido clavulínico + amoxacilina é baseado na premissa,

que o atraso no combate a um micro-organismo produtor de β-lactamase pode

colocar o paciente em risco.

Com relação às infecções abdominais a principal razão do uso limitado das

quinolonas é o grau de resistência. Por exemplo, E.coli e B. fragilis têm

dobrado a média da concentração inibitória mínima (CIM) para o levofloxacino

e moxifloxacino nos últimos três anos nos USA. Isto pode ter sido

conseqüência da grande utilização das quinolonas que foi o primeiro passo

para o aparecimento de mutantes no trato intestinal. Outra importante questão

é qual classe deve ser usada dentre as quinolonas e a resposta não deve ser

baseada somente nos conceitos de PK e PD e mecanismos de resistências. A

melhor conduta é indubitavelmente utilizar a droga mais potente, na dose

apropriada para a infecção indicada, baseada de preferência na etiologia, como

por exemplo, ciprofloxacino usado de preferência para enterobacteriáceas e

P.aeruginosa e moxifloxacino (ou gatifloxacino) para streptococos (10).

Grau de recomendação A e nível de evidência A1:

Consenso

Consenso Brasileiro de Sepse - Hospital Albert Einstein e Associação de

Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) (11) classifica as infecções intra-

abdominais como:

• Peritonites

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• Bacteriana espontânea

• Secundária

• Terciária

• Abscessos Intraperitoneais

• Abscesso subfrênico

• Abscesso diverticular

• Abscesso visceral

• Abscesso hepático

• Abscesso esplênico

• Abscesso pancreático

• Apendicite

• Infecções de vias biliares

• Colecistite aguda

• Colangite

0As infecções intra-abdominais são causadas, na grande maioria das

vezes, por bacilos gram-negativos e anaeróbios, freqüentemente

polimicrobianas.

1. As exceções ao item acima incluem:

• Infecções por enterococos, que geralmente aparecem após

terapia antimicrobiana prévia;

• Infecções fúngicas, também emergentes após

antibioticoterapia prévia;

• Abscessos viscerais decorrentes de disseminação

hematogênica, sendo o Staphylococcus aureus o agente mais

comum;

• Abscesso hepático amebiano.

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0• Na peritonite bacteriana espontânea (PBE), os agentes mais comuns são

Escherichia coli e Streptococcus pneumoniae, sendo menos comum

Klebsiella spp. e anaeróbios.

1• As peritonites secundárias são causadas, geralmente, por perfuração de

vísceras ocas e têm etiologia polimicrobiana. Os agentes mais comuns são:

Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Bacteroides fragilis,

Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. Menos freqüentes são

Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis e Candida spp. Outra

forma de peritonite secundária é aquela causada por diálise peritoneal, que

tem o Staphylococcus aureus como principal agente.

2• Abscessos hepáticos geralmente são causados por: Escherichia coli,

Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. e estreptococos.

Entamoeba histolytica é agente menos freqüente.

3

• Infecções das vias biliares também são polimicrobianas e incluem bacilos

gram-negativos, anaeróbios e enterococos.

• Os abscessos pancreáticos, ou as infecções pancreáticas associadas a

pancreatite necro-hemorrágica devem ser tratados com antibióticos que

tenham concentração adequada no tecido pancreático. Estes incluem as

cefalosporinas de 3ª e 4ª geração, imipenem, meropenem e fluoroquinolonas,

especialmente o ciprofloxacino.

• Os esquemas propostos baseiam-se em fatores de risco, resultados de

estudos não-randomizados e opinião de sociedades de especialistas.

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Tabela 2: Terapia empírica para peritonite bacteriana espontânea (primária).Primeira opção

Ceftriaxona 2 g/dia OU Cefotaxima 3 g/dia

Segunda opção

Ampicilina-sulbactam 3 g cada 6 h OU Ticarcilina-clavulanato 3,1 g cada 4-6 h OU Piperacilina-tazobactam 4,5 g cada 6 h OU Imipenem 500 mg cada 6 h OU Clindamicina 600 mg cada 6 h + Ciprofloxacinoa 400 mg EV cada 12 h (esquema indicado para alérgicos à penicilina)

Tabela 3: Terapia empírica para peritonite bacteriana secundária. Primeira escolha Piperacilina-tazobactam 4,5 g cada 6 h + metronidazol 500 mg EV cada 8 h OU

Imipenem 500 mg cada 6 h OU Meropenem 1 g cada 6 h OU Ciprofloxacinoa 400 mg EV cada 12 h + metronidazol 500 mg EV cada 8 h OU Cefalosporina de 3ª ou 4ª geração + metronidazol 500 mg EV cada 8 h

Segunda escolha Uso da clindamicina como anaerobicida;Uso de aminoglicosídeos, devido à toxicidade e à má distribuição em cavidades

Grau de recomendação e nível de evidência D.

Quinolonas em pediatria:

Durante muito tempo o uso das quinolonas foi contra-indicado em crianças,

adolescentes, em mulheres grávidas e naquelas que estavam amamentando,

devido sua propriedade de induzir artropatia em modelo animal juvenil.

Em artigo de revisão Schaad UB (2005) constatou que a maior preocupação

relacionada ao uso das quinolonas em crianças é o desenvolvimento de

resistência bacteriana, causada pelo uso descontrolado de fluoroquinolonas em

pacientes pediátricos. A toxicidade à cartilagem com o uso das

fluoroquinolonas é um fenômeno observado em modelo animal juvenil e

nenhum caso de artropatia foi documentado em grande número de crianças

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tratadas com estes agentes. Entretanto, indicação criteriosa das quinolonas

deve ser assegurada com relação ao seu uso em pediatria. Tendo como base

os dados analisados que demonstraram a segurança e eficácia das

fluoroquinolonas, pacientes pediátricos com indicação específica não devem

ser privados das vantagens terapêuticas que estes agentes podem oferecer. As

quinolonas não devem ser usadas de rotina em pediatria, quando se tiver o

conhecimento de outras alternativas antimicrobianas eficazes e seguras.

Atualmente, as indicações estabelecidas para o uso em pediatria são:

exacerbação broncopulmonar da fibrose cística, infecção urinária complicada,

infecção gastrointestinal invasiva e infecção crônica do ouvido. Outras

indicações pediátricas potenciais são meningite bacteriana e otite média aguda

refratária.

As fluoroquinolonas devem continuar como antibióticos de segunda linha em

crianças e devem ser prescritas somente quando ocorrer falha dos agentes

comumente utilizados que são aprovados para uso pediátrico (12).

Grau de recomendação A e nível de evidência A1

Semelhante conclusão é observada no artigo de revisão de Leibovitz E (2006)

que acrescenta as seguintes indicações no uso das fluoroquinolonas em

crianças: pacientes imunocomprometidos, sepsis/meningite neonatal com

bacilos gram-negativos multirresistentes e infecções entéricas graves causadas

por Salmonella e Shiguella spp (13).


X – Análise de Custo Direto:

Anexo 1

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XI – Considerações finais

As quinolonas têm sua indicação bem estabelecida em infecções do trato

urinário, mesmo sendo constatado em determinados estudos, que seu uso

estaria indicado somente nos casos de resistência comprovada ao SMT-TMP

(>10 a 20% de resistência).

Já com relação ao tratamento de infecções do trato respiratório e infecções

intra-abdominais as revisões e os guidelines da maioria das sociedades

internacionais e nacionais não estabelecem o uso das quinolonas como agente

de primeira escolha.

Existem indicações específicas para seu uso em pediatria.

Como regra geral os trabalhos concluíram que a melhor conduta é

indubitavelmente utilizar a droga indicada com maior potência, na dose

apropriada para a infecção em questão, baseada de preferência na etiologia.

Está bem estabelecido na literatura científica que o uso indiscriminado dos

antibióticos contribui para o desenvolvimento cada vez maior de resistência

bacteriana, com grande prejuízo para os pacientes, aumento de morbidade e

mortalidade, além de uma grande elevação de custos.

XII – Parecer do GATS:

O GATS recomenda os seguintes critérios para utilização das quinolonas

Infecções do trato urinário - tratamento empírico inicial.

Cistite aguda bacteriana sintomática:

Fluoroquinolonas (Norfloxacino/Ciprofloxacino) – estarão indicadas de

preferência se houver resistência comprovada ao SMT + TMP > 10 – 20% na

instituição em questão. (GR A/NE A1),

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Norfloxacino (GR A/NE A1), um comprimido (400 mg) de 12 em 12 horas, du-

rante três dias.

Ciprofloxacino (GR A/NE A1), um comprimido (500 mg) de 12 em 12 horas, du-

rante três dias.

Pielonefrite aguda:

Casos leves: Fluoroquinolona VO por 14 dias ambulatorialmente.

Ciprofloxacino 500 mg 12/12h (GR A/NE A1), ofloxacino 400 mg 12/12h; peflo-

xacin 400 mg 12/12 h, levofloxacino 500 mg em dose única diária (GR A/NE A1), gatifloxacino 400 mg em dose única diária (GR A/NE A1).

Casos graves: Fluoroquinolona parenteral em regime de internação.

Levofloxacino 500 mg em dose única diária (GR/NE-A), gatifloxacino 400 mg

em dose única diária (GR/NE-A), ciprofloxacino 500 mg 12/12 h (GR/NE-A).

Infecções do trato respiratório – tratamento empírico inicial:

Exacerbação Aguda da Bronquite Crônica (EABC – DPOC infectada) (GR/NE-D)Depende da faixa etária e presença ou não de comorbidades:

Grupo 1 - < 60 anos sem co-morbidades

< 4 exacerbações ao ano

Beta-lactâmicos

Novos macrolídeos

Quinolonas antipneumocócicas

Doxiciclina

Cloranfenicol

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SMT-TMP (pneumo e hemófilos apresentam alta resistência).

Tetraciclinas.

Grupo 2 - > 60 anos com comorbidades.

> 4 exacerbações ao ano

Quinolonas (se suspeita de Pseudomonas está indicado ciprofloxacino).

Azitromicina

Beta-lactâmicos + inibidor da beta-lactamase

Cefalosporinas de 2ª ou 3ª geração.

Pneumonia comunitária (GR/NE-D)Em pacientes não-internados monoterapia com macrolídeo ou uma quinolona

respiratória é genericamente indicada, devendo-se reservar estes últimos para

pacientes com fatores de risco ou comorbidades.

Em pacientes internados, uma quinolona respiratória isoladamente, ou a

associação sistemática de um macrolídeo a uma cefalosporina de 2ª, 3ª ou 4ª

geração são recomendadas.

As quinolonas respiratórias mais utilizadas são:

Levofloxacino – 500 mg VO ou EV 1 vez ao dia.

Gatifloxacino – 400 mg VO ou EV 1 vez ao dia.

Moxifloxacino – 400 mg VO 1 vez ao dia.

Pneumonia associada à Ventilação Mecânica (GR/NE-D)Doença em fase inicial:Ceftriaxona ou Levofloxacino/Moxifloxacino/Ciprofloxacino ou

Ampicilina/Sulbactam ou Ertapenem.

Doença em fase adiantada:

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Cefepime/Ceftazidime ou Imipenem/Meropenem ou Piperacilina-Tazobactam +

Ciprofloxacino/Levofloxacino ou Amicacina/Gentamicina/Tobramicina +

Linezolida/Vancomicina

OBS: se a P. aeruginosa é uma possibilidade etiológica, nestas circunstâncias,

uma fluorquinolona com atividade antipseudomonas, como o ciprofloxacino, as-

sociado a um beta-lactâmico antipseudomonas ou a um aminoglicosídeo, de-

vem ser consideradas.

Infecções intra-abdominais – tratamento empírico inicial: (GR/NE-D)

Nas infecções intra-abdominais primárias, as quinolonas não são antimicrobia-

nos de primeira escolha, ficando como segunda opção o ciprofloxacino 400 mg

EV de 12/12 h associado a clindamicina.

Nas infecções intra-abdominais secundárias, pode ser considerada de primeira

escolha o ciprofloxacino associado ao metronizadol.

Quinolonas em pediatria: (GR A/NE A1).

• infecções recorrentes ou crônicas por pseudomonas na fibrose cística;

• ITU por germes multirresistentes;

• otite média crônica supurativa com duração ↑ 6 semanas, cujo agente

provável seja a pseudomonas;

• infecções do SNC, como ventriculites e meningites por Gram-negativos;

• infecções em pacientes imunocomprometidos granulocitopênicos;

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• infecção neonatal, nas situações de falência terapêutica em infecções

graves (sepse, meningite, abscesso cerebral, PN hospitalares) por

Gram-negativos;

• infecções GI: nas infecções por cepas multirresistentes de salmonela,

shigela, cólera e E. coli enterotoxigênica;

• infecções osteoarticulares, nos casos de osteomielites subagudas ou

crônicas, com a possibilidade de terapia oral prolongada;

• profilaxia para contactantes de meningite por meningococo ou hemófilos

tipo B;

XIII – Referências Bibliográficas:

1. Lopes HV. O papel das novas fluoroquinolonas na terapia antibiótica. Rev Panam Infectol 2004;6(4):18-20.

2. Brugueras MC, Garcia MM, Díaz RS. Actualidad de las quinolonas. Rev Cubana Farm 2005; 39 (1).

3. Alôs JI. Quinolonas. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(5):261-8.

4. Hickerson AD, Carson CC. The treatment of urinary tract infections and use of ciprofloxacino extended release. Expert Opin Investig Drugs. 2006 May;15(5):519-32.

5. John W. Warren, Elias Abrutyn, J. Richard Hebel, James R. Johnson, Anthony J. Schaeffer, Walter E. Stamm. Guidelines for Antimicrobial Treatment of Uncomplicated Acute Bacterial Cystitis and Acute Pyelonephritis in Women. Clinical Infectious Diseases 1999;29:745–58

6. Blasi F, Tarsia P, Aliberti S, Santos P, Allegra L. Hightligths on the appropriate use of fluoroquinolones in respiratory tract infections. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 19 (2006) 11-19. apud Lode et al, Ramires et al, Finch et al (2002) apud

26


7. Cantón R, Lode H, Graninger W, Milkovich G. Respiratory tract infections: at-risk patients, who are they? Implications for their management with levofloxacino. International Journal of Antimicrobial Agents. 28S (2006) S115-S127.

8. Lerma AF, Grau S, Beltran AM. Levofloxacino in the treatment of ventilador-associated pneumonia. Clin Microbiol Infect 2006; 12 (Suppl.3)81-92.

9. Matthaiou DK, Peppas G, Bliziotis AI, Falagas ME. Ciprofloxacino/metronidazole versus β-lactam-based treatment of intra-abdominal infections: a meta-analysis of comparative trials. International Journal of Antimicrobial Agents 28 (2006) 159-165.

10. Bambeke van F, Michot JM, Eldere van J, Tulkens PM. Quinolonas in 2005: an update. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 256 – 280.

11. http://www.medicinaintensiva.com.br/consenso-sepse.htm Acesso em 19/03/2007

12. Schaad UB. Fluoroquinolone antibiotics in infants and children. Infect Dis Clin N Am 19 (2005) 617 – 628.

13. Leibovitz E. The use of Fluoroquinolones in children. Curr Opin Pediatr 2006, 18: 64 – 70.

XIV- Anexos

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http://www.medicinaintensiva.com.br/consenso-sepse.htm

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