DRA. MARY VINOCOUR FORNIERI

ENDOCRINÓLOGA

www. maryvinocour@yahoo.es

Clínica Vía San Juan

www.ampmd.com

Tratamiento de las DislipidemiasCongreso de Medicina Interna

1- Cuáles guías seguir para el manejo de

la hipercolesterolemia?

2.Se trata la Hipertrigliceridemia ?

4- Estatinas y riesgos

5-Nuevas drogas

Tratamiento de las dislipidemias

1.Dislipidemias que se asocian a un mayor riesgo CV.• Hipercolesterolemia• Hipoalfalipoproteinemia ó HDL-c bajo.• Hipertrigliceridemia• Triada lipídica: Hipertrigliceridemia, HDL bajo y LDL peq. y densas• Aumento del colesterol No HDL ó apo B.• Hiperlipidemia MIxta• Aumento de LPa

2.Dislipidemias que inciden en riesgo de pancreatitis:• Triglicéridos mayores de 500 mg /dl

• En los niveles de no-HDL-C, no se encontró asociación entre LDL-C y el riesgo para CC

• En contraste, una asociación fuerte positiva y gradual entre no-HDL-C y riesgo para CC ocurrió entre cada nivel de LDL-C

• No-HDL-C es un predictor más fuerte de riesgo de CC que el LDL-C

• Estos datos parecen ser válidos para toda la población y cuando los niveles de TG son <200 mg/dL o ≥200 mg/dL

Liu J, et al. Am J Cardiol. 2006;98:1363-1368.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

LDL-C,mg/dL

No-HDL-C, mg/dL

Rie

sgo

Rel

ativ

o d

e C

C

<130 130-159 ≥160

≥190160-189

<160

El Valor Predictivo del col No-HDL-C para CC es mayor que el LDL-col-

Datos del Estudio de Framingham del Corazón (2,693 hombres, 3,101 mujeres)

Disminución del LDL-col para disminuir el riesgo CV

• La Lipoproteína meta en la reducción de ECV es el LDL col ( los estudios de intervención han demostrado reducción de morbilidad CV, mortalidad CV y mortalidad total) tanto en prevención primaria como secundaria, en hombres o mujeres, diabéticos o no diabéticos.

• Cada reducción de 37mg/dL en col LDL se disminuye el riesgo de eventos vasculares mayores 25%. Reducción de la mortalidad cardiovascular en un 19%, y reducción de la mortalidad total en un 14%.

.

TX DISLIPIDEMIAS CON ESTATINAS

REDUCCION DE RR Y RA EN ENFERMEDAD CV

23%

10%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

PLACEBO TX

6,2%

2,5%

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

PLACEBO TX

RRR 60%

RA 3.7%

NNT 27

PACIENTES DE

ALTO RIESGO

PACIENTES DE

BAJO RIESGO

RRR 57%

RA 13%

NNT 8

GUÍAS EN EL MANEJO DE LAS DISLIPIDEMIAS

ATP III actualización 2004

ACC/AHA 2013

EAS/ESC 2011

NICE/2014

Canadian Society 2012

IAS/2014

ADA- AACE 2015

NLA 2015ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung,

and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel.J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos

Fueron identificados en los estudios clínicos randomizados solamente 4 grupos en los cuales existe evidencia de reducción de eventos de ECVA (incluyendo enfermedad arterial coronaria, muerte CV, ictus fatal y no fatal) con un buen margen de seguridad de la terapia con estatinas: No tratar ICC II y IV, y pacientes en hemodiálisis. Sólo se trata el LDL col.

1. Adultos con ECVA.

2. Adultos con LDL ≥190

mg/dL.

3. Adultos de 40 – 75 años

con DM.

4. Adultos de 40 – 75 años

con LDL 70 – 189 mg/dL y

riesgo estimado de ECVA

>7.5% a 10 años.

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos

Para calcular el riesgo de los pacientes del grupo 4 (adultos de 40 – 75 años con LDL 70 – 189 mg/dL y riesgo estimado de ECVA >7.5% a 10 años) se debe utilizar el calculador de riesgo propuesto por el grupo de cálculo de riesgo:

http://www.cardiosource.org/science-and-quality/practice-guidelines-and-quality-standards/2013-prevention-guideline-tools.aspx

ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel.

J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

La ecuación excluye a las minorías: hispánicos y asiáticos

PTE de 35 años , obeso hipertenso, fumador, LDL de 180 mg /dl,HDL 38, no habría que darle tx, con ATPIII riesgo es de 25% a 10 años.Pte de 70 años, conocido sano con col total de 200, HDL 50, triglicéridos de 150, LDL de 100 mg/ dl, el riesgo es de18.5%, darle una estatina de moderada a altas dosis????

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos• Recomendación 4

No hay evidencia que soporte continuar utilizando metas de LDL-C y No-HDL-C

• Evolución:

• Control para valorar adherencia a los 3 meses y cada año. Readecuar terapia si no se reduce un 30 o un 50% o disminuir si el LDL en dos ocasiones sale menos de 40 mg/dl.

Hipertrigliceridemia sólo tratar si triglicéridos sonmayores o iguales a 500 mg/dl.

ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel.

J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

ACC/AHA 2013

Intensidad de la terapiaIntensidad de la terapia con

estatinasReducción promedio del

LDLFármacos y dosis diarias

Alta intensidad ≥50%Atorvastatina 40 – 80 mgRosuvastatina 20 – 40 mg

Moderada intensidad Desde 30% hasta <50%

Atorvastatina 10 – 20 mgRosuvastatina 5 – 10 mgSimvastatina 20 – 40 mgLovastatina 40 mgFluvastatina XL 80 mgFluvastatina 40 mg BIDPitavastatina 2 – 4 mg

Baja intensidad <30%

Simvastatina 10 mgPravastatina 10 – 20 mgLovastatina 20 mgFluvastatina 20 – 40 mgPitavastatina 1 mg

Stone NJ, Robinson J, Lichenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA. Guideline on the treatment of blood cholesterol tor reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. J Am Coll Cardiol 2013;doi:10.1016/J.JACC.2013.11.002

Controversias de las nuevas guías

1- Calculadora de riesgo.

2.No metas confunden al paciente y al médico.

4. Centradas sólo en estatinas.

Acuerdos en las guías: Tratar a pacientes de alto riesgo.

1- Los pacientes de mayor riesgo son los que más se benefician:DM mayores de 40 años o menores con 1 FRCV.Pacientes en prevención secundaria.Pacientes en prevención primaria con LDL mayor a 190 mg/dl.

2- En prevención primaria:Identificar FRCV. Usar calculadora de riesgo. Ante dudas de tratar usar

otros biomarcadores de riesgo ó test no invasivos: HF de cardiopatíaprecoz, PCR de alta sensibilidad, score coronario de calcio, indice tobillobraquial etc.

3- TX de elección son las estatinas

Calculadoras de Riesgo

Arch Cardiol Mex 2012;82(1):66-72

Estudio País Objetivo Variables Dirección electrónica

Framingham (1976, 2008, 2009)

Estados Unidos

Acontecimiento coronario y CV global en 10 y 30 años

Edad, colesterol total, C-HDL, tabaquismo, presión sistólica,

diabetes.

http://www.framinghamheartstudy.org/risk/index.html

Modelo prospectivo cardiovascular Munster

(PROCAM) (1979)Alemania

Riesgo de enfermedad coronaria y cerebrovascular en 10 años

Edad, triglicéridos, tabaquismo,diabetes, presión sistólica, historia

familiar, C-HDL, C-LDL

http://www.chd-taskforce.com/procam_interactive.html

Modelo de predicción de Reynolds (2007)

Estados Unidos

Riesgo de enfermedadcoronaria, cerebrovascular u

otra causa cardiaca en 10 años

Sexo, edad, presión sistólica,colesterol, C-HDL, hsCRP,

tabaquismo, historia familiarhttp://www.reynoldsriskscore.org/

QRISK 2 (2008) Reino Unido

Riesgo de enfermedadcoronaria, cerebrovascular u

otra causa cardiaca en 10 años

Sexo, edad, tabaquismo, presiónsistólica, colesterol total o colesterol/HDL, IMC, historia familiar, puntación

de deprivación, origen étnico,diabetes, artritis reumatoidea,enfermedad renal y fibrilación

auricular

http://qrisk.org/

SCORE (2007)Europa

(12 países)

Evento cardiovascular de tipocoronario, cerebrovasculareso arteriopatías periféricas en

10 años

Sexo, edad, tabaquismo, presiónsistólica, colesterol total o colesterol/

HDL

http://www.escardio.org/communities/EACPR/toolbox/health-professionals/

Pages/SCORE-Risk-Charts.aspx

Pooled EquationEstados Unidos

CV global a 10 años y riesgo de por vida

Edad, sexo, colesterol total, HDL-c, tabaquismo, PAS, diabetes.

http://tools.cardiosource.org/ASCVD-Risk-Estimator-

N Engl J Med 2014;370:1422-31

Discordancia entre el % predicho y observado de tasa de eventos CVevaluados en MESA.

Annals of Internal Medicine • Vol. 162 No. 4 • 17 February 2015

* Las barras indican errores estándar.ACC = American College of CardiologyAHA = American Heart AssociationASCVD = enfermedad CV ateroscleróticaATPIII = Adult Treatment Panel IIICHD = enfermedad coronaria (coronaryheart disease)CVD = enfermedad cardiovascular (cardiovascular disease)FRS = Framingham risk scoreMESA = Multi-Ethnic Study of AtherosclerosisRRS = Reynolds Risk Score

Riesgo de muerte por ECV entre hombres de 55 años de edad, según carga global de factores de riesgo y ajustado por riesgos concurrentes de muerte. Riesgo de por vida de la ECV- lifetime risk

N Engl J Med 2012;366:321-9.

0

30

C-LDL (mg/dl)

Even

tos d

e C

C (

%)

30 50 110 170 210

Presentación de estudios independientes, no comparativos con diferentes poblaciones de pacientes.

Adaptado de O’Keefe JH Jr. J Am Coll Cardiol 2004;43(11):2142–2146.

25

20

15

10

5

130

Inicio

Punto final del estudio

% de reducción en los eventos de CC

90 150 190

Estudio 4S

(Simva)

70

Estudio HPS

(Simva)

EstudioPROVE IT(Atorv/Prava)

Tratar con metas o sin metas???

Endpoint primario — ITT

Simva — 34.7%

2742 eventos

EZ/Simva — 32.7%

2572 eventos

HR 0.936 CI (0.887, 0.988)

p=0.016

Muerte cardiovascular,

IM, angina inestable

documentada con re-

hospitalización,

revascularización

coronaria (≥30 días), o

AVC.

Tasa de eventos a 7 años.

NNT= 50

IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimiba vs. Beneficios con estatinas

Lancet 2005; 366:1267-78;

Lancet 2010;376:1670-81.

IMPROVE-IT

Red

ucc

ión

pro

po

rcio

nal

en

la t

asa

de

even

tos

Reducción en LDL (mmol/L)

National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia:

Journal of Clinical Lipidology 2014 8, 473-488DOI: (10.1016/j.jacl.2014.07.007

Journal of Clinical Lipidology, Vol 9, No 2, April 2015

Journal of Clinical Lipidology, Vol 9, No 2, April 2015

Categoría de riesgo Criterios

Meta de tratamiento Considerar terapia

Col. no-HDL (mg/dL), LDL-c (mg/dL)

Col. no-HDL (mg/dL), LDL-c (mg/dL)

Bajo • 0-1 factores de riesgo aterosclerótico• Considerar otros FR (si se conocen)

<130<100

≥190≥160

Moderado • 2 factores de riesgo aterosclerótico mayor• Considerar riesgo cuantitativo• Considerar otros FR (si se conocen)

<130<100

≥160≥130

Alto • ≥3 factores de riesgo aterosclerótico mayor• Diabetes mellitus (1 ó 2) 0-1 otros factores de riesgo aterosclerótico, y Sin evidencia de daño en órganos diana.

• Enfermedad renal crónica (etapa 3B o 4)• LDL-c ≥190• Puntuación de riesgo cuantitativo en umbral de alto

riesgo

<130<100

≥130≥100

Muy alto • Enfermedad cardiovascular aterosclerótica• Diabetes mellitus (1 ó 2) ≥2 factores de riesgo aterosclerótico, o Evidencia de daño en órganos diana

<100<70

≥100≥70

Los Triglicéridos son un factor de riesgo independiente para ECV, se asocian a reducción HDL y a formación de LDL pequeñas y densas.

Estudios de intervención clinicos randomizados con la asociación de Estatinas con Fibratos, Niacina y /o Omega 3, no han logrado demostrar contundentemente la reducción de eventos CV , ni de mortalidad total.

HIPERTRIGLICERIDEMIA

TX no Farmacólogico en la Hiper:trigliceridemiaReducciones de hasta 30% -35 % de TG, aumentos de 5-15% de HDL.Causas secundarias: alcohol, AO, hipotiroidismo, Sd nefrótico, IRC, GC, DM descompensada.

Cambios en el estilo de vida:Pérdida de peso

Disminuimos licorNo dulces, confites , chocolates, cajetas

Miel de abeja,Agua de azúcar

postresComer más carbohidratos integrales.

Ejercicio aeróbico ( 150 min por semana)

de Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798,

Ballantyne CM et al, JCEM 2000;85:2089

Journal of Clinical Lipidology, Vol 9, No 2, April 2015

Eventos CV compuestos 0・90 (0・82–1・00); p=0・048

I2=47・0%, p para heterogeneidad=0・110

Eventos coronarios 0・87 (0・81–0・93); p<0・0001

I2=22・1%, p para heterogeneidad=0・202

Eventos coronarios no fatales 0・81 (0・75–0・89); p<0・0001

I2=14・5%, p para heterogeneidad=0・310

Mortalidad por todas las causas 1・00 (0・93–1・08); p=0・918

I2=19・4%, p para heterogeneidad=0・237

Muerte cardiaca 0・93 (0・85–1・02); p=0・116

I2=0・0%, p para heterogeneidad=0・444

Muerte cardiovascular 0・97 (0・88–1・07); p=0・587

I2=0・0%, p para heterogeneidad=0・581

Muerte súbita 0・89 (0・74–1・06); p=0・190

I2=2・6%, p para heterogeneidad=0・392

Muerte no vascular 1・10 (0・995–1・21); p=0・063

I2=0・0%, p para heterogeneidad=0・616

Derrame 1・03 (0・91–1・16); p=0・687

I2=25・9%, p para heterogeneidad=0・222

Revascularización coronaria 0・88 (0・78–0・98); p=0・025

I2=36・3%, p para heterogeneidad=0・194

Fallo cardiaco 0・94 (0・65–1・37); p=0・759

I2=72・6%, p para heterogeneidad=0・026

Progreso de la albuminuria 0・86 (0・75–0・98); p=0・028

I2=64・9%, p para heterogeneidad=0・058

Retinopatía 0・63 (0・49–0・81); p<0・0001

I2=41・5%, p para heterogeneidad=0・191

1 1·50·5Se favorece al

fibrato

Se favorece al

placeboRiesgo relativo (IC

95%)

The Lancet. Vol 375. May 29, 2010.

Efectos de los Fibratos en los resultados cardiovasculares: meta-análisis(45 058 participantes)

Meta-análisis Omega 3 como suplementos y riesgo de eventos CV(Jama september 12, 2012-vol 308,N10)68 600 pacientes de 20 estudios clinicos randomizados

Número RR (IC 95%)

Estudios Eventos Participantes

Resultado 17 6295 63279 0.96 (0.91 – 1.02)

Mortalidad por todas las causas

13 3480 56407 0.91 (0.85 – 0.98)

Muerte cardiaca 7 1030 41751 0.87 (0.75 – 1.01)

Infarto al miocardio13 1755 53875 0.89 (0.76 – 1.04)

Derrame 9 1490 52589 1.05 (0.93 – 1.18)

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Se favorece

omega-3

AGPIs

Se favorece el

control

Systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; DOI:10.1136/bmj.e6698.The role of fatty acids from fish in the prevention of stroke. BMJ 2012

Estudio JELIS: 18645 pacientes, EPA :1800 mg

Estimaciones de incidencia de eventos coronarios

Lancet 2007;369:1090-98

LDL-C, col. no HDL, TG, razón TC/HDL-C, ApoB, partículas de LDL

elevados.

• Estatinas = tratamiento a usar.

• Agregar secuestradores de ácidos biliares, niacina y/o inhibidores de absorción de colesterol si la meta no se alcanza con la dosis máxima tolerada de estatina.

• Usar secuestradores de ácidos biliares, niacina y/o inhibidores de absorción de colesterol en lugar de estatinas si están contraindicadas o no son toleradas.

LDL-C en la meta, pero no el col. no-HDLnot

(TG ≥200 mg/dLy/o HDL-C bajo)

• Pueden usarse fibratos, niacina u omega-3 para alcanzar la meta de colesterol no-HDL.

TG ≥500 mg/dL

• Usar omega-3, fibratos o niaciapara reducir TG y el riesgo de pancreatitis.

AACE 2015

Manejo de lípidos en Diabéticos

5-Estatinas y riesgos….

Seguridad de las Estatinas

-MúSCULO:Mialgias: 2-11% de los tratadosMiositis: 0,2-0,5% de los tratados-Rabdomiólisis: 0.01% en 5 años (CTT)

-Es dosis dependiente.-Menos de la mitad toleraran una diferente estatina, bajar dosis o dosis día de por medio, hasta 70% toleran. Siempre descartar Hipotiroidismo, depresión,deficiencia Vit D o interacciones.

-HIGADO: 0.5% ALT >3x ULN. Actualmente no se requieren medir transaminasas cada 6 meses.

Meta-análisis del efecto de la suplementación con coenzima Q10 (CoQ10) sobre el dolor muscular comparado con grupo control

Mayo Clin Proc. 2015;90(1):24-34

Meta-Analisis de terapia con estatinas y la incidencia de diabetes en 13 ensayos cardiovasculares mayores

Sattar et al, Lancet 2010; 375: 735–42.

Esto implicaría tratar 255 pacientes con estatinas por 4 años, para un nuevo caso de DM con prevención de 5.4eventos CV.

Análisis de subgrupos para diferencias promedio en A1c en 9 estudios clínicos con estatinas

Diabetologia (2014) 57:2444–2452

Diferencia promedio en HbA1c durante el seguimiento en 9 estudios clínicos con estatinas

Diabetologia (2014) 57:2444–2452

Proteinuria por estatinas• Este es un efecto inherente a la clase terapéutica.• Relación directa con la potencia de inhibición de HMG-CoA reductasa

. Deterioro cognitivo:• Demostrado en estudios observacionales, no en

estudios randomizados controlados.• 50% se produce en los primeros 2 meses de uso; 50%

revierte al suspenderlo.• Datos preliminares parecen que indicar que aquellos

menos lipofílicos dan menos problemas (pravastatina y rosuvastatina

1. Rojas-‐Fernandez CH. Ann Pharmacother. 2012;46:549 2. Wagstaff LR. Pharmacotherapy. 2003;23:871

Causas que obligan a suspender el tratamiento

Embarazo.

Elevación de las enzimas hepáticas (3 veces el valor normal).

Dolores musculares.

Miositis severa.

Elevación de la CPK mayor de 10 veces lo normal (estatinas o fibratos).

Constipación importante.

Fuente: Guías para la detección, el diagnóstico y el tratamiento de las dislipidemias en el primer nivel de atención. CCSS. 2004.

Resultados clínicos se presentan después del primer año de uso

Perreault S. Am J Med. 2009;122:647-655

Discontinuaciones con estatinas en pacientes de alto riesgo CV.

JACC V O L . 6 6 , O . 2 , 2 0 1 5: 1 8 4 – 9 2

5-Nuevas Drogas….

Anticuerpos monoclonales que

Inhiben proproteína convertasa subtilisin kesina 9

(PCSK9)

Arilocumab ( Praluent)

Evolocumab

Bococizumab

Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. (2014) Lipid lowering with PCSK9 inhibitorsNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.84

Metabolismo LDL-colesterol en la presencia y ausencia de PCSK9

Hepatocito

Receptor LDL

Me

dia

nLD

L-C

(mg

/dL)

An Academic Research Organization of

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

LDL Cholesterol

140Standard of care alone

120

100

61% reduction (95%CI 59-63%), P<0.000180

Absolute reduction: 73 mg/dL (95%CI 71-76%)60

40

Evolocumab plus standard of care20

012 weeks

N=4259

24 weeks

N=4204

36 weeks

N=1243

48 weeks

N=3727

Baseline(Parent study)

N=4465

4 weeks(OSLER)

N=1258

Infarto al miocardio : metaánalisis PSCK9

Annals of Internal Medicine • Vol. 163 No. 1 • 7 July 2015 43

Mortalidad cardiovascular: metaánalisis PSCK9

Annals of Internal Medicine • Vol. 163 No. 1 • 7 July 2015 43

Mensajes clave

• Es muy importante detectar los pacientes de riesgo CV moderado y alto para saber a cuales tratar.

• El tratamiento principal es tratar el LDL col, sea con meta o con un porcentaje de reducción. El tratamiento debe ser continuado si no hay ninguna contraindicación.

• Los triglicéridos mayores de 500 mg /dl deben ser tratados con un Fibrato.

• De acuerdo con las directrices europeas,y otras los triglicéridos elevados (≥ 150 mg/dL) y/o bajos niveles de HDL (< 40 mg/dL) deben ser alertas para considerar un tratamiento adicional en personas de alto riesgo.

• Las intervenciones del estilo de vida, la valoración del cumplimiento con el tratamiento y de las causas secundarias de la dislipidemia constituyen el primer paso del tratamiento

Identificar a los pacientes de mayor beneficio con el tratamiento y trata con metas es más claro paamédicos y pacientes….

Deterioro cognitivo

• Demostrado en estudios observacionales, no en estudios randomizados controlados.

• 50% se produce en los primeros 2 meses de uso; 50% revierte al suspenderlo.

• Datos preliminares parecen que indicar que aquellos menos lipofílicos dan menos problemas (pravastatina y rosuvastatina)

• Una posible alternativa es pasar de estatinas lipofílicas a hidrofílicas.

1. Rojas-‐Fernandez CH. Ann Pharmacother. 2012;46:549 2. Wagstaff LR. Pharmacotherapy. 2003;23:871

Pacientes estabilizados post síndrome coronario agudo ≤ 10 days:LDL-C 50 – 125*mg/dL (o 50 – 100** mg/dL con uso previo de hipolipemiantes)

Terapia médica estándar y terapia intervencional

Ezetimiba / Simvastatina10 / 40 mg

Simvastatina40 mg

Visita de follow-up al día 30, cada 4 meses

Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events)

Endpoint primario: muerte CV, IM, hospitalización por angina inestable,

revascularización coronaria (≥ 30 días post randomización), o AVC.

N=18,144

↑ dosis a

Simva 80 mg

si LDL-C > 79

(adaptado según

etiquetado

FDA 2011)

Diseño del estudio IMPROVE-IT

*3.2mM

**2.6mM

Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

90% poder para detectardiferencias de ~9%