Tratamiento de las Dislipidemias - Asociacion ... · Tratamiento de las dislipidemias...

DRA. MARY VINOCOUR FORNIERI

ENDOCRINÓLOGA

www. [email protected]

Clínica Vía San Juan

www.ampmd.com

Tratamiento de las DislipidemiasCongreso de Medicina Interna

mailto:[email protected]

1- Cuáles guías seguir para el manejo de

la hipercolesterolemia?

2.Se trata la Hipertrigliceridemia ?

4- Estatinas y riesgos

5-Nuevas drogas

Tratamiento de las dislipidemias

1.Dislipidemias que se asocian a un mayor riesgo CV.• Hipercolesterolemia• Hipoalfalipoproteinemia ó HDL-c bajo.• Hipertrigliceridemia• Triada lipídica: Hipertrigliceridemia, HDL bajo y LDL peq. y densas• Aumento del colesterol No HDL ó apo B.• Hiperlipidemia MIxta• Aumento de LPa

2.Dislipidemias que inciden en riesgo de pancreatitis:• Triglicéridos mayores de 500 mg /dl

• En los niveles de no-HDL-C, no se encontró asociación entre LDL-C y el riesgo para CC

• En contraste, una asociación fuerte positiva y gradual entre no-HDL-C y riesgo para CC ocurrió entre cada nivel de LDL-C

• No-HDL-C es un predictor más fuerte de riesgo de CC que el LDL-C

• Estos datos parecen ser válidos para toda la población y cuando los niveles de TG son <200 mg/dL o ≥200 mg/dL

Liu J, et al. Am J Cardiol. 2006;98:1363-1368.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

LDL-C,mg/dL

No-HDL-C, mg/dL

Rie

sgo

Rel

ativ

o d

e C

C

<130 130-159 ≥160

≥190160-189

<160

El Valor Predictivo del col No-HDL-C para CC es mayor que el LDL-col-

Datos del Estudio de Framingham del Corazón (2,693 hombres, 3,101 mujeres)

Disminución del LDL-col para disminuir el riesgo CV

• La Lipoproteína meta en la reducción de ECV es el LDL col ( los estudios de intervención han demostrado reducción de morbilidad CV, mortalidad CV y mortalidad total) tanto en prevención primaria como secundaria, en hombres o mujeres, diabéticos o no diabéticos.

• Cada reducción de 37mg/dL en col LDL se disminuye el riesgo de eventos vasculares mayores 25%. Reducción de la mortalidad cardiovascular en un 19%, y reducción de la mortalidad total en un 14%.

.

TX DISLIPIDEMIAS CON ESTATINAS

REDUCCION DE RR Y RA EN ENFERMEDAD CV

23%

10%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

PLACEBO TX

6,2%

2,5%

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

PLACEBO TX

RRR 60%

RA 3.7%

NNT 27

PACIENTES DE

ALTO RIESGO

PACIENTES DE

BAJO RIESGO

RRR 57%

RA 13%

NNT 8

GUÍAS EN EL MANEJO DE LAS DISLIPIDEMIAS

ATP III actualización 2004

ACC/AHA 2013

EAS/ESC 2011

NICE/2014

Canadian Society 2012

IAS/2014

ADA- AACE 2015

NLA 2015ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung,

and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel.J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos

Fueron identificados en los estudios clínicos randomizados solamente 4 grupos en los cuales existe evidencia de reducción de eventos de ECVA (incluyendo enfermedad arterial coronaria, muerte CV, ictus fatal y no fatal) con un buen margen de seguridad de la terapia con estatinas: No tratar ICC II y IV, y pacientes en hemodiálisis. Sólo se trata el LDL col.

1. Adultos con ECVA.

2. Adultos con LDL ≥190

mg/dL.

3. Adultos de 40 – 75 años

con DM.

4. Adultos de 40 – 75 años

con LDL 70 – 189 mg/dL y

riesgo estimado de ECVA

>7.5% a 10 años.

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos

Para calcular el riesgo de los pacientes del grupo 4 (adultos de 40 – 75 años con LDL 70 – 189 mg/dL y riesgo estimado de ECVA >7.5% a 10 años) se debe utilizar el calculador de riesgo propuesto por el grupo de cálculo de riesgo:

http://www.cardiosource.org/science-and-quality/practice-guidelines-and-quality-standards/2013-prevention-guideline-tools.aspx

ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel.

J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

La ecuación excluye a las minorías: hispánicos y asiáticos

PTE de 35 años , obeso hipertenso, fumador, LDL de 180 mg /dl,HDL 38, no habría que darle tx, con ATPIII riesgo es de 25% a 10 años.Pte de 70 años, conocido sano con col total de 200, HDL 50, triglicéridos de 150, LDL de 100 mg/ dl, el riesgo es de18.5%, darle una estatina de moderada a altas dosis????

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos• Recomendación 4

No hay evidencia que soporte continuar utilizando metas de LDL-C y No-HDL-C

• Evolución:

• Control para valorar adherencia a los 3 meses y cada año. Readecuar terapia si no se reduce un 30 o un 50% o disminuir si el LDL en dos ocasiones sale menos de 40 mg/dl.

Hipertrigliceridemia sólo tratar si triglicéridos sonmayores o iguales a 500 mg/dl.

ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel.

J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

ACC/AHA 2013

Intensidad de la terapiaIntensidad de la terapia con

estatinasReducción promedio del

LDLFármacos y dosis diarias

Alta intensidad ≥50%Atorvastatina 40 – 80 mgRosuvastatina 20 – 40 mg

Moderada intensidad Desde 30% hasta <50%

Atorvastatina 10 – 20 mgRosuvastatina 5 – 10 mgSimvastatina 20 – 40 mgLovastatina 40 mgFluvastatina XL 80 mgFluvastatina 40 mg BIDPitavastatina 2 – 4 mg

Baja intensidad <30%

Simvastatina 10 mgPravastatina 10 – 20 mgLovastatina 20 mgFluvastatina 20 – 40 mgPitavastatina 1 mg

Stone NJ, Robinson J, Lichenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA. Guideline on the treatment of blood cholesterol tor reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. J Am Coll Cardiol 2013;doi:10.1016/J.JACC.2013.11.002

Controversias de las nuevas guías

1- Calculadora de riesgo.

2.No metas confunden al paciente y al médico.

4. Centradas sólo en estatinas.

Acuerdos en las guías: Tratar a pacientes de alto riesgo.

1- Los pacientes de mayor riesgo son los que más se benefician:DM mayores de 40 años o menores con 1 FRCV.Pacientes en prevención secundaria.Pacientes en prevención primaria con LDL mayor a 190 mg/dl.

2- En prevención primaria:Identificar FRCV. Usar calculadora de riesgo. Ante dudas de tratar usar

otros biomarcadores de riesgo ó test no invasivos: HF de cardiopatíaprecoz, PCR de alta sensibilidad, score coronario de calcio, indice tobillobraquial etc.

3- TX de elección son las estatinas

Calculadoras de Riesgo

Arch Cardiol Mex 2012;82(1):66-72

Estudio País Objetivo Variables Dirección electrónica

Framingham (1976, 2008, 2009)

Estados Unidos

Acontecimiento coronario y CV global en 10 y 30 años

Edad, colesterol total, C-HDL, tabaquismo, presión sistólica,

diabetes.

http://www.framinghamheartstudy.org/risk/index.html

Modelo prospectivo cardiovascular Munster

(PROCAM) (1979)Alemania

Riesgo de enfermedad coronaria y cerebrovascular en 10 años

Edad, triglicéridos, tabaquismo,diabetes, presión sistólica, historia

familiar, C-HDL, C-LDL

http://www.chd-taskforce.com/procam_interactive.html

Modelo de predicción de Reynolds (2007)

Estados Unidos

Riesgo de enfermedadcoronaria, cerebrovascular u

otra causa cardiaca en 10 años

Sexo, edad, presión sistólica,colesterol, C-HDL, hsCRP,

tabaquismo, historia familiarhttp://www.reynoldsriskscore.org/

QRISK 2 (2008) Reino Unido

Riesgo de enfermedadcoronaria, cerebrovascular u

otra causa cardiaca en 10 años

Sexo, edad, tabaquismo, presiónsistólica, colesterol total o colesterol/HDL, IMC, historia familiar, puntación

de deprivación, origen étnico,diabetes, artritis reumatoidea,enfermedad renal y fibrilación

auricular

http://qrisk.org/

SCORE (2007)Europa

(12 países)

Evento cardiovascular de tipocoronario, cerebrovasculareso arteriopatías periféricas en

10 años

Sexo, edad, tabaquismo, presiónsistólica, colesterol total o colesterol/

HDL

http://www.escardio.org/communities/EACPR/toolbox/health-professionals/

Pages/SCORE-Risk-Charts.aspx

Pooled EquationEstados Unidos

CV global a 10 años y riesgo de por vida

Edad, sexo, colesterol total, HDL-c, tabaquismo, PAS, diabetes.

http://tools.cardiosource.org/ASCVD-Risk-Estimator-

N Engl J Med 2014;370:1422-31

Discordancia entre el % predicho y observado de tasa de eventos CVevaluados en MESA.

Annals of Internal Medicine • Vol. 162 No. 4 • 17 February 2015

* Las barras indican errores estándar.ACC = American College of CardiologyAHA = American Heart AssociationASCVD = enfermedad CV ateroscleróticaATPIII = Adult Treatment Panel IIICHD = enfermedad coronaria (coronaryheart disease)CVD = enfermedad cardiovascular (cardiovascular disease)FRS = Framingham risk scoreMESA = Multi-Ethnic Study of AtherosclerosisRRS = Reynolds Risk Score

Riesgo de muerte por ECV entre hombres de 55 años de edad, según carga global de factores de riesgo y ajustado por riesgos concurrentes de muerte. Riesgo de por vida de la ECV- lifetime risk

N Engl J Med 2012;366:321-9.

0

30

C-LDL (mg/dl)

Even

tos d

e C

C (

%)

30 50 110 170 210

Presentación de estudios independientes, no comparativos con diferentes poblaciones de pacientes.

Adaptado de O’Keefe JH Jr. J Am Coll Cardiol 2004;43(11):2142–2146.

25

20

15

10

5

130

Inicio

Punto final del estudio

% de reducción en los eventos de CC

90 150 190

Estudio 4S

(Simva)

70

Estudio HPS

(Simva)

EstudioPROVE IT(Atorv/Prava)

Tratar con metas o sin metas???

Endpoint primario — ITT

Simva — 34.7%

2742 eventos

EZ/Simva — 32.7%

2572 eventos

HR 0.936 CI (0.887, 0.988)

p=0.016

Muerte cardiovascular,

IM, angina inestable

documentada con re-

hospitalización,

revascularización

coronaria (≥30 días), o

AVC.

Tasa de eventos a 7 años.

NNT= 50

IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimiba vs. Beneficios con estatinas

Lancet 2005; 366:1267-78;

Lancet 2010;376:1670-81.

IMPROVE-IT

Red

ucc

ión

pro

po

rcio

nal

en

la t

asa

de

even

tos

Reducción en LDL (mmol/L)

National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia:

Journal of Clinical Lipidology 2014 8, 473-488DOI: (10.1016/j.jacl.2014.07.007

Journal of Clinical Lipidology, Vol 9, No 2, April 2015

https://www.lipid.org/recommendations


Categoría de riesgo Criterios

Meta de tratamiento Considerar terapia

Col. no-HDL (mg/dL), LDL-c (mg/dL)

Col. no-HDL (mg/dL), LDL-c (mg/dL)

Bajo • 0-1 factores de riesgo aterosclerótico• Considerar otros FR (si se conocen)

<130<100

≥190≥160

Moderado • 2 factores de riesgo aterosclerótico mayor• Considerar riesgo cuantitativo• Considerar otros FR (si se conocen)

<130<100

≥160≥130

Alto • ≥3 factores de riesgo aterosclerótico mayor• Diabetes mellitus (1 ó 2) 0-1 otros factores de riesgo aterosclerótico, y Sin evidencia de daño en órganos diana.

• Enfermedad renal crónica (etapa 3B o 4)• LDL-c ≥190• Puntuación de riesgo cuantitativo en umbral de alto

riesgo

<130<100

≥130≥100

Muy alto • Enfermedad cardiovascular aterosclerótica• Diabetes mellitus (1 ó 2) ≥2 factores de riesgo aterosclerótico, o Evidencia de daño en órganos diana

<100<70

≥100≥70

Los Triglicéridos son un factor de riesgo independiente para ECV, se asocian a reducción HDL y a formación de LDL pequeñas y densas.

Estudios de intervención clinicos randomizados con la asociación de Estatinas con Fibratos, Niacina y /o Omega 3, no han logrado demostrar contundentemente la reducción de eventos CV , ni de mortalidad total.

HIPERTRIGLICERIDEMIA

TX no Farmacólogico en la Hiper:trigliceridemiaReducciones de hasta 30% -35 % de TG, aumentos de 5-15% de HDL.Causas secundarias: alcohol, AO, hipotiroidismo, Sd nefrótico, IRC, GC, DM descompensada.

Cambios en el estilo de vida:Pérdida de peso

Disminuimos licorNo dulces, confites , chocolates, cajetas

Miel de abeja,Agua de azúcar

postresComer más carbohidratos integrales.

Ejercicio aeróbico ( 150 min por semana)

de Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798,

Ballantyne CM et al, JCEM 2000;85:2089

Eventos CV compuestos 0・90 (0・82–1・00); p=0・048

I2=47・0%, p para heterogeneidad=0・110

Eventos coronarios 0・87 (0・81–0・93); p<0・0001


Eventos coronarios no fatales 0・81 (0・75–0・89); p<0・0001


Mortalidad por todas las causas 1・00 (0・93–1・08); p=0・918


Muerte cardiaca 0・93 (0・85–1・02); p=0・116


Muerte cardiovascular 0・97 (0・88–1・07); p=0・587


Muerte súbita 0・89 (0・74–1・06); p=0・190


Muerte no vascular 1・10 (0・995–1・21); p=0・063


Derrame 1・03 (0・91–1・16); p=0・687


Revascularización coronaria 0・88 (0・78–0・98); p=0・025


Fallo cardiaco 0・94 (0・65–1・37); p=0・759


Progreso de la albuminuria 0・86 (0・75–0・98); p=0・028


Retinopatía 0・63 (0・49–0・81); p<0・0001


1 1·50·5Se favorece al

fibrato

Se favorece al

placeboRiesgo relativo (IC

95%)

The Lancet. Vol 375. May 29, 2010.

Efectos de los Fibratos en los resultados cardiovasculares: meta-análisis(45 058 participantes)

Meta-análisis Omega 3 como suplementos y riesgo de eventos CV(Jama september 12, 2012-vol 308,N10)68 600 pacientes de 20 estudios clinicos randomizados

Número RR (IC 95%)

Estudios Eventos Participantes

Resultado 17 6295 63279 0.96 (0.91 – 1.02)

Mortalidad por todas las causas

13 3480 56407 0.91 (0.85 – 0.98)

Muerte cardiaca 7 1030 41751 0.87 (0.75 – 1.01)

Infarto al miocardio13 1755 53875 0.89 (0.76 – 1.04)

Derrame 9 1490 52589 1.05 (0.93 – 1.18)

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Se favorece

omega-3

AGPIs

Se favorece el

control

Systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; DOI:10.1136/bmj.e6698.The role of fatty acids from fish in the prevention of stroke. BMJ 2012

Estudio JELIS: 18645 pacientes, EPA :1800 mg

Estimaciones de incidencia de eventos coronarios

Lancet 2007;369:1090-98

LDL-C, col. no HDL, TG, razón TC/HDL-C, ApoB, partículas de LDL

elevados.

• Estatinas = tratamiento a usar.

• Agregar secuestradores de ácidos biliares, niacina y/o inhibidores de absorción de colesterol si la meta no se alcanza con la dosis máxima tolerada de estatina.

• Usar secuestradores de ácidos biliares, niacina y/o inhibidores de absorción de colesterol en lugar de estatinas si están contraindicadas o no son toleradas.

LDL-C en la meta, pero no el col. no-HDLnot

(TG ≥200 mg/dLy/o HDL-C bajo)

• Pueden usarse fibratos, niacina u omega-3 para alcanzar la meta de colesterol no-HDL.

TG ≥500 mg/dL

• Usar omega-3, fibratos o niaciapara reducir TG y el riesgo de pancreatitis.

AACE 2015

Manejo de lípidos en Diabéticos

5-Estatinas y riesgos….

Seguridad de las Estatinas

-MúSCULO:Mialgias: 2-11% de los tratadosMiositis: 0,2-0,5% de los tratados-Rabdomiólisis: 0.01% en 5 años (CTT)

-Es dosis dependiente.-Menos de la mitad toleraran una diferente estatina, bajar dosis o dosis día de por medio, hasta 70% toleran. Siempre descartar Hipotiroidismo, depresión,deficiencia Vit D o interacciones.

-HIGADO: 0.5% ALT >3x ULN. Actualmente no se requieren medir transaminasas cada 6 meses.

Meta-análisis del efecto de la suplementación con coenzima Q10 (CoQ10) sobre el dolor muscular comparado con grupo control

Mayo Clin Proc. 2015;90(1):24-34

Meta-Analisis de terapia con estatinas y la incidencia de diabetes en 13 ensayos cardiovasculares mayores

Sattar et al, Lancet 2010; 375: 735–42.

Esto implicaría tratar 255 pacientes con estatinas por 4 años, para un nuevo caso de DM con prevención de 5.4eventos CV.

Análisis de subgrupos para diferencias promedio en A1c en 9 estudios clínicos con estatinas

Diabetologia (2014) 57:2444–2452

Diferencia promedio en HbA1c durante el seguimiento en 9 estudios clínicos con estatinas

Diabetologia (2014) 57:2444–2452

Proteinuria por estatinas• Este es un efecto inherente a la clase terapéutica.• Relación directa con la potencia de inhibición de HMG-CoA reductasa

. Deterioro cognitivo:• Demostrado en estudios observacionales, no en

estudios randomizados controlados.• 50% se produce en los primeros 2 meses de uso; 50%

revierte al suspenderlo.• Datos preliminares parecen que indicar que aquellos

menos lipofílicos dan menos problemas (pravastatina y rosuvastatina

1. Rojas-‐Fernandez CH. Ann Pharmacother. 2012;46:549 2. Wagstaff LR. Pharmacotherapy. 2003;23:871

Causas que obligan a suspender el tratamiento

Embarazo.

Elevación de las enzimas hepáticas (3 veces el valor normal).

Dolores musculares.

Miositis severa.

Elevación de la CPK mayor de 10 veces lo normal (estatinas o fibratos).

Constipación importante.

Fuente: Guías para la detección, el diagnóstico y el tratamiento de las dislipidemias en el primer nivel de atención. CCSS. 2004.

Resultados clínicos se presentan después del primer año de uso

Perreault S. Am J Med. 2009;122:647-655

Discontinuaciones con estatinas en pacientes de alto riesgo CV.

JACC V O L . 6 6 , O . 2 , 2 0 1 5: 1 8 4 – 9 2

5-Nuevas Drogas….

Anticuerpos monoclonales que

Inhiben proproteína convertasa subtilisin kesina 9

(PCSK9)

Arilocumab ( Praluent)

Evolocumab

Bococizumab

Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. (2014) Lipid lowering with PCSK9 inhibitorsNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.84

Metabolismo LDL-colesterol en la presencia y ausencia de PCSK9

Hepatocito

Receptor LDL

Me

dia

nLD

L-C

(mg

/dL)

An Academic Research Organization of

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

LDL Cholesterol

140Standard of care alone

120

100

61% reduction (95%CI 59-63%), P<0.000180

Absolute reduction: 73 mg/dL (95%CI 71-76%)60

40

Evolocumab plus standard of care20

012 weeks

N=4259

24 weeks

N=4204

36 weeks

N=1243

48 weeks

N=3727

Baseline(Parent study)

N=4465

4 weeks(OSLER)

N=1258

Infarto al miocardio : metaánalisis PSCK9

Annals of Internal Medicine • Vol. 163 No. 1 • 7 July 2015 43

Mortalidad cardiovascular: metaánalisis PSCK9

Annals of Internal Medicine • Vol. 163 No. 1 • 7 July 2015 43

Mensajes clave

• Es muy importante detectar los pacientes de riesgo CV moderado y alto para saber a cuales tratar.

• El tratamiento principal es tratar el LDL col, sea con meta o con un porcentaje de reducción. El tratamiento debe ser continuado si no hay ninguna contraindicación.

• Los triglicéridos mayores de 500 mg /dl deben ser tratados con un Fibrato.

• De acuerdo con las directrices europeas,y otras los triglicéridos elevados (≥ 150 mg/dL) y/o bajos niveles de HDL (< 40 mg/dL) deben ser alertas para considerar un tratamiento adicional en personas de alto riesgo.

• Las intervenciones del estilo de vida, la valoración del cumplimiento con el tratamiento y de las causas secundarias de la dislipidemia constituyen el primer paso del tratamiento

Identificar a los pacientes de mayor beneficio con el tratamiento y trata con metas es más claro paamédicos y pacientes….

Deterioro cognitivo

• Demostrado en estudios observacionales, no en estudios randomizados controlados.

• 50% se produce en los primeros 2 meses de uso; 50% revierte al suspenderlo.

• Datos preliminares parecen que indicar que aquellos menos lipofílicos dan menos problemas (pravastatina y rosuvastatina)

• Una posible alternativa es pasar de estatinas lipofílicas a hidrofílicas.

1. Rojas-‐Fernandez CH. Ann Pharmacother. 2012;46:549 2. Wagstaff LR. Pharmacotherapy. 2003;23:871

Pacientes estabilizados post síndrome coronario agudo ≤ 10 days:LDL-C 50 – 125*mg/dL (o 50 – 100** mg/dL con uso previo de hipolipemiantes)

Terapia médica estándar y terapia intervencional

Ezetimiba / Simvastatina10 / 40 mg

Simvastatina40 mg

Visita de follow-up al día 30, cada 4 meses

Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events)

Endpoint primario: muerte CV, IM, hospitalización por angina inestable,

revascularización coronaria (≥ 30 días post randomización), o AVC.

N=18,144

↑ dosis a

Simva 80 mg

si LDL-C > 79

(adaptado según

etiquetado

FDA 2011)

Diseño del estudio IMPROVE-IT

*3.2mM

**2.6mM

Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

90% poder para detectardiferencias de ~9%

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