TERAPIA FARMACOLOGICADE LAS DISLIPIDEMIAS.

Generalidades.

Existe una relación directa entre niveles de colesterol yEnfermedad Vascular (CI, ACV, EAP) Tasa demorbi-mortalidad en adultos y ancianos.

Hiperlipidemia Aterogenesis.

10% de la poblacion occidental: hiperlipidemia 10% de la poblacion occidental: hiperlipidemia

Reducción de 25% de Colesterol plasmático reduce un50% incidencia de eventos coronarios

Objetivos.

Conocer los rangos normales de los lípidos sanguíneos.

Conocer mecanismos por los cuales las dislipidemiasconstituyen un factor de riesgo de Enfermedad Vascular.

Conocer su manejo terapéutico.

Colesterol y Lipoproteinas

Origen: Vía exógena: de las grasas de la dieta y

de los ácidos biliares

Vía endógena: sintetizado por las células.

Lipoproteinas: Quilomicrones: grasas de la dieta

VLDL, LDL: llevan colesterol y trigliceridoshacia los tejidos

HDL: llevan colesterol de los tejidos alhígado para su excreción

Metabolismo normal de las grasas.

Colesterol y Trigliceridos = Lipidos insolubles en agua.

Lipoproteina plasmática.

Trigliceridos.

Nucleo

Trigliceridos.

Colesterolesterificado.

Fosfolipidos.

Apoproteinas.

Colesterol noesterificado.

Síntesisdel Colesterol80% origenhepático

Metabolismo normal de las grasas.

Lipoproteina Intervalo

de densidad.

(g/mL).

Despl.

Electrof.

Proteinas

peso%

Trigl.

peso%

Colest.

peso%

Libre/ester.

Fosfolipidos

peso%

Apoproteina

Quilomicrones <0.94 Origen 1-2 85-95 1-3/2-4 3-6 AI,AII,B48

CI,CII,CIII,E

Clasificación de las lipoproteínas en personas normales.

E

VLDL 0.94-1.006 Pre

beta

6-10 50-65 4-8/16-22 15-20 B100,CI,

CII, CIII,

E

LDL 1.006-1.019./1.019

Beta 18-22 4-8 6-8/45-50. 18-24 B100, CIII,

E

HDL 1.063-1.125/1.125-

1.210

Alfa 45-55 2-7 3-5/15-20 26-32 AI, AII,

CII

Ciclo del Colesterol

LPL LPL

Valores normales de lípidossanguíneos

Colesterol <200 mg/dl

LCL-C <100mg/dl

Trigliceridos <150 mg/dl

HDL-C >45 mg/dl

CocienteLDL/HDL

<3

DISLIPIDEMIA. Trigliceridos, Colesterol, LDL HDL.

Esto ocurre por: Tipo de estilo de vida o comportamiento (malos

hábitos alimentarios).

Condiciones.

Primarias alteraciones en la síntesis, genéticas(heredo familiares).

Secundarias (Hipotiroidismo, nefrosis, porfiria,enf. Hepática obst., dieta rica en colesterol).

Iatrogénicas: medicamentos.

CLASIFICACIÓN DE FREDRICKSON DE LAS HIPERLIPIDEMIAS

Fenotipo Lipoproteínas anormales Resultado Riesgo CV

Tipo I Quilomicrones Triglicéridos muy elevados =

Tipo IIa LDL Colesterol elevado Alto

Tipo IIb LDL y VLDL Colesterol y triglicéridos elevados Alto

Tipo III IDL Colesterol y triglicéridos Moderadoelevados

Tipo IV VLDL Triglicéridos elevados, Moderadocolesterol normal

Tipo V Quilomicrones y VLDL Triglicéridos muy elevados =colesterol elevado

VLDL elevadas

FORMAS COMUNES DE HIPERLIPIDÉMIA SECUNDARIA

Condición Anormalidades lipídicas Anormalidades delipoproteínas

Diabetes mellitus TG VLDL, HDL (± Quilomicrones )Síndrome nefrótico Colesterol ( ± TG ) LDL, (± VLDL )Uremia TG VLDL, HDLUremia TG VLDL, HDLHipotiroidismo Colesterol ( ± TG ) LDL , (± VLDL )Obstrucción hepática Colesterol LpXAlcoholismo TG VLDL, HDLAnticonceptivos orales TG VLDL, HDLAgentes -adrenérgico TG VLDL, (± Quilomicrones ), HDLSíndrome X TG, Colesterol VLDL, LDL y HDL

Planteamiento del Tratamiento Farmacológico para lareducción del LDL-C (mg/dl) en pctes con EC o

riesgos.

Categoría de riesgo. Riesgo deEC a 10a

Dieta Fármacos Objetivo.

Sin cardiopatía isquémica

0-1 factores de riesgo

<10% ≥160 ≥190 <160

2 factores de riesgo o

mas

10% ≥130 ≥160 <130

10-20% ≥130 ≥130 <130

Con enfermedad coronaria <=20% ≥100 ≥100 <100

Third Report National Cholesterol Education Program.

Hipertrigliceridemia: se tratan si existen factores de riesgo coronario. MayoresDe 1000mg/dl para evitar pancreatitis.

Tratamiento de lasdislipidemias

Dieta: reducción ingesta de grasas

Identificar y controlar factores de riesgo

Tratamiento farmacológico

Disminución de niveles plasmáticos de colesterol: Disminución de niveles plasmáticos de colesterol:

inhibición de síntesis hepática (estatinas)

Inhibición de absorción digestiva (resinas,ezetimiba

Disminución de niveles de triglicéridos y VLDL poraumento de su metabolismo (fibratos, acidonicotinico)

Factores de riesgo CV Prevención primaria

Factores no modificables:

Edad: >45 años hombre, 55 años mujer

Antecedente familiar de cardiopatía isquémica

Factores modificables:

HTA HTA

Obesidad abdominal: cintura >102 cm hombre, 88cm mujer

Tabaquismo

HDL bajas: >40 mg/dl hombre; <50 mg/dl mujer

Prevención Secundaria:

Antecedentes personales de enf. Cardiovascular

Diabetes

I.- MANEJO TERAPEUTICO.

Dislipidemia

Aumento aislado de colesterol sérico.

1.- Cambios de estilo de vida (CEV) + Dieta.

2.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa

3.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa +resinas/ezetimiba

II.- MANEJO TERAPEUTICO.

Dislipidemia

Aumento de colesterol y triglicéridos.

1.- CEV

2.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa2.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa

3.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa +

ezetimiba/fibratos

4.- Otras combinaciones

III.- MANEJO TERAPEUTICO.

DislipidemiaElevación de Triglicéridos.1.- CEV2.- CEV + fibratos.2.- CEV + fibratos.3.- CEV + fibratos + acido Nicotínico/ácidos omega 3.

CLASIFICACION HIPOLIPEMIANTES

Estatinas: Inhibidores de la Reductasa de HMGCoA <síntesis de colesterol.

Resinas quelantes de Ácidos Biliares: disminuyen laabsorción de los ácidos biliares y favorecen laeliminación del CT.

Inhibición de la absorción intestinal: Ezetimiba

Fibratos: Activadores de la Lipasa de LipoproteínaPlasmática, aumentando la liberación de los TG de lasVLDL y quilomicrones.

Inhibición de la Lipólisis: Acido Nicotínico (Niacina).

Estatinas.

• Lovastatina por Aspergillus terreus. Las demás modificadasquímicamente o de origen sintético

•Inhiben la la HMG CoA reductasa en forma competitiva bloqueando lasíntesis de colesterol en el hígado.

•Incrementan la transcripción de receptores de LDL que conducen a un•Incrementan la transcripción de receptores de LDL que conducen a unaumento de la remoción de LDL y precursores de LDL.

•Depletan del pool intracelular de esteroles.

•Hay también una producción disminuida de VLDL con alteraciónparalela en la composición de las VLDL

•Aumentan las HDL

Estatinas. Mecanismo deacción

Estatinas. Efectos sobre laslipoproteinas

Disminuyen colesterol total: 20-45%

LDL C: < 25-60%

Trigliceridos: <5-20%

HDL: >5-15%

El efecto máximo se ve en 2 semanas y aumenta El efecto máximo se ve en 2 semanas y aumentaasociadas a resinas/ezetimiba

La dosis inicial disminuye 35%, si se duplica dosis elincremento es del 6%

Atorvastatina parece la mas eficaz para reducir LDL

Atorvastatina y rosuvastatina son las que producenmayor reducción de TG y aumento de las HDL

Efectos pleiotrópicos

Mejora en la función endotelial: > Expresión de la NOS y > liberación del ON < La formación de LDLox, la actividad de la NADPH-

oxidasa y formación del radical superoxido.

Estabilización de la placa de ateroma: Estabilización de la placa de ateroma: <Expresión de moléculas de adhesión y citocinas

proinflamatorias (NF-kBeta, TNFalfa, IL1, IL6, etc) < Acumulación de LDLox < macrófagos activados < marcadores inflamatorios: PCR; TNF; IL6 > Contenido de colágeno < Sintesis de metaloproteinas que degradan la placa

< migración y proliferación y > apoptosis de célulasmusculares lisas (<hipertrofia e hiperplasia vascular

Efecto antitrombotico: < niveles de fibrinógeno Inhibición de la agregación plaquetaria y la

producción de TXA2

Efectos pleiotrópicos

< expresión del inhibidor del activador tisular delplasminogeno (PAI-1)

> expresión del activador tisular del plasminogeno (t-PA)

< PA al inhibir el sistema renina-angiotensina tisular, <ECA y de angiotensina II y receptores AT1, regresión delremodelado cardiovascular

Usado desde el mismo momento de un episodio decardiopatía isquémica.

Características Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina

Absorción 31 60-85 35 98 30 20

Extracc. Hep.% >70 78-87 66 68 >70 90

Fijación a prot. 95 95 48 >99 >98 90

Biodisponib. % <5 <5 17 10-35 12 75

Ef. Comida sobre labiodisp

↑50% No ↓30% ↓25-35% ↓13% Nobiodisp

Excrec. Renal % 30 13 60 6 2 10

Semivida en plasma(h)

2.5-3 1.9-3 0.8-3 0.5-2.3 11-30 20

Metabolitos conactividadhipolipemiante

Si Si Si Si Si No

Rango de dosis(mg)

10-80 5-80 5-40 20-80 10-80 5-80

Dosis equipotentes(mg)

40 20 40 80 10 5-10

Modificada de Igel M. Sudhop T. Bergmann K. Eur J Pharmacol 2001: 57;357-364. Características farmacocinéticas

Estatinas. Usos

Prevención primaria y secundaria de lacardiopatía isquémica y todos aquellos eventosvasculares derivados de la aterosclerosis.

De elección en hipercolesterolemia familiar . Enpacientes con hiperlipidemias combinadasdeben asociarse a fibratos o acido nicotínico.

Se administran por vía oral, antes de acostarsedebido al aumento de la síntesis de colesteroldurante la noche.

-Gastrointestinales: dispepsia, nauseas, diarrea

-Neurológicos: cefalea, mareos, parestesias, neuropatías,insomnio, sueños vividos.

Aumento de la CPK (miopatías y Rabdomiolisis):debilidad, mialgia, y CPK: >1000 U. Puede llevar amioglobinuria e IR

Estatinas. Efectos Adversos

mioglobinuria e IR

- Erupciones cutáneas, enrojecimiento, dermatomiositis.

-Hepatotoxicidad: ↑ Transaminasas sin colestasis ohepatitis. Si es > de 3 veces, se suspende el tto.

Deben determinarse ALT y CPK al inicio y luego a los 2-4 meses,posteriormente cada 6-12 meses.

Vigilar la asociación con fibratos y/o acido nicotico.

-Lovastatina y simvastatina potencian la acción de losanticoagulantes cumarínicos

-Resinas reducen su absorción (darlos 1 hora antes o4 horas después).

-Ciclosporina aumenta semivida.

Estatinas.Interacciones medicamentosas

-Ciclosporina aumenta semivida.

-Lovastatina+Gemfibrozilo, niacina, eritromicina ociclosporina Rabdomiolisis.

-Contraindicados en embarazo, lactancia, niñosmenores de 11 años, hepatopatías o nefropatíasgraves.

Interacciones Inhibidores de CYP3A4

Macrolidos: eritromicina, claritromicina

Antifungicos: ketoconazol, itraconazol

Inhibidores de proteasas: indinavir, ritonavir

Antidepresivos: fluoxetina

Hipolipemiantes: acido nicotinico, gemfibrocilo

Otros: ciclosporina, cimetidina, sildenafilo, tacrolimus,

Fármacos que se transforman por la CYP3A4: Fármacos que se transforman por la CYP3A4: Calcioantagonistas, ciclosporina, cimetidina, eritromicina, estrogenos,

midazolam, quinidina, terbinafina, warfarina.

Inductores de CYP3A4 y CYP2C9 Barbituricos, carbamazepina, fenitoina, griseofulvina, rifampicina, troglitazona

Inhibidores de CYP2C9 Amiodarona, cimetidina, fluoxetina, isoniazida, itraconazol, ketoconazol,

metronidazol, ticlopidina

Lovastatina, simvastatina y atorvastatina CYP3A4

Fluvastatina por la CYP2C9

Ezetimiba. Mecanismo deacción

Ezetimiba Inhibe la absorción intestinal de colesterol por parte de las células en

cepillo , inhibiendo la proteína transportadora NPC1-L1.

Induce la expresión de receptores para LDL y aumenta la expresiónde la HMG-CoA reductasa.

Disminuye LDL en 15-20%, aumenta HDL-C en 4-8% y no modificatriglicéridos

Permite disminuir la dosis de estatinas a la mitad, reduciendo laincidencia de miopatias y hepatopatias

Se absorbe VO, se conjuga con acido glucoronico, metabolito activo,que alarga la t1/2 a 22 horas.

No induce citocromos. No afecta la absorción de las vitaminashidrosolubles

Bien tolerado

RESINAS FIJADORES DE ACIDOSBILIARES.

Características Químicas.-Colestiramina, Colestipol y Filicol (Resinascatiónicas formadas por polimeros).

Acciones Farmacológicas y Mecanismo deAcción.Acción.- Aumentan la eliminación de sales biliaresformados a partir del colesterol. Disminuyen LDL

colesterol en un 10-35%. No modifican triglicéridos ni HDL.

Farmacocinética e Interacciones.-Son insolubles, no se absorben en el tubodigestivo.

Efectos Adversos.Sabor desagradable.Flatulencia, nauseas, estreñimiento, diarrea,esteatorrea.Contraindicadas en niños menores de 6años, embarazadas y pacientes con

RESINAS FIJADORES DE ACIDOSBILIARES.

años, embarazadas y pacientes conobstruccion biliar, estreñimiento grave ohipertrigliceridemia•Disminuyen la absorción de tiroxina, digital, anticoagulantes,tiazida, furosemida, pravastatinas, fluvastatina

Uso Terapéutico.Hipercolesterolemias.Enfermedades digestivas (Algunashepatopatías biliares)

Características Químicas.

- Vitamina hidrosoluble

Acciones Farmacológicas y Mecanismo deAcción.

ÁCIDO NICOTÍNICO(NIACINA).

-Efectos vasodilatadores, dosis altas

-Disminuye Triglicéridos y colesterol (VLDL(25-

40% y de LDL 15-30%) y eleva HDL(15-30%)

- Reduce síntesis hepática de trigliceridos y estimula el

aclaramiento de los triglicéridos de los quilomicrones y de VLDL.Estimula la LPL.

Farmacocinética e Interacciones.

- Buena absorción oral.

Efectos Adversos.

ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA).

-Vasodilatación cutánea.

-Hepática: ↑Transaminasas y fosfatasas.

Uso Terapéutico Util en hipercolesterolemias,

aumento de trigliceridos y colesterol y quilomicrones.

FIBRATOS.

Derivados del acido clorfenoxibutirico:Clofibrato, Binifibrato, Bezafibrato, Fenofibrato yGemfibrozilo.

Mecanismo de Acción.•Estimulan el receptor activado por proliferador deperoxisomas alfa (PPAR), receptor nuclear de tipo II de laperoxisomas alfa (PPAR), receptor nuclear de tipo II de lafamilia de receptores tiroideos, del ácido retinoico y de lavitamina D, que regula genes del metabolismo lipidico.

Fibratos. Mecanismo deacción

• Efectos de la estimulación de los PPARalfa:

• Aumenta la beta oxidación mitocondrial de los ácidosgrasos en hígado y musculo

• Disminuye la síntesis de triglicéridos y la secreciónhepática de VLDLhepática de VLDL

• Aumenta la expresión de lipoproteinas APO AI y AII ydisminuye la APO-CII

• Aumenta la síntesis de la LPL endotelial

• Todo lo anterior aumenta el catabolismo detrigliceridos y de las VLDL a LDL

• Aumentan las HDL: >APO AI y APO AII, disminuciondel intercambio entre las VLDL y las HDL

Fibratos. Efectosfarmacológicos Su efecto se ve en 2-4 semanas

Reducen los triglicéridos y VLDL (20-50%)

No modifican las LDL

Aumento de las HDL (10-20%).Aumento de las HDL (10-20%).

Acciones antitromboticas (< fibrinogeno)

Mejoran la tolerancia a la glucosa

Acciones antiinflamatorias (< PCR e IL-6;NFkB)

Clofibrato: >excreción biliar de colesterol

Fenofibrato: acciones uricosuricas

Fibratos. Cinética

El clofibrato y el bezafibrato sonprofármacos que se hidrolizan porestearasas.

La absorción oral es buena, con La absorción oral es buena, conbiodisponibilidad elevada.

Presentan intensa unión a proteínasplasmáticas.

Experimentan cierto grado demetabolismo hepático y eliminación renal.

Fibratos. Efectos Adversos

Molestias gastrointestinales

Capacidad litogénica

Síndrome miosítico; vigilar asociación conestatinas

Cefalea, debilidad Cefalea, debilidad

Impotencia

Alteraciones cutáneas, Alopecia.

Pueden potenciar las acciones de losanticoagulantes orales y las sulfonilureas.

Gemffibrocilo es el mejor tolerado.

FIBRATOS. USOS.

Hipertrigliceridemia ohiperquilomicronemia primaria (tipos IV yV) o asociada a diabetes y sind. Nefrotico

Disbetalipoproteinemia tipo IIIDisbetalipoproteinemia tipo III

Dislipidemias mixtas.No son utiles en la dislipemia IIa

Por su mejor tolerancia, el gemfibrociloes el fibrato de eleccion.

Dosis.

-Bezafibrato 600-800 mg/d.

-Binifibrato 600 mg TID, 550 mg ret. Stat.-Binifibrato 600 mg TID, 550 mg ret. Stat.

-Clofibrato 1.5-2 g/d.

-Fenofibrato 300-400 mg/d TID.

-Gemfibrozilo 600-1800 mg/d.

Farmacoterapia de las Dislipidemias.

OTROS DROGAS: HIPOLIPEMIANTESY ANTIHIPERLIPEMIANTES.

Probucal

Estrógenos