Usi Sukorini

Fakultas Kedokteran

Universitas Muhammadiyah Yogyakarta

Universitas Gadjah MAda

?

Hemostasis

mempertahankan darah tetap dalam keadaan

cair di dlm pembuluh darah

mencegah hilangnya darah berlebihan akibat

luka dengan pembentukan sumbat hemostatik

menstabilkan kembali aliran darah selama

proses penyembuhan luka

Faktor yang berperan dlm

mekanisme hemostasis

• A. Pembuluh darah

• B. Trombosit

• C. Faktor koagulasi

•D. Sistim fibrinolisis

•E. Inhibitor

eritrosit

trombosit

lekosit

Pembuluh darah

Faktor

koagulasi

Inhibitor

.. ..

.. ..

..

Fibrinolisis

Perdarahan Trombosis

><

Supaya tidak terjadi hal tsb tubuh mengadakan mekanisme

keseimbangan HAEMOSTASIS

Gangguan keseimbangan hemostasis

SISTEM HEMOSTASIS

koagulasi fibrinolisis

KESEIMBANGAN

SISTEM HEMOSTASIS

fibrinolisis

Trombosis

TIDAK SEIMBANG

SISTEM HEMOSTASIS

Koagulasi

Fibrinolisis >>

TIDAK SEIMBANG

Perdarahan

Hemostasis PRIMER

Dipacu oleh luka kecil pada pembuluh darah

(tusukan kecil, deskuamasi sel endotel yang

hampir mati atau rusak)

Melibatkan vaskuler intima dan trombosit

Cepat, “ short-lived response”

Aktivasi sel endotel (vasokonstriksi) dan trombosit

(adhesi, agregasi, sekresi,) sumbat trombosit reversibel

Dipacu oleh luka besar pada pembuluh

darah dan jaringan lain

Melibatkan trombosit dan sistem koagulasi

Lambat, “ long-term response”

• Aktivasi faktor koagulasi dan formasi jendalan fibrin

• Stabilisasi sumbat hemostasis primer

Hemostasis SEKUNDER

• Merupakan sistem kontrol agar tidak

terjadi sumbat trombosit dan proses

koagulasi lanjut

• Penghancuran fibrin

• Diatasi dengan mekanisme FIBRINOLISIS

Hemostasis TERSIER

luka

Sel endotel

Melepaskan

endothelin

VASOKONSTRIKSI

Kolagen

terpapar

Adesi

trombosit

Tr teraktivasi

Perubahan

btk

Reaksi pelepasan

Agregasi trombosit)

Sumbat hemostatik

HEMOSTASIS PRIMER

Faktor jaringan / tissue factor

dilepaskan dr. perlukaan

Aktivasi sistim koagulasi

dg tujuan akhir: aktivasi trombin

Fibrin polimerisasi

fibrinogen fibrin

Deposit jaringan fibrin

HEMOSTASIS SEKUNDER

Induksi tr

& reaksi

pelepasan

Polimerisasi fibrin & agregat tr

membtk sumbat hemostatik permanen

Utk keseimbangan:

t-PA & trombomodulin dilepaskan

FIBRINOLISIS

A. Pembuluh darah

Sel otot halus

Membran

basalis

Fibroblas (serabut otot)

Sel endotel

lumen

Eritrosit

Trombosit

Kolagen

Pembuluh Darah

Permukaan

trombogenik atau

sifat Prokoagulan

Kondisi non-trombogenik

atau Antikoagulan

Tunika intima

Endothelial cell (EC) Antithrombotic substances:

SMC SMC SMC FB FB FB

TF

• Heparan sulfate (HS) • tPA • urokinase (UK) • thrombomodulin (TM) • prostacyclin (PGI 2)

• nitric oxide (NO) • 13-HODE • protease nexin • TM

• PAI-1

• PAI-2

• 15-HETE

• vWF

• endothelin

• platelet activating factor (PAF)

• endothelin

Prothrombotic substances:

B. Trombosit

Trombosit adalah sel darah tak berinti yang diproduksi dari sitoplasma

megakariosit diameter 2-3 μm sel yang aktif sec metabolik, berinteraksi dg.lingk. inisiasi hemostasis

ANATOMI & SEKRESI TROMBOSIT

Trombosit berperan penting dlm mekanisme normal

hemostasis

Sirkulasi : berbentuk diskus dg membran yang halus

Membran: mengekskpresi reseptor glikoprotein (Gp):

- reseptor GpIb: adesi trombosit

- reseptor GpIIb/IIIa : agregasi tr

Trombosit mengandung 2 granula spesifik :

1. Granula alfa ( - granules): - fibrinogen (merup mediator agregasi trombosit dg perantara reseptor GpIIb/IIIa) - fibronectin - faktor V dan VIII - Platetet factor 4 (PF4) - Platelet-derived growth factor (PDGF) - Transforming growth factor (TGF- )

2. Granula delta (dense-bodies) - granules: - adenine nucleotides (ADP & ATP) - kalsium (Ca) - histamin - serotonin - epinefrin

Aktivasi trombosit

1. Adesi trombosit • merupakan perlekatan antara trombosit dg

kolagen yg terpapar

• dimediasi oleh von Willebrand factor (VWF)

sebagai jembatan antara reseptor GpIb dg

kolagen yg terpapar

• Perubahan bentuk trombosit (pseudopodia)

• Reaksi pelepasan (release reaction) • Sekresi isi granula trombosit segera setelah

adesi

• Sekresi: ADP (agregasi tr), sintesis thromboxan

A2 (TXA2), Ca (koagulasi)

Aktivasi trombosit

3. Agregasi trombosit

• Tjd setelah adesi & sekresi

• ADP & TXA2 merup agonis (agregator)

• Trombosit saling beragregasi, & mensekresi ADP

& sintesis TXA2 dst

• Tjd amplifikasi agregasi tr

• Hasil dr aktivasi tr : ekpresi kompleks fosfolipid

di permukaan Ca binding site & koagulasi

intrinsik

luka

Kolagen

terpapar

Adesi

trombosit

Tr teraktivasi

Perubahan

btk

Reaksi pelepasan

Agregasi trombosit)

Sumbat hemostatik

/ sumbat trombosit

HEMOSTASIS PRIMER

(di dlm subendotelium)

Proses koagulasi: Serangkaian reaksi enzimatik yg melibatkan:

1. Protein plasma sbg faktor koagulasi/prokoag

2. Fosfolipid

3. Ca ++

SISTEM KOAGULASI

Mekanisme koagulasi teori cascade / waterfall berturutan

konversi satu faktor koag. (zymogen) menjadi btk aktif

(enzim/protease) yg akan mengaktifkan faktor koagulasi

berikutnya dlm serangkaian reaksi enzimatik

jendalan fibrin sebagai produk akhir

Faktor Nama Sinonim

I Fibrinogen -

II Prothrombin -

III Tromboplasti jaringan Tissue factor

IV Ca 2+ -

V Proaccelerin Faktor labil

VII Proconvertin Faktor stabil

VIII Anti Hemophilic Factor (AHF) Anti Hem Glob

(AHG)

FAKTOR KOAGULASI

Faktor Nama Sinonim

IX Plasma Tromboplastin

Componen (PTC)

Chrimas factor

X Stuart Factor Prower Factor

XI Plasma tromboplastin

Antecedent (PTA)

Anti hemophilic

factor C

XII Hageman Factor Contact Factor

XIII Fibrin Stabilizing Factor (FSF) Fibrinase

- Fletcher Factor Pre Kallikrein

- Fitzgerald Factor High Molecular

Weight Kininogen

(HMWK)

FAKTOR KOAGULASI

PROSES KOAGULASI

3 jalur

1. Instrinsik

2. Ekstrinsik

3. Jalur bersama

Formasi fibrin

fibrinolisis

Kaskade koagulasi

(1964)

Air terjun

Urutan pemecahan

proteolitik

Anak tangga

koagulasi

„coagulation

cascade‟

„waterfall‟

Tahap proses

koagulasi

PT

APTT

TT

Sistim fibrinolisis

Sistim fibrinolisis

KONSEP BARU KASKADE

KOAGULASI

CELL-BASED MODEL OF COAGULATION

Model klasik

(waterfall)

Becker, 2005

McParlane, Davie & Ratnoff (1960):

Cascade model, waterfall model

Intrinsik dan ekstrinsik, jalur bersama

Tidak melibatkan trombosit

walaupun model klasik mendukung tes laboratorium utk

penyakit koagulasi tetapi tidak dpt menerangkan secara

adekuat mekanisme hemostasis in vivo (Hoffman & Monroe,

2001)

tidak dapat memprediksi secara akurat bahwa pasien dengan

tendensi perdarahan akan benar-benar mengalami perdarahan

Bukti ketidaksesuaian model klasik

Defisiensi F. IX: perdarahan (-)

Jalur intrinsik (sistim kontak) tidak mempunyai peranan fisiologik yang benar dlm

hemostasis (Hoffbrand et al, 2005)

Hemofilia + inhibitor:

tx F. VII

Riddel et al, 2007

Cell-Based Model of Coagulation

Terdapat penemuan bhw paparan darah terhadap sel yang mengekspresikan tromboplastin jaringan (Tissue Factor=TF) di permukaannya, diperlukan & cukup utk menginisiasi koagulasi darah in vivo

Dalam proses hemostasis, membutuhkan formasi trombosit & sumbat fibrin impermeable di area perlukaan pembuluh darah.

Membutuhkan substansi prokoagulan yg teraktivasi & terlokalisir pada area luka

Cell-Based Model of Coagulation

Proses dimulai dg adanya paparan sel yg mengekspresi TF terhadap darah yang mengalir

TF diekspresikan oleh sel : SMC & fibroblas, tidak pada resting endothelium

TF terletak dalam membran sel yg diselimuti oleh pembuluh darah, secara normal tidak kontak dengan dgn darah

Cell-Based Model of Coagulation

TF akan terpapar terhadap darah di sirkulasi dengan adanya kerusakan endotelium atau aktivasi sel endotel atau monosit

TF –bearing cell :

Monosit, makrofag, netrofil, trombosit, sel apoptosis, circulating vesicle

TF terletak dalam membran sel yg diselimuti oleh pembuluh darah, secara normal tidak kontak dengan dgn darah

CELL-BASED MODEL OF COAGULATION

Menggambarkan fisiologi in vivo

Terintegrasi

Tinjauan fungsional peristiwa biokimiawi kompleks yang terjadi di permukaan sel

Dimulai oleh kerja f. VIIa dan tissue factor (TF) pada daerah luka

menggambarkan pengertian lebih mendasar problem klinik beberapa penyakit koagulasi, difokuskan pada permukaan sel spesifik

Hemofilia: kegagalan generasi trombin permukaan trombosit pada akhir fase propagasi

Terapi FVIIa pada hemofilia with inhibitor: berhasil (Maureane Hoffman’s team, USA)

KONSEP BARU KASKADE

KOAGULASI

CELL-BASED MODEL OF COAGULATION

1. FASE INISIASI : terjadi pd TF-bearing cell

2. FASE AMPLIFIKASI : trombosit & kofaktor diaktivasi utk mempersiapkan generasi trombin

3. FASE PROPAGASI : tjd pd permukaan trombosit, menghasilkan trombin dlm jumlah banyak

1. INISIASI

2. AMPLIFIKASI

3. PROPAGASI

JALUR

SISTIM FIBRINOLITIK

• Plasminogen diaktifkan

menjadi plasmin oleh

tissue Plasminogen

Activator (t-PA) &

Urokinase (tcuPA)

• Plasmin memecah

fibrinogen & plasmin

• Hasil pemecahan

fibrinogen :

FIBRINOGEN

DEGRADATION

PRODUCT (FDP)

• Hasil pemecahan fibrin:

FIBRIN DEGRADATION

PRODUCT (FDP),

Ddimer

INHIBITOR

Setiap kaskade koagulasi teraktivasi harus dilokalisir ditempat luka, mencegah perluasan penjendalan

Pencegahan spy proses fibrinolisis tdk berlanjut terus

Faktor penghambat disebut INHIBITOR

INHIBITOR

PEM. LABORATORIUM

• Masa perdarahan / Bleeding time (BT) • Mendeteksi kualitas dan kuantitas trombosit

• Masa jendal / Clotting time (CT) - !! (sdh tdk

direkomendasi)

• Mendeteksi kualitas dan kuantitas faktor koagulasi secara keseluruhan

• Jumlah trombosit: kuantitas trombosit

• Plasma Prothrombin Time (PPT) / PT • Mendeteksi kualitas & kuantitas faktor ekstrinsik

• Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) • Mendeteksi kulaitas & kuantitas faktor intrinsik

• Thrombin Time (TT) • mendeteksi fibrinogen dan pemecahannya

Interpretasi PT dan APTT

• Nilai Normal PPT (leaflet): – 12 - 17 detik

– 12 – 15 detik

• Nilai Normal APTT (leaflet): – 35 - 45,5 detik

– 25 - 35,5 detik

– 23,5 - 32,5 detik

• Nilai normal bervariasi tergantung metode pemeriksaan

(clot detection) dan reagen

• Dianjurkan menentukan nilai normal sendiri