Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo (U.A.E.H.)

Instituto de Ciencias Agropecuarias (I.C.Ap.)

Área Académica de Medicina Veterinaria y Zootecnia (A.A.M.V.Z)

Nombre de la materia: Parasitología y enfermedades parasitarias

Título del trabajo: Fármacos Nematocidas

Integrantes del Equipo:

Semestre y grupo: 4to; grupo 1

Fecha: 17/04/2013

Nombre del catedrático: M. en C. M.V.Z. José Ignacio Olave Leyva

Calificación:

Introducción:

Las parasitosis son enfermedades de verdadera importancia en el ser humano y en los animales domésticos que pueden originar sintomatología muy variada, según la gravedad, desde la pérdida de apetito hasta la muerte del individuo parasitado. Además las parasitosis son una de las principales causas de pérdidas económicas en producción animal en todo el mundo. Consecuentemente, el mercado de fármacos antihelmínticos ha crecido enormemente desde la década de los setenta, ocupando actualmente un lugar de notable importancia económica en el contexto de la industria farmacéutica veterinaria.

Sin embargo, es fundamental que estos agentes sean utilizados correctamente de tal modo de obtener una adecuada respuesta clínica, además de reducir los probables riesgos de pérdida de eficacia y fracaso del tratamiento por uso inadecuado de estos medicamentos. De estos antecedentes se desprende la necesidad de conocer en forma cada vez más amplia la farmacología de este tipo de drogas de tal modo que sirvan de fundamento para el uso racional de los fármacos antihelmínticos.

Mecanismos de acción de los antihelmínticos.Las funciones que mantienen la vida del parásito están basadas principalmente en la mantención de un sitio de alimentación ventajosa y en utilizar el alimento ingerido para generar energía química necesaria para la realización de sus procesos vitales. Además, el parásito requiere de una adecuada coordinación muscular para mantenerse adherido al sitio de alimentación elegido. Por lo tanto, las bases farmacológicas del modo de acción de la mayoría de los antihelmínticos generalmente involucran la interferencia de las funciones del parásito relacionada con los siguientes procesos:

a) Obtención de energía.b) Coordinación neuromuscular.c) Reproducción del parásito

a) Procesos de obtención de energía: Los helmintos obtienen energía por la ingestión de hidratos de carbono (glucosa). Estos participan en un proceso de fermentación anaerobia cuyos productos finales son ácidos grasos orgánicos y alcoholes. Dicha energía es consumida por el parásito para desarrollar sus funciones de motilidad y reproducción.El modo de acción de algunos antihelmínticos, como por ejemplo los benzimidazoles, se manifiesta a través de la interferencia de procesos metabólicos tendientes a la obtención de energía, ya sea mediante la inhibición de reacciones enzimáticas, o bien interfiriendo directamente en el transporte de glucosa, procesos ambos que resultan de importancia vital para la sobrevivencia del parásito. Por el hecho que la mayoría de los antihelmínticos que actúan a través de este mecanismo de acción requieren de un período de contacto prolongado para producir la eliminación o muerte del parásito, se requiere que los antihelmínticos tengan una prolongada permanencia en el organismo con el fin de que estos mantengan su acción hasta que las reservas de energía del parásito hayan sido completamente agotadas.

Los benzimidazoles inhiben la enzima fumarato reductasa y así bloquean la formación metabólica de enlaces de alta energía (ATP) necesarios para la contracción muscular, los cuales están asociados con la reducción de fumarato a succinato en la mitocondria.

a.2. Inhibidores del transporte de glucosa: Se ha demostrado que los benzimidazoles al ser ingeridos por los helmintos parásitos son captados por las células del esófago e intestino, donde se unen a la proteína celular tubulina inhibiéndola. La tubulina es la sub-unidad funcional de los microtúbulos que realizan una gran variedad de funciones celulares importantes tales como el movimiento de los cromosomas durante la división celular; el movimiento intracelular de nutrientes, además, proveen el esqueleto estructural de la célula. Los benzimidazoles se unen a la proteína tubulina e inhiben la polimerización de la misma para formar microtúbulos. Por lo tanto, presentan un efecto letal para huevos y larvas, un efecto tóxico para formas adultas y larvas en estado hipobiótico. Se ha observado por ejemplo que mebendazol y fenbendazol inducen la desaparición de los microtúbulos citoplasmáticos de las células tegumentarias e intestinales de céstodos y nemátodos, lo que posteriormente produce alteraciones en el revestimiento de las membranas seguido por una disminución en la digestión y absorción de nutrientes, principalmente la glucosa.

a.3. Desacopladores de la fosforilación oxidativa. El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa ha sido demostrada para una gran variedad de compuestos químicos pero especialmente es el modo de acción descrito para los fármacos fasciolicidas derivados de las salicilanilidas y de los nitrofenoles. A través de este mecanismo desconectan las reacciones mitocondriales responsables del transporte de electrones durante la generación de energía necesaria para la mantención del metabolismo y de la actividad muscular del parásito. Debido a que estos compuestos inhiben la fosforilación oxidativa de las células del huésped su margen de seguridad no es muy amplio, aunque sí lo suficientemente adecuado para utilizarlo en condiciones de campo en niveles de dosificación correctos.

b. Coordinación neuromuscular. La actividad neuromuscular del parásito le permite mantenerse adosado a los tejidos del huésped de tal modo de permanecer en su sitio de alimentación necesario para la obtención de nutrientes. Los fármacos antihelmínticos que actúan interfiriendo la actividad neuromuscular del parásito lo pueden hacer a través de los siguientes mecanismos:

b1.- Inhibidores del metabolismo de la acetilcolina. En el parásito la acetilcolina cumple las mismas funciones que en los animales superiores, principalmente de actuar como neurotransmisor en la sinapsis neuromuscular, facilitando con ello la mantención del tono muscular. De igual modo ella es metabolizada por la acción de las enzimas acetilcolinesterasas, previniendo con ello la excesiva estimulación muscular del parásito.Los organofosforados son fármacos capaces de unirse en forma irreversible a la acetilcolinesterasa impidiendo la inactivación de la acetilcolina, produciendo una estimulación constante provocada por un exceso de neurotransmisor, desencadenando una parálisis espástica. En estas condiciones los parásitos gastrointestinales no son capaces de mantener su posición unido a la mucosa intestinal eliminándose a través de las heces.

b2.- Agonistas colinérgicos (Parálisis espástica). Algunos fármacos como los derivados imidazotiazoles y sales de pirimidinas, afectan el sistema neuromuscular del parásito actuando como agonistas colinérgicos nicotínicos y estimulan la unión mioneural del parásito produciendo al igual que los organofosforados una contracción muscular sostenida con parálisis espástica de los helmintos.

b3.- Hiperpolarizantes musculares (parálisis flácida). Es el mecanismo de acción descrito para las sales de piperazina las cuales producen una hiperpolarización de las células musculares del verme, que resulta en un efecto similar al curare con una parálisis flácida y la expulsión del parásito del tracto gastrointestinal.

b4.- Potenciadores de neurotransmisores inhibitorios (Parálisis flácida). Es el mecanismo de acción propuesto para los antihelmínticos derivados de las avermectinas. Se ha propuesto que la ivermectina actúa sobre los nemátodos y artrópodos susceptibles potenciando la liberación y la unión del Ácido Gamma Animo Butírico (GABA) a su receptor en la sinapsis nerviosa de los parásitos. El GABA, actuaría como neurotransmisor inhibitorio produciendo una hiperpolarización de la célula muscular del parásito induciendo una parálisis flácida de éste, facilitando su eliminación desde el sitio de unión en los tejidos del huésped. Este efecto hiperpolarizante se atribuye a un incremento en la permeabilidad de la célula nerviosa al ion cloro y posiblemente también al potasio. En el parásito el bloqueo del GABA se va a producir en la sinapsis existente entre el nervio ventral y los nervios motores, con una incoordinación y expulsión del parásito desde el huésped.

c) Procesos de reproducción del parásito. La inhibición de producción de huevos en los helmintos constituye un aspecto importante de la actividad antihelmíntica de los benzimidazoles y de las fenotiazinas. En el caso de los benzimidazoles, esta actividad ovicida se manifiesta en menos de 24 horas después del tratamiento del huésped. Sin embargo, existen pocos antecedentes bioquímicos sobre la síntesis proteica en relación con el crecimiento y producción de huevos en los parásitos, es por ello que el mecanismo exacto de acción de los fármacos que afectan estos procesos del metabolismo parasitario aún no ha sido establecido.

Fármacos

Espectro antihelmíntico de las fenotiazinas. Las Fenotiazinas son efectivas contra formas adultas de parásitos de diferentes especies de animales domésticos.

Formulación y administración. La insolubilidad en agua de la fenotiazinas, determina que ellas deban ser formuladas en suspensión. También se pueden utilizar como polvos disueltos en la ración. Las fenotiazinas en polvo generalmente son administradas como medida de profilaxis, con el fin de disminuir el grado de contaminación de las praderas ya que inhiben la postura de huevos del parásito.La fenotiazina (FTZ) es razonablemente seguras pero no enteramente sin riesgos, los bovinos son incapaces de conjugar completamente los productos de oxidación de las fenotiazinas y uno de ellos, el sulfóxido, circula por el torrente sanguíneo por un período de 24 horas durante el cual el animal se vuelve sensible a la acción de los rayos solares pudiendo presentar cuadros de fotosensibilidad.

PiperazinaLa piperazina en un principio fue utilizada en el hombre para el tratamiento de la gota, debido a su actividad absorbente del ácido úrico. Su actividad antihelmíntica solo fue conocida en la década del 50. Desde entonces numerosos derivados, principalmente sales de piperazina, han sido desarrollados.La piperazina actúa como agonista del receptor GABA del parásito, el cual está ligado a un canal de cloro y se localiza en las membranas sinápticas de los músculos. Tanto el GABA como la piperazina incrementan la apertura de los canales de cloro de la membrana del músculo, hiperpolarizando la membrana,

incrementando su conductancia lo que desencadena la parálisis neuromuscular. El resultado final es un efecto narcótico y paralizante del verme, el cual pierde su motilidad y por lo tanto su capacidad de mantener su sitio preferencial de alimentación en el tracto gastrointestinal.

DOSIS: Perros y Gatos 100 mg/kg (máximo 250mg para cachorros menores de 2.5

mg/ kg). Caballos 220-275 mg/kg (máximo 80gr para un adulto, 60gr para un

potrillo). Bovinos y Cerdos 275-440 mg/kg Ovinos y Caprinos 400-500 mg/kg Aves 32 mg/kg.

Su administración es por vía oral en todas las especies.

COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOSLos compuestos organofosforados se utilizaron inicialmente como pesticidas en la agricultura, posteriormente se les dio un uso como antihelmínticos, de los cuales los más utilizados son:

Triclorfon haloxon diclorvos crufomate

Mecanismo de acción: El principal efecto de estos compuestos consiste en la inhibición de la acetilcolinesterasa de los parásitos, produciendo una interferencia en la transmisión neuromuscular y consecuentemente una toxicidad en el parásito.La acetilcolinesterasa (AchE) del hospedador y de las diferentes especies de parásitos varían en su susceptibilidad a la acción de los organofosforados, por ejemplo: la AchE de Haemonchus contortus forma un complejo irreversible con el Haloxón, lo que produce la parálisis del verme y su expulsión desde el huésped tratado. En cambio, la AchE de los Ascaris no es tan susceptible y forma un complejo reversible, recuperándose la actividad de la enzima dentro de 32 hrs, tiempo que sin embargo, es suficiente para que sean expulsados por acción del peristaltismo normal del intestino del huésped.

Farmacocinética: Por sus características de liposolubilidad, los organofosforados se absorben tanto desde la piel como del aparato digestivo. Se distribuyen virtualmente hacia todos los tejidos y tienden a acumularse en las grasas corporales, por lo que presentan un volumen de distribución amplio. También

atraviesan la placenta y existe el riesgo de producir teratogénesis. Son compuestos de muy lenta degradación por lo que permanecen en el organismo por períodos largos. La excreción es por diversas vías: renal, biliar, leche, sudor y respiración.

TRICLORFONEs un antihelmíntico que se utiliza principalmente en caballos por su elevada eficacia frente a gastrófilos, ascaris y oxiuros.

Actividad antihelmíntica: El triclorfón se utiliza principalmente como antihelmíntico en equinos dado que presenta eficacia contra: Parascaris equorum, Oxyuris equi, Gastrophilus nasalis y Gastrophilus intestinalis.

Dosis y vías de administración:Caballos: 40 mg/Kg vía oral para tratamiento de nemátodos y gastrófilos.20 mg/Kg para ascáridos y gastrófilos.Perros : 75 mg/Kg vía oral durante 3 a 4 días.

IMIDAZOTIAZOLES Y TETRAHIDROPIRIMIDINAS.TETRAMISOL, LEVAMISOL

Estos antihelmínticos presentan un amplio rango de actividad sobre un gran número de especies parasitarias que afectan a las diferentes especies domésticas (ovinos, bovinos, cerdos, equinos, aves, perros y gatos). Presentan además, dos ventajas principales sobre otros antiparasitarios:

1. Son efectivos contra nemátodos tanto pulmonares como gastrointestinales.2. Pueden ser administrados por vía oral en suspensión o polvo disuelto en el alimento y también por vía subcutánea o intramuscular.

Mecanismo de acción: Levamisol es un agonista de receptores colinérgicos nicotínicos, que actúa como estimulante ganglionar de los nemátodos, mecanismo mediante el cual produce una contracción muscular permanente y ejerce un efecto paralizante sobre los parásitos, los que de este modo son eliminados a través de las heces. También se describe que interfiere las vías metabólicas del parásito, bloqueando la acción de la enzima fumarato reductasa, disminuyendo la producción de ATP, interfiriendose con ello la actividad normal de las células musculares del parásito, lo que da como resultado una parálisis y posterior expulsión del gusano.

Espectro antihelmíntico: La eficacia del Levamisol es esencialmente igual en rumiantes, ya sea si se administran en bolo, solución, pellets o bajo formulación inyectable. Su eficacia se extiende frente a los nematodos de bovinos, ovinos, caprinos, cerdos, aves, caninos y felinos. No se usa en equinos por su limitada eficacia y estrecho margen de seguridad.

Los estados inmaduros de parásitos gastrointestinales de los rumiantes no son removidos tan efectivamente, por el levamisol como las formas adultas. Sin embargo, presenta una buena eficacia contra cepas de Haemonchus y Trichostrongylus resistentes a Thiabendazole.

CERDOS: El método más conveniente y ampliamente usado para desparasitar los cerdos con levamisol es adicionar el antihelmíntico al agua de bebida o en el alimento. En cerdos presentan una actividad de 90 a 100% contra: Ascarissuum, Metastrongylus spp (parásito pulmonar), Oesophagostomun sp. Los estados inmaduros de Ascaris suum y Metastrongylus son ampliamente removidos con la misma efectividad que las formas adultas

AVES: Presenta actividad contra formas adultas e inmaduras de: Ascaridia galli,Heterakis gallinarum, Capillaria obsignata. Además tetramisol es efectivo contraSyngamus trachea

PERROS: Presenta una actividad superior al 95% contra: Toxocara canis Ancylostoma caninum, Toxascaris leonina, Uncinaria stenocephala. No presenta actividad contra Trichuris vulpis

EQUINOS: Levamisol es efectivo contra: Parascaris equorum y Dictyocaulus. Varios grandes y pequeños estrongilos no son efectivamente eliminados por levamisol aún en dosis de 40 mg/kg. Dosis superiores a 20 mg/kg causan efectos adversos y muerte lo que sumado a la actividad limitada contra grandes strongylus, contraindican el uso de levamisol en caballos.

Formulación y administración: Levamisol se ha formulado para administración oral (clorhidrato) subcutánea (clorhidrato y fosfato) y percutánea (clorhidrato). En monogástricos se administra como bolo en solución oral, como aditivo en el alimento o solución inyectable.

Farmacocinética: En monogástricos, la absorción y excreción de Levamisol es rápida después de la administración oral. Aproximadamente el 40% es excretado por la orina y también, a través de las heces donde se elimina el 41% durante un período de 8 días. Residuos en los tejidos no se encuentran en cantidades apreciables, aproximadamente el 0,9% de la dosis inicial es encontrada en los tejidos, especialmente se ubica en órganos de degradación y excreción como hígado y riñón. Siete días después de la dosificación no es detectado en los músculos, hígado, riñón, grasa, sangre u orina.

DOSIS:

Tetramisol: En bovinos, ovinos, caprinos y cerdos se administra en dosis de 15 mg/kg, no excediendo un total de 4.5 g en bovinos.Levamisol: En estas especies,se recomienda en dosis de 7,5 mg/kg por vía oral o subcutánea.El uso de lavamisol está contraindicado en hembras en lactación, cuya leche se destina a consumo humano. También, se debe evitar su uso en animales débiles o con alteraciones hepáticas y/o renales.

BENZIMIDAZOLES

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de los benzimidazoles (BZDs), se manifiesta a través de la interferencia de los procesos metabólicos tendientes a la obtención de energía, ya sea mediante la inhibición de reacciones mitocondriales, bloqueando la actividad de la enzima fumarato reductasa o bien interfiriendo directamente en el transporte de glucosa. Ambos procesos son de importancia vital para el mantenimiento de las funciones de sobrevivencia del parásito. Se sabe además, que los benzimidazoles son capaces de interactuar y destruir una proteína estructural de las células intestinales de los nemátodos conocida como "tubulina", lo que trae como consecuencia la desaparición de los microtúbulos de dichas células, decreciendo así la absorción y digestión de nutrientes principalmente la glucosa. La utilización de las vías fermentativas y del metabolismo anaeróbico, a que recurre el parásito, difieren de las vías aeróbicas principales del huésped. Es por ello que este grupo de fármacos son activos únicamente frente a los parásitos, siendo por el contrario muy bien tolerados por el huésped.

Farmacocinética: Los BZDs tienen una limitada solubilidad en agua, lo cual limita su administración a las vías oral e intraruminal. La superficie de mucus en el tracto gastrointestinal (GI), se comporta como una barrera lipídica en la absorción de sustancias activas. Es necesaria la solubilización de los compuestos BZDs en los fluidos GI para facilitar la absorción a través de la mucosa digestiva para lograr una adecuada biodisponibilidad plasmática. La influencia del rumen como compartimento que regula el comportamiento farmacocinético de los BZDs es ampliamente conocido. El rumen ocupa un 20% del volumen total del animal y

nunca se vacía, por lo tanto el proceso de fermentación es continuo, mezclándose permanentemente el contenido ruminal por acción de las contracciones de este órgano. El gran volumen del rumen y la extensiva permanencia del material alimenticio en el mismo, aumenta el tiempo de residencia de los fármacos en dicho órgano, retardando el pasaje del antihelmíntico al tracto GI posterior.Una vez que el antihelmíntico es absorbido en el tracto GI, como droga madre ó en forma de metabolitos formados en el tubo digestivo, es rápidamente distribuido a diferentes tejidos. La mayoría de los BZD se unen a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 50%.

Espectro antihelmíntico: Se ha demostrado que la necesidad de que el contacto entre el antihelmíntico y el parásito sea lo más prolongado posible, es un factor muy importante para asegurar la eficacia antiparasitaria, ya que la muerte del parásito sobreviene sólo cuando se agotan las fuentes de energía de éste. Este proceso es bastante lento, sobre todo si se le compara con el mecanismo de acción de otros antiparasitarios, como por ejemplo el de aquellos que producen parálisis muscular en el parásito. Otros factores que condicionan la eficacia de estos fármacos son el tamaño de la partícula y la vía de administración del compuesto.

Lo que no se debe olvidar es que el esquema de tratamiento debe considerar el uso de dosis repetidas (2 veces al día) por espacio de 5 días como mínimo.

LACTONAS MACROCICLICAS

AVERMECTINAS Y MILBEMICINAS

AVERMECTINAS : Las avermectinas (AVM) son una familia de lactonas macrocíclicas aisladas desde el actinomicete Streptomyces avermitilis que incluye a una serie de compuestos de origen natural o semisintéticos que comparten características estructurales y físico-químicas similares, junto con presentar un mecanismo de acción común, asociado a una potente actividad antihelmíntica y endectocida. A este grupo pertenecen, la abamectina, la ivermectina y la doramectina.

IVERMECTINA: La ivermectina, es el miembro más antiguo y de mayor uso del grupo de avermectinas disponibles como producto comercial. Tiene eficacia sobre los diferentes parásitos de bovinos, ovinos y caprinos, equinos, porcinos, pollos, perros y gatos. Actualmente, es el más potente antiparasitario, ya que sus niveles de dosis son medidos en "ug/kg" de peso vivo del animal y puede ser administrado por vía oral o parenteral (subcutánea o intramuscular).

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la ivermectina ha sido extensamente estudiado en varios organismos invertebrados tales como nemátodos, crustáceos e insectos. Sin embargo un mecanismo exacto de acción ha sido difícil de determinar. La creencia más común es que ivermectina ejerce un efecto paralizante de la musculatura de los parásitos, mediante el aumento de la permeabilidad de la membrana celular a los iones cloro. Este aumento de la conductancia al cloro estimulada por ivermectina puede ser revertida por los antagonistas del ácido gamma amino butírico (GABA), bicuculina y picrotoxina, sugiriendo que actuaría a nivel de un canal de cloro regulado por GABA. Sin embargo, no está claro si la acción de la ivermectina es debida a que (1), actúa como agonista GABA; (2) estimula la liberación de GABA; o bien (3) potencia la unión del GABA a su receptor. No obstante el resultado final es el bloqueo de la transmisión post-sináptica del impulso nervioso.En la presencia de ivermectina los iones cloro fluyen a través de la membrana de las células post-sinápticas durante el período en el cual debiera estar entrando Na+. Esto causa que la células post-sinápticas permanezcan cargadas negativamente de tal modo que los estímulos excitatorios no son recibidos por las motoneuronas en los nemátodos como tampoco son percibidos por las células musculares de los artrópodos y a pesar de que estas mantienen su capacidad de contraerse no son capaces de recibir la señal excitatoria. En el parásito, el bloqueo mediado por GABA, se va a producir en la sinapsis entre el nervio ventral y los nervios motores, con una incoordinación final y expulsión del parásito. Por lo tanto, para muchos parásitos nemátodos y artrópodos el resultado final es la parálisis y muerte.Dado que la ivermectina no atraviesa la barrera hematoencefálica, determina un amplio margen de seguridad. En cambio en los invertebrados, estas ramas nerviosas, regulan la función de los músculos periféricos.

Eficacia antiparasitaria: La ivermectina, es activa contra dos grandes grupos de parásitos: nemátodos y artrópodos. Tiene escasa o nula acción sobre tremátodos y céstodos, que carecen de la neurotransmisión mediada por el GABA. Tampoco presenta eficacia contra protozoos.

BibliografíaFernandez, R. P. (2010). Farmacología Veterinaria. Chile: Universidad de Concepción.