Fármacos Ansiolíticos

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Ansiolítico Un ansiolítico (del lat. anxĭus, "angustiado", y el gr. λυτικός, "que disuelve") o tranquilizante menor es un fármaco conacción depresora del sistema nervioso central, destinado a disminuir o eliminar los síntomas de la ansiedad. Algunos de los síntomas más conocidos son taquicardia, sensación de ahogo, insomnio, terrores nocturnos (pesadillas),sensación de pérdida del conocimiento, etc. Estas manifestaciones clínicas pueden variar para cada uno de los trastornos deansiedad puntuales. Algunos de los trastornos de ansiedad más importantes son: trastorno de ansiedad generalizada (TAG),fobias específicas, trastorno de pánico, fobia social o agorafobia. Los ansiolíticos suelen indicarse para tratar estosdesórdenes, sobre todo a corto plazo, pero no son el único recurso farmacológico disponible para este propósito. Estos mismosagentes se indican adicionalmente para otros fines, según sus propiedades farmacológicas, por ejemplo para tratar el trastornobipolar, la epilepsia y otras enfermedades mentales. Los dos grandes grupos de esta clase son los barbitúricos y las benzodiazepinas. En la actualidad, los ansiolíticos que gozande mayor reputación son las benzodiazepinas. El Lexatin (también llamado Lexotanil en algunos países y cuyo componenteactivo es el Bromazepam), perteneciente a este grupo. En forma endovenosa se utilizan para sedación durante procesosquirúrgicos poco dolorosos pero que producen ansiedad. El más utilizado por esta vía es el Midazolam. La Buspirona es muyusada desde hace algunos años para tratamientos a largo plazo. Antes del descubrimiento de esta familia, los barbitúricos eran los agentes ansiolíticos por excelencia. Éstos se caracterizanpor una mayor incidencia de efectos secundarios, ya que producen una depresión más generalizada del sistema nervioso. Losbarbitúricos tienen un margen de seguridad muy estrecho; por esto se registraron en la literatura especializada numerosos casosde sobredosis accidentales. La intoxicación aguda por ingesta de barbitúricos se ha relacionado históricamente con una tasa demortalidad inaceptable para los parámetros de la medicina actual. La evaluación riesgo-beneficio motivó su abandonodefinitivo como agente ansiolítico. Sin embargo, este balance resulta aún favorable en lo que respecta a su potencialterapéutico como anticonvulsivante, para casos específicos que no responden a la terapéutica convencional.

Véase también Benzodiazepinas Buspirona Clonazepam Diazepam Lorazepam Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas Lista de benzodiazepinas Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

Enlaces externos Psicofármacos Ansiolíticos Benzodiazepínicos, Antidepresivos y otros. Dr. Luis I. Mariani. Ansiolíticos por Antonio Escohotado. Farmanuario PSICOFARMACOS - Información sobre medicamentos y fármacos para profesionales de la Salud. (enespañol).

Benzodiazepina

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Benzodiazepina

Aviso médico Nombre (IUPAC) sistemático 5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona Identificadores Número CAS ? Código ATC ? PubChem 76175 ChEBI ? Datos químicos Fórmula C15H12N2O Peso mol. 236.266 g/mol Farmacocinética Biodisponibilidad ? Metabolismo ? Vida media ? Excreción ? Consideraciones terapéuticas Cat. embarazo ? Estado legal Vías adm. ?

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Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el sistema nervioso central, con efectos sedantes,hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes (relajantes musculares).[1] Por ello se usan lasbenzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, así como las epilepsias,abstinencia alcohólica y espasmos musculares. También se usan en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopia odentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedación y anestesia.[2] Los individuos que abusan de drogasestimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar su estado anímico. A menudo se usan benzodiazepinaspara tratar los estados de pánico causados en las intoxicaciones por alucinógenos.[3] La denominación de estos compuestos, suele caracterizarse por la terminación -lam o -lan (triazolam, oxazolam, estazolam)y por la terminación pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). Noobstante, hay excepciones como el clorazepato dipotásico (Tranxilium) o el clordiazepóxido (Librium). El términobenzodiazepina se refiere a la porción en la estructura química de estos medicamentos compuesto por el anillo de bencenounido a otro anillo de siete miembros heterocíclicos llamado diazepina. A pesar de que en el uso clínico las benzodiazepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro, existenimportantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, las cuales han sido la base desus variados patrones de aplicación terapéutica.[4] Las benzodiazepinas pueden causar dependencia y adicción.[5]

Contenido[ocultar] 1 Historia 2 Farmacología 2.1 Farmacocinética 3 Mecanismo de acción 4 Usos terapéuticos 4.1 Anticonvulsivos 4.2 Ansiolíticos 4.3 Insomnio 4.4 Uso previo a la cirugía 4.5 Usos en Cuidados Intensivos 4.6 Usos en residencias de ancianos 4.7 Dependencia alcohólica 4.8 Trastornos musculares 4.9 Manía aguda 4.10 Usos veterinarios 5 Usos no terapéuticos 6 Clasificación de las benzodiazepinas según su vida media 7 Criminalística 8 Efectos adversos 8.1 Reacciones paradójicas 9 Sobredosis 10 Véase también 11 Referencias 12 Bibliografía 13 Enlaces externos

Historia

Estructura química del diazepam, una de las benzodiazepinas más conocidas. La primera benzodiazepina fue el clordiazepóxido-nombrado inicialmente Metaminodiazepoxido-, descubierta en 1949 porel científico Leo Sternbach (1908-2005) y sintetizada luego en 1955 por los laboratorios Roche en Nutley, Nueva Jersey; ycomercializada a partir 1957 bajo el nombre de Librium-derivado de las sílabas finales de equilibrium. Las pruebasrealizadas con el clordiazepóxido en animales demostraron que el compuesto era un efectivo hipnótico, ansiolítico y relajantemuscular. Después del lanzamiento del clordiazepóxido, se comercializó el Diazepam con el nombre de Valium, una versiónsimplificada del clordiazepóxido, seguido por otras benzodiazepinas.[6] Ciertos problemas del sueño fueron tratadas connitrazepam, introducido al mercado en 1965, temazepam (1969) y flurazepam en 1973.[7] Éstas se recetaron ampliamente paradolencias relacionadas con el estrés durante los años 1960 y 1970 y a dosis más bajas que las necesarias para producir

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hipnosis-lo que los diferencian del fenobarbital, por ejemplo. En 1977, por ejemplo, en EE. UU. se fabricaron 800 toneladasde benzodiazepinas. Los efectos más notables ocurrían entre pacientes alcohólicos e incluso se reportaba que las úlceras yciertos problemas dermatológicos que involucraban etiologías emocionales, se reducían con el clordiazepóxido.[8]

Farmacología Las benzodiazepinas se pueden administrar por vía oral y algunas de ellas por vía intramuscular e intravenosa. La semividade estos fármacos varía de 2 horas, como el midazolam y clorazepato hasta 74 horas como el flurazepam. Basado en susemivida, las benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos:[9] Compuestos de duración ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas. Compuestos de duración corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales al tomarse antes deacostarse en la noche, aunque su uso regular puede conducir a insomnio de rebote[10] y ansiedad al despertar. Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales durante la primera mitaddel día y el insomnio de rebote tiende a ser más frecuente al descontinuar su uso. Se presentan también síntomas de abstinenciadurante el día con el uso prolongado de esta clase de benzodiazepinas. Compuestos de acción larga, tienen una semivida mayor de 24 horas.[11] Los fuertes efectos sedativos tienden a perdurardurante el día siguiente si se usan con el fin de tratar el insomnio. Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminación varía grandemente entre un individuo y elotro, especialmente entre pacientes de la tercera edad. Los compuestos de acción corta tienen mejores resultados comohipnóticos, mientras que los de larga duración se prefieren por sus efectos ansiolíticos.

Farmacocinética Todas las benzodiazepinas son, en esencia, absorbidos completamente, con la excepción del clorazepato, el cual esdescarboxilado por el jugo gástrico antes de su completa absorción. Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se unen aproteínas plasmáticas en un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competición con otros medicamentos poresas proteínas. Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimáticos microsomales del hígado. Esabiotransformación hepática de las benzodiazepinas ocurre en tres pasos, el primero una reacción que modifica o remueve elsustituyente que por lo general se encuentra en la posición 1 o 2 del anillo de diazepina, la segunda es una reacción dehidroxilación en la posición 3 produciendo el metabolito activo y, finalmente, una tercera reacción de conjugaciónprincipalmente con ácido glucurónico.[4]

Mecanismo de acción Las benzodiazepinas son agentes depresores del sistema nervioso más selectivos que otras drogas como los barbitúricos,actuando, en particular, sobre el sistema límbico. Las benzodiazepinas comparten estructura química similar y tienen granafinidad con el complejo de receptores benzodiazepínicos en el sistema nervioso central (SNC). Estructuralmente, lasbenzodiazepinas presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cadabenzodiazepinas específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes posiciones. En cuanto a los receptores específicos en el SNC para las benzodiazepinas, éstos forman parte del complejo ácido gamma-aminobutírico (GABA). El GABA es un neurotransmisor con prolífica acción inhibitoria, y sus receptores forman parte de unsistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la acción inhibitoriamediada por el GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo el cerebro y la médula espinal; tambiénse encuentran en las glándulas adrenales, riñones, glándula pineal y plaquetas. Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades α y γ del receptor GABA A, el cual tiene un total de 14variantes de sus 4 subunidades. La unión de una benzodiazepina al receptor GABA requiere también que las unidades α delreceptor GABAA (es decir, α1, α2, α3 y α5) contengan un residuo aminoácido de histidina. Por esta razón las benzodiazepinas nomuestran afinidad por las subunidades α4 y α6 del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histidina. Otras regionesdel receptor GABAA liga a neuroesteroides, barbitúricos y ciertos anestésicos.[12] Los receptores GABAB asociados aproteína G no son alteradas por las benzodiazepinas.[4] Para que los receptores GABAA respondan a la acción de las benzodiazepinas, necesitan tener tanto una subunidad α comouna subunidad γ, puesto que las benzodiazepinas se unen en la interfase de ambas subunidades. Una vez ligadas, lasbenzodiazepinas cierran al receptor en una configuración que le da al neurotransmisor GABA una mayor afinidad por elreceptor, aumentando la frecuencia de apertura del asociado canal ionico de cloro e hiperpolarizando la membrana celular.Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolíticos. Cada benzodiazepina tiene unaafinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades. Por ejemplo, las benzodiazepinas con alta afinidad a nivel dela subunidad α1 se asocian con sedación, mientras que los que tienen una mayor afinidad por los receptores que contengan lasubunidad α2 y/o α3 tienen una buena actividad anti-ansiedad.[13] Las benzodiazepinas también se unen a la membrana de lascélulas gliales.[14] A dosis hipnóticas, las benzodiazepinas no tienen efectos sobre la respiración en individuos sanos. Enpacientes con enfermedades pulmonares como las enfermedades obstructivas, a grandes dosis de benzodiazepinas, como lasusadas para las endoscopias, se nota una leve depresión de la ventilación alveolar produciendo acidosis respiratoria aexpensas de una hipoxia y no una hipercapnia.[4] Más aún, las dosis leves de benzodiazepinas a menudo empeoran trastornosrespiratorios nocturnos. Las benzodiazepinas son agonistas completos a nivel de su receptor celular en la producción de propiedades sedantes yansiolíticos. Los compuestos que se unen a los receptores benzodiazepínicos y potencian la función del receptor GABA sedenominan agonistas de los receptores benzodiazepínicos y, por ende, tienen propiedades sedativas e hipnóticas. Loscompuestos que, en ausencia del agonista, no tienen acción aparente pero que inhiben competitivamente la unión del agonista asu receptor se denominan antagonistas del receptor benzodiazepínico. Los ligandos que disminuyen la función del GABA alunirse al receptor reciben el nombre de agonistas inversos del receptor benzodiazepínico.

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Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo y se denominanagonistas o antagonistas parciales. El interés en los agonistas parciales del receptor benzodiazepínico radica en evidencias deque con ellos no ocurre un efecto completo de tolerancia con el uso crónico, es decir, los agonistas parciales muestranpropiedades ansiolíticos con una reducida cantidad de sedación y menores problemas con dependencia y trastornos deabstinencia.[15] Las propiedades anticonvulsivos de las benzodiazepinas puede que se deba en parte o enteramente a la unión con canales desodio dependientes de voltaje, en vez de los receptores benzodiazepínicos. La continua generación de potenciales de acción anivel de las neuronas parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr recobrar lentamente de lainactivación a los canales de sodio.[16]

Usos terapéuticos Véase también: Lista de benzodiazepinas

Tabletas de Tafil (Alprazolam) 2mg. La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de moléculas que comparten ciertas propiedades;terapéuticamente, se les ha asignado usos específicos, de acuerdo a las ventajas relativas que puedan mostrar unas respecto deotras. Por ejemplo, el clonazepam tiene un perfil muy eficaz como ansiolítico en el tratamiento de trastornos de pánico oansiedad generalizada, además del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus propiedades hipnóticas,miorrelajantes y amnésicas sean relativamente más débiles que entre las otras benzodiazepinas, le confiere un perfil de efectossecundarios mejor tolerado cuando se utiliza como ansiolítico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que,como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como el diazepam son drogas con unasemivida de eliminación prolongada (más de 24 horas). La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema. El diazepam, por ejemplo, puedealcanzar semividas de eliminación superiores a las 100 horas. Incluso en caso de perfecto funcionamiento visceral, muchasbenzodiazepinas se transforman en DMD (dimetildiazepina), que posee una semivida de 70 horas. En particular, en caso deembarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentración de la droga en plasma seguirá siendo elevada por varias semanasdespués de la concepción. Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de acción corta y ultra-corta, quepromuevan una rápida conciliación del sueño (efectos hipnóticos), pero tengan una semivida relativamente breve en elorganismo, de modo que no produzcan somnolencia residual al día siguiente, como el triazolam o el midazolam. Actualmente,tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de drogas hipnóticas, relacionadas funcionalmente con las benzodiazepinas,que incluyen al zolpidem, la zopiclona y el zaleplon. En anestesia se utiliza el Midazolam por vía endovenosa debido a su corta semivida para sedación en los procesosligeramente dolorosos.

Anticonvulsivos Artículo principal: Antiepiléptico Las benzodiazepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de un estatusepiléptico. Las benzodiazepinas más frecuentemente usadas para controlar un estatus epiléptico son el diazepam y lorazepam.Un metaanálisis de 11 ensayos clínicos concluyó que el lorazepan es superior que el diazepam en el tratamiento de epilepsiaspersistentes.[17] A pesar de ello, el diazepam tiene un tiempo de acción mucho más duradero que el lorazepam, quien a su veztiene un efecto anticonvulsivo más prolongado. La razón de ello es que el diazepam es altamente liposoluble pero tiene unagran afinidad proteica, por lo que su fracción no unida a las proteínas tiene un gran volumen de distribución, lo que se traduceen una duración de acción de solo 20-30 minutos en el estatus epiléptico. Por su parte, lorazepam tiene un volumen dedistribución mucho menor lo que resulta en una acción más prolongada en el tratamiento de este mal. Lorazepam, en esostérminos, tiene una acción superior al del diazepam, al menos en los estadios iniciales del tratamiento del estatusepiléptico.[18] Otras benzodiazepinas anticonvulsivas incluyen el clobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam. Cuando las benzodiazepinas fueron inicialmente presentadas, estas fueron adoptadas con entusiasmo para el tratamiento detodo tipo de epilepsias. Sin embargo, con el uso continuo, la somnolencia y tolerancia se transformaron en un problema yninguna es considerada hoy en día como elección de primera línea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo.[19] Elclobazam es ampliamente usado en clínicas especializadas en epilepsia alrededor del mundo, y el clonazepam es popular enFrancia.[19] En el Reino Unido tanto el clobazam como el clonazepam son elecciones de segunda línea para el tratamiento demuchas formas de epilepsia.[20] El clobazam también tiene un papel útil en la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo yen la epilepsia catamenial.[19] La descontinuación luego del consumo a largo plazo por epilepsia requiere un cuidado especialdebido al riesgo de las convulsiones de rebote. Por lo tanto la dosis es lentamente reducida por un periodo de seis meses omás.[21]

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Artículo principal: Ansiolítico Las benzodiazepinas poseen propiedades anti-ansiedad y pueden ser usados para el manejo temporal de la ansiedad severa.Las benzodiazepinas, por lo general, se administran por vía oral, aunque se pueden administrar por vía intravenosa durante unataque de pánico. Un panel internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la depresión definieron al uso delas benzodiazepinas, especialmente en combinación con antidepresivos, como las principales drogas en la terapia de lostrastornos de la ansiedad.[22] [23] [24] [25] Sin embargo las benzodiazepinas, pese a que consiguen aliviar los síntomas en la mayoría de los individuos, esrecomendable que sean usadas solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia y dependenciay su falta de efectividad a largo plazo. Las benzodiazepinas comparadas con otros tratamientos farmacológicos, tienen el doblede posibilidades de causar tras su discontinuación una recaída de la condición subyacente. Para el tratamiento del trastorno deansiedad generalizada se recomienda terapias psicológicas y otras terapias farmacológicas. Los antidepresivos tienen unamayor tasa de remisión y son -en general- seguros y efectivos a corto y largo plazo[26] A pesar del incrementado enfoque en el uso de antidepresivos y otros agentes en el tratamiento de la ansiedad, lasbenzodiazepinas permanecen como los principales ansiolíticos en farmacoterapia debido a su eficacia, inicio rápido deacciones terapéuticas y el perfil generalmente más favorable de efectos colaterales.[27] Los patrones en el tratamiento de losmedicamentos psicotrópicos se han mantenido estables por más de una década, siendo las benzodiazepinas las más usadas en eltrastorno del pánico, pese a las recomendaciones de usar en su lugar antidepresivos SSRI.[28] Algunos benzodiazepinasusados como ansiolíticos son el alprazolam, bromazepam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam,medazepam, nordazepam, oxazepam y el prazepam.

Insomnio Artículo principal: Insomnio Las benzodiazepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso esta recomendado solo para unperiodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar dependencia. Las benzodiazepinas son tomadas preferentemente demodo intermitente a la menor dosis posible que sea efectiva. Las benzodiazepinas mejoran los problemas relacionados con elsueño acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando el tiempo que se duerme y en general reduciendo eldesvelo.[29] [30] Sin embargo, empeoran la calidad del sueño incrementando el sueño ligero y disminuyendo el sueñoprofundo. Otra desventaja de los hipnóticos -incluyendo las benzodiazepinas- es la posible tolerancia a sus efectos, insomniode rebote, reducción del sueño de onda lenta y el hecho que su abstinencia está caracterizada por el insomnio de rebote y unperiodo prolongado de ansiedad y agitación.[31] [32] No está claro si los nuevos hipnóticos análogos de benzodiazepinas o «Drogas Z» son mejores que las benzodiazepinas deacción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar.[29] [32] De acuerdo con la «Agency for HealthcareResearch and Quality» de Estados Unidos, la comparación indirecta indica que los efectos colaterales de las benzodiazepinaspueden llegar a ser el doble de frecuentes que el de los análogos de benzodiazepinas[32] Esto podría indicar que es preferibleel uso de los análogos de las benzodiazepinas en el tratamiento de primera línea y a largo plazo del insomnio.[30] Sinembargo, el «National Institute for Health and Clinical Excellence» del Reino Unido, no encontró ninguna evidenciaconvincente a favor de las «Drogas Z». En la revisión de este instituto se indicó que las «Drogas Z» de acción corta fueroncomparadas inapropiadamente con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clínicos. No hubo ensayos clínicosque comparen las «Drogas Z» de corta acción con las dosis apropiadas de benzodiazepinas de corta acción. Con estainformación, el mismo instituto recomienda la selección del hipnótico basándose en el precio y la preferencia del paciente.[29] Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnóticos y el exceso de prescripción de estas drogas representa unriesgo no justificado -especialmente en los mayores- y que es dañino para la salud pública en general.[33]

Uso previo a la cirugía Artículo principal: Sedante Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiazepinas antes de los procedimientos quirúrgicos, especialmente en quienesse presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de horas antes de la cirugía, produciendo alivio de la ansiedady también produciendo amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la operación.[34] Las benzodiazepinas son usadasen pacientes con fobia dental -temor a los dentistas- en procedimientos oftalmológicos como cirugía refractiva; aunque este usoes controvertido y solo recomendado para aquellos que padecen una ansiedad severa.[35] Para este uso es comúnmenteprescrito midazolam por su fuerte acción sedante y rápida recuperación, también por su solubilidad en agua la cual reduce eldolor de la inyección. A veces también es usado diazepam o lorazepam. El lorazepam es especialmente eficaz para provocaramnesia y se lo suele usar con este fin.[36]

Usos en Cuidados Intensivos Las benzodiazepinas pueden resultar muy útiles en pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos que estén recibiendorespiración artificial o aquellos con dolor o muy tensos. Se debe usar precaución en estos casos debido a la posibilidad dedepresión respiratoria y es recomendado tener disponible instalaciones para el tratamiento de sobredosis debenzodiazepinas.[37]

Usos en residencias de ancianos Los antipsicóticos y las benzodiacepinas son prescritos a los institucionalizados en residencias de ancianos careciendo deuna indicación adecuada para su uso.[38]

Dependencia alcohólica Artículo principal: Síndrome de abstinencia

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Se ha demostrado que las benzodiazepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los síntomas del síndrome deabstinencia alcohólica.[39] Se emplea una u otra benzodiazepina según su farmacocinética. Las benzodiazepinas másfrecuentemente usadas para el manejo de la detoxificación alcohólica son el diazepam y el clordiazepóxido, dos agentes deacción duradera y el lorazepam y oxazepam, de acción intermedia. El diazepam y clordiazepóxido hace que la detoxificaciónsea más tolerable y se espera que los síntomas de abstinencia no aparezcan. Los agentes de acción intermedia tienen excelentesresultados. En el alcoholismo no complicado la primera línea de tratamiento es el clordiazepóxido,[40] mientras que eloxazepam es el más frecuentemente usado para casos de síntomas de abstinencia más severos y en pacientes que metabolizanlos medicamentos con más dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis hepática. El lorazepam es la únicabenzodiazepina con absorción intramuscular conocida en casos que se requiera su uso intramuscular y es el más efectivo enprevenir y controlar las epilepsias. El fenazepam también se usa en estos casos con excelentes resultados. Los hipnóticos yansiolíticos de mayor potencia como el alprazolam están contraindicados en casos de alcoholismo debido a su capacidadmayor de dependencia.

Trastornos musculares Las benzodiazepinas son conocidas por ser fuertes relajantes musculares por lo que son útiles en el control de espasmos,[36]aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes.[41] A veces son usados como alternativa a lasbenzodiazepinas el Baclofeno[42] o la tizanidina. Se descubrió que la tizanidina tiene mayor tolerancia comparado con eldiazepam y el baclofeno.[43]

Manía aguda Artículo principal: Manía Los episodios maníacos son estados anímicos anómales, constituyendo una de las fases del trastorno bipolar. Lasbenzodiazepinas pueden ser útiles en el manejo a corto plazo de la manía aguda hasta que logren tener efecto el litio oneurolépticos. Las benzodiazepinas producen rápida tranquilización y sedación del individuo maniaco por lo que son unaherramienta importante para estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos conalgunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos anti-maníacos.[44] [45]

Usos veterinarios Al igual que en humanos, las benzodiazepinas se usan en una variedad de situaciones en la práctica veterinaria para eltratamiento de diversos trastornos animales. El midazolam y diazepam se usan por sus propiedades anestésicos en veterinariaen combinación con otros anestésicos generales como la ketamina.[46] [47] Ambas benzodiazepinas pueden ser usadas comoun sedante ansiolítico para calmar la ansiedad y la agitación de un animal en el ambiente veterinario, incluyendo el transportedel animal.[48] [49] El diazepam ha demostrado tener propiedades tranquilizantes en varios animales con efectosmiorelajantes, reducción de estrés e inhibición de la agresión.[50] Las benzodiazepinas se usan también para el control de trastornos musculares en algunos animales. El diazepam se haprescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con tremores. Los corticosteroides y/o el diazepam sonambos efectivos en estos casos de temblores en pacientes veterinarios.[51] [52] El diazepam también se ha usado en el controlde espasmos musculares resultantes del tétano en gatos.[53] Las benzodiazepinas, incluyendo el diazepam, se usa en eltratamiento de varias formas de epilepsia en perros[54] por motivo de sus propiedades anticonvulsionantes, especialmente enaliviar los síntomas en trastornos epilépticos en animales. Sin embargo, con el uso prolongado, las benzodiazepinas tienden aperder sus efectos anticonvulsionantes. Algunos agonistas parciales del receptor benzodiazepínico han mostrado ser prometedores, no solo por su eficacia, sino portener síntomas muy leves de abstinencia tan pronto se omite su uso, lo que podría hacerlos superiores a las benzodiazepinas enel tratamiento a largo plazo de la epilepsia en animales.[55] El fenobarbital es la droga de elección y el bromuro de potasio ensegundo lugar para el tratamiento de la epilepsia en perros y el diazepam se recomienda para el tratamiento no hospitalario deepisodios convulsivos periódicos.[56] EL lorazepam se ha usado como pre-medicamento antes de la anestesia general paraproducir relajación muscular adecuada previa a cirugías veterinarias.[57] El midazolam puede también ser usado junto con otros medicamentos para la sedación y captura de animales salvajes.[58]

Usos no terapéuticos Las benzodiazepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activación de las vías de gratificación dopaminérigcas delsistema nervioso central.[59] Quienes abusan de las benzodiazepinas desarrollan un alto grado de tolerancia, así como subidasen escaladas de las dosis a niveles muy elevadas. El uso de larga data de las benzodiazepinas tiene el potencial de creardependencia física y psicológica y añade un riesgo de serios síntomas de abstinencia. La tolerancia y la dependencia de lasbenzodiazepinas se crea con rapidez entre los usuarios de estos medicamentos, demostrando síntomas de abstinencia de lasbenzodiazepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo. Algunas de las benodiazepinas mas abusadas son el flunitrazepam, tambien conocida como "droga de la violacion", su ventafue prohibida de los estados unidos. El temazepam es otra benodiazepina usada de forma recreacional, mas aun por víaintravenosa, pudiendo causar complicaciones como abscesos, celulitis, tromboflebitis, trombosis venosa profunda, hepatitis By C, VIH o sida, sobredosis y gangrena. El nimetazepam es frecuentemente usado tambien en Asia por consumidores deestimulantes para aplacar los efectos de su absitencia. En los estados unidos actualmente la benzodiazepina mas abusada es elalprazolam (de nombre comercial Xanax). En otras partes del mundo el diazepam (de nombre comercial Valium) es labenzodiazepina que mas predomina en el abuso a sedantes. Las benzodiazepinas se usan también ampliamente entre usuarios de las anfetaminas y aquellos que abusan de estacombinación tienen niveles más elevados de trastornos mentales, deterioro social y salud generalmente pobre. Quienes seinyectan benzodiazepinas tienen una probabilidad 4 veces mayor de compartir sus jeringas que quienes se inyectan drogas

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no-benzodiazepínicas. Se ha concluido en varios estudios que las benzodiazepinas causan mayor riesgo de disfunción psico-social entre sus usuarios.[60] Aquellos que usan estimulantes y drogas depresivas reportan con mayor frecuencia reacciones alos estimulantes y de haber sido tratados por problemas relacionados con los estimulantes que los depresivos.[61] Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el clínico tiende a establecer el consumo diario promediode benzodiazepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar el programagradual de reducción, comenzando con reducciones de aproximadamente 2 mg. No se recomienda añadir otras drogas comoantidepresivos como el buspirona, bloqueantes de los receptores beta y carbamazepina, a menos que haya una indicaciónespecífica para su uso.[62]

Clasificación de las benzodiazepinas según su vida media LARGA: 40-200 h. Clobazam. Clorazepato. Clordiazepóxido. Diazepam. Fluracepam. Medacepam. Pinacepam. Clotiacepam. Pracepam. INTERMEDIA: 20-40 h. Bromazepam. Flunitrazepam. Nitracepam. CORTA: 5-20 h. Alprazolam. Lorinetacepam. Lorazepam. Oxacepam. Tepacepam. ULTRACORTA: 1-1,5 h. B rotizolam. N-fidazolain.

Criminalística

Quienes ingieren benzodiazepinas están más propensos a ser arrestados o encarcelados dentro de un período de un año. En una encuesta a personas detenidas por la policía de Australia, se notó que aquellos que usaban benzodiazepinas demanera legal o ilegal, tenían una probabilidad mayor de vivir en las calles, de haber usado heroína o metanfetaminas en los 30días previos a su arresto y una probabilidad menor de haber estado empleados. Quienes toman benzodiazepinas también tienen una probabilidad mayor de recibir ingresos económicos ilegales y de habersido arrestados o encarcelados en el término de un año. Aunque se reportan casos de abuso solo de benzodiazepinas, lo másfrecuente es el uso de varias drogas de diferentes clases. Las mujeres que toman benzodiazepinas reportan un mayor uso quelos hombres de heroína, mientras que los hombres que toman benzodiazepinas reportan con mayor frecuencia el usoconcomitante de anfetamina. Quienes toman benzodiazepinas tienden a reclamar beneficios gubernamentales más que aquellosque no toman el medicamento. Por estas y otras evidencias se ha establecido una asociación entre el uso de benzodiazepinas yel crimen. Quienes reportan ingerir benzodiazepinas tienden a encontrarse con más frecuencia en crímenes en contra de la propiedadprivada que quienes ingieren otras drogas. De los detenidos que reportan el uso de benzodiazepinas, uno de cada cinco seinyecta el medicamento, mayormente de temazepam ilegal, aunque algunos reportan la inyección de temazepam recetado y, conmucha menos frecuencia, otras benzodiazepinas. El interés en la forma inyectada se fundamenta en el aumento de riesgos

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asociados a esta práctica. Los principales problemas se relacionan con dependencia, el potencial de una sobredosis encombinación con opio y problemas de salud relacionados con el uso de inyectadoras. La benzodiazepina más frecuentementeabusada y de mayores consecuencias es de manera sobrepujante el temazepam.[63] En algunas jurisdicciones de los EstadosUnidos reportan que el abuso de benzodiazepinas sobrepasa el de opio.[64] Las benzodiazepinas también han sido usadas por asesinos en serie, y por quienes presentan el trastorno llamado síndromede Munchausen por poder.[65] [66] [67] Las benzodiazepinas se han usado para facilitar un robo y violaciones,[68] [69] encuyo caso con frecuencia se mezcla con comida o una bebida ingerida por la víctima.[70] El flunitrazepam, temazepam, y elmidazolam son las más comúnmente usadas para facilitar violaciones.[71] El alprazolam ha sido abusado con el propósito deejecutar actos de incesto y la corrupción sexual de niñas adolescentes.[72] Sin embargo, el licor sigue siendo la droga que máscomúnmente involucrada en casos de violaciones asociadas con drogas.[73] Aunque las benzodiazepinas y el etanol son lasdrogas más frecuentes en abusos sexuales, el ácido gama-hidroxibutírico es otra droga potencialmente usada en violaciones pordroga la cual ha recibido atención de los medios de comunicación.[74] Algunas benzodiazepinas, por encima del resto, se asocian a crímenes en especial si ingeridas en combinación con licor. Lapotente benzodiazepina flunitrazepam, que tiene efectos amnésicos fuertes, puede causar que quienes abusen de su uso sevuelvan «sangre fría» o despiadados y que se llenen de sentimientos de invencibilidad. Ello a conllevado a actos de extremaviolencia en contra de otros, con frecuencia dejando al atacante sin memoria de lo ocurrido durante su estado inducido por ladroga. Se ha propuesto que los actos criminales y violentos producidos bajo los efectos de las benzodiazepinas pueden estarrelacionados a niveles bajos de serotonina por medio de efectos GABAérgicos.[75] Se ha implicado al flunitrazepam en casosde asesinos en serie que ejercen actos de tremenda violencia quienes presentan luego amnesia anterógrada.[76] Un estudio depsiquiatría forénsica demostró que quienes abusaban de flunitrazepam para el momento de sus crímenes mostraron violenciaextrema, carecían la capacidad de pensar con claridad y experimentaron un pérdida de empatía por sus víctimas. Se encontrónen el estudio que el abuso del licor y otras drogas en combinación con el flunitrazepam empeoraba la situación. Sucomportamiento bajo la influencia de flunitrazepam se oponía al estado psicológico normal del individuo.[77]

Efectos adversos Véase también: Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas Véase también: Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas Los efectos secundarios más frecuentes que pueden aparecer con el uso o administración de benzodiazepinas incluyen:[78] Somnolencia Vértigo Malestar estomacal Visión borrosa y otros cambios en la visión Dolor de cabeza Confusión Depresión Trastornos de la coordinación Trastornos del ritmo cardíaco Temblor Debilidad Amnesia anterógrada Efecto resaca (tambaleos) Sueños inusuales o pesadillas Dolor de pecho Ictericia Reacciones paradójicas[79] Tolerancia cruzada (Alcohol)

Reacciones paradójicas

Los efectos tranquilizantes de las benzodiazepinas pueden ser sobrepuestos por reacciones violentas y agresivas enciertas personas susceptibles.

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En algunos pacientes, las benzodiazepinas pueden causar excitación paradójica, incluso con aumento de la irritabilidad ytendencia a la hostilidad. Estas reacciones ocurren de manera secundaria a la desinhibición de tendencias conductualesusualmente limitadas por restricciones sociales, como suele ocurrir también con el uso del alcohol. Este tipo de reacción esmás frecuente en niños, pero también ocurre en ancianos y pacientes con trastornos del desarrollo. Se han percibido cambios en la conducta como resultado de la administración de benzodiazepinas , incluyendo manía,esquizofrenia, enojo, impulsividad e hipomanía.[80] Aquellos individuos con trastorno límite de la personalidad parecen tenerun riesgo mayor de tener trastornos psiquiátricos y de conducta severos al tomar benzodiazepinas. Pueden darse arranquesviolentos con el consumo de benzodiazepinas, en particular si se combinan con el licor. Aquellos que abusan de estas drogas ylos pacientes con terapias de altas dosis pueden tener un mayor riesgo de reacciones paradójicas a las benzodiazepinas.[81]Las reacciones paradójicas pueden ocurrir en cualquier individuo al inicio del tratamiento, de modo que se acostumbra unmonitoreo basado en la probabilidad de la aparición de ansiedad o pensamientos suicidas.[79] La reacción paradójica puedeser más leve, haciendo que la persona se torna habladora y emocionalmente abierta en sus relatos hablados.[79] Al usar a las benzodiazepinas como terapia adyuvante de la epilepsia, por lo general se requiere un ajuste de la dosificacióndel agente primario. La administración concomitante de benzodiazepinas con otros anticonvulsivos puede precipitar unincremento en ciertas actividades epilépticas, específicamente las convulsiones tónico-clónicas. En una carta a la British Medical Journal, se informó de que una alta proporción de padres referidos por amenazas oacciones de abuso y maltrato infantil habían estado consumiendo drogas, a menudo combinaciones de benzodiazepinas conantidepresivos tricíclicos. Varias madres describieron que en vez de sentirse con menos ansiedad o depresión, se volvieronhostiles y abiertamente agresivas en contra de sus niños y otros familiares durante el uso de tranquilizantes. El autor de la cartaadvirtió que ciertos ataques o estrés ambiental o sociales, tales como la dificultad de lidiar con el llanto de un bebé,combinado con el efecto de los tranquilizantes, podía precipitar la aparición de eventos de abuso infantil.[82] Estas reacciones paradójicas de furia por el uso de tranquilizantes benzodiazepínicos puede deberse al deterioro parcial dela conciencia, lo que genera estos comportamientos automáticos, amnesia de fijación y agresividad por la desinhibición con unposible papel jugado por ciertos mecanismo serotonérgicos.[83] No se conocen aún los mecanismos fisiopatológicos bajo estas reacciones, sin embargo se sabe que los individuos jóvenes ylos de edad avanzada están a mayor riesgo, así como personas con hábitos alcohólicos y con trastornos psiquiátricos y depersonalidad. Se ha reportado incluso una variabilidad genética en los receptores benzodiazepínicos GABA que puedecontribuir a las respuestas farmacodinámicas inestables.[79]

Sobredosis La sobredosis de benzodiazepinas, en particular cuando se combinan con licor u opio, puede llevar a un estado de coma.[84]El antídoto para todas las benzodiazepinas es el flumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas, el cual, ocasionalmente, seusa de modo empírico en pacientes que se presentan a una sala de emergencia por pérdida de la consciencia inexplicada.Siempre se prefiere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un tratamiento antagonista de benzodiazepinas paraproteger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia como de posibles complicaciones por el uso simultáneo decompuestos farmacéuticos no relacionados químicamente. Para ello se debe hacer, con el adecuado escrutinio, unadeterminación de una posible sobredosis deliberada, tomando previsiones para prevenir injurias adicionales por parte delindividuo.[85] [86] El flumazenil debe ser administrado por personal médico entrenado para ello, pues el uso adecuado en situaciones desobredosis puede reducir la probabilidad de que el paciente sea admitido a una unidad de cuidados intensivos. Sin embargo, sedebe tomar precauciones en el uso del flumazenil, tomando en cuenta que el individuo puede tener una sobredosis mixta devarias sustancias, cuyos antídotos pueden tener su propio listado de interacciones medicamentosas adversas. Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiazepinas y que muestran deficiencia en su nivel deconsciencia y depresión respiratoria y que lo más probable es que requieran una intubación endotraqueal junto con una posibleadmisión a cuidados intensivos, deben ser quienes se consideren candidatos para el flumazenil para evitar la intubación y laventilación artificial. La decisión de administrar flumazenil a un paciente sospechoso de una sobredosis de benzodiazepinasdebe ser hecha seguida de una evaluación clínica comprehensiva, incluyendo un examen físico y evaluaciones bioquímicas delestado respiratorio del paciente y su capacidad de proteger, sin auxilio artificial, sus propias vías aéreas. El flumazenil no debe ser usado en pacientes en quienes se sospeche o se conozca uso de drogas proconvulsionantes comolos depresivos tricíclicos y en pacientes con antecedentes de epilepsia. El flumazenil tampoco debe ser usado en pacientes condependencia física a las benzodiazepinas, por razón de que el flumazenil provocará, por lo general, un síndrome de abstinenciaagudo al reemplazar el ligando del receptor benzodiazepínico, potencialmente produciendo el inicio de convulsiones severas.El flumazenil debe ser administrado de manera lenta y cuidadosa para evitar reacciones adversas asociadas a su uso. Se debeadministrar la dosis eficaz mínima de este medicamento para evitar sus efectos psicológicos indeseables y para prevenir laaparición de efectos secundarios potencialmente graves. Algunos pacientes pueden despertar de manera agitada después de laadministración de flumazenil y puede que intenten retirarse del servicio de salud donde se les está administrando eltratamiento. El uso de flumazenil debe ser restringido a centros asistenciales dotados con equipos de resucitación completa yaccesibilidad inmediata.[87] La sobredosis de benzodiazepinas puede ser un evento intencional, accidental o iatrogénica. El tratamiento inicial, así comosu diagnóstico correcto, pueden ocurrir simultáneamente con la administración de un bolo inyectado de flumazenil en el rangode 0,1 a 0,3 mg. Estas dosis son generalmente bien toleradas y efectivas para diagnosticar y tratar la sobredosis porbenzodiazepinas. Muchas benzodiazepinas son de acción más prolongada que flumazenil, por lo que existe un riesgo importantede recaída con la aparición de coma y depresión respiratoria a medida que seden los efectos del flumazenil. Dependiendo de lacondición clínica, puede que sea necesaria la administración de dosis adicionales de clumazenil o una infusión de 0,3-0,5 mgpor cada hora. En recién nacidos y niños pequeños, el flumazenil intravenoso de 10-20 microgramos tres veces al día (u otradosificación si se es requerida) tiende a ser una dosis efectiva para las sobredosis con benzodiazepinas. Para las terapias delarga duración, puede usarse la vía rectal puede ser una medida alternativa.

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El flumazenil puede precipitar la aparición de convulsiones en pacientes con sobredosis mixta de carbamazepina yantidepresivos tricíclico, aunque estos y otras complicaciones pueden ser evitadas si se administran dosis titradas deflumazenil. Por ello, el flumazenil es un medicamento relativamente seguro y efectivo en el tratamiento de sobredosis conbenzodiazepinas.[88] Algunas investigaciones sugieren que el temazepam puede estar asociado a una tasa de mortalidad mayor que otrasbenzodiazepinas. Temazepam produce mayor sedación que otras benzodiazepinas en situaciones de sobredosis, por lo que sepiensa que el temazepan, en situaciones de sobredosis, tenga una mayor toxicidad que otras benzodiazepinas.[89] Si no se cuenta con el flumazenil, la medicación alternativa que puede utilizarse es la aminofilina.

Véase también Ansiolíticos Clonazepam Deterioro cognitivo Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas Lista de benzodiazepinas Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

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Enlaces externos ForumClinic, información médica facilitada por especialistas del Hospital Clínic de Barcelona En MedlinePlus puede encontrar más información sobre Benzodiazepina Librium: how it all started (en inglés) UK Government warning 1988 (en inglés) UK Government warning 2004 (en inglés) Las Benzodiazepinas: Cuál es su mecanismo de acción y cómo suspender la ingestión Animación acerca de cómo actúan las benzodiazepinas (mecanismo de acción)-en inglés-

Anexo:Benzodiazepinas Saltar a navegación, búsqueda La tabla de mas abajo contiene una lista de benzodiazepinas comúnmente prescritas, sus características farmacológicasbásicas -como la semivida y la dosis equivalente entre benzodiazepinas- sus marcas registradas y usos principales. Lasemivida es el tiempo que toma eliminar la mitad de la droga del cuerpo. «Pico de concentración plasmática» hace referencia acuando ocurren los niveles máximos de la droga en sangre luego de una dosis. Las benzodiazepinas generalmente comparten lasmismas propiedades farmacológicas, tales como ansiolítico, sedante, hipnótico, relajante muscular, amnésico y antiepiléptico,pero alguna diferencia en la potencia de ciertos efectos puede existir entre las distintas benzodiazepinas. Algunasbenzodiazepinas producen metabolitos activos. Los metabolitos activos son producidos cuando el cuerpo de una personametaboliza el principio activo en componentes que comparten un perfil farmacológico similar al del compuesto original y sonpor lo tanto relevantes al momento de calcular cuanto tiempo van a durar los efectos farmacologicas. Las benzodiazepinas deacción prolongada con metabolitos activos de acción prolongada como el diazepam son prescritos a menudo para la suspensiónde alcohol o benzodiazepinas, también para conseguir niveles de dosis constantes a lo largo del día que eviten la ansiedad.Para el tratamiento del insomnio a menudo se prefiere el uso de benzodiazepinas de accion corta debido a su menor efectoresidual.[1] [2] [3] [4] [5]

Contenido[ocultar] 1 Tabla de semivida y equivalencia de dosis de benzodiazepinas 1.1 Ligandos atípicos de receptores de benzodiazepinas 2 Véase también

14 de 38

3 Referencias 4 Bibliografía

Tabla de semivida y equivalencia de dosis de benzodiazepinas Es importante remarcar que la semivida del diazepam y el clordiazepoxido, entre otras benzodiazepinas de acciónprolongada, es dos veces mas largos en los ancianos que en los jóvenes. Las personas con deterioro en el hígado tambiénmetabolizan las benzodiazepinas mas lentamente. Muchos médicos comenten el error de no ajustar la dosis de labenzodiazepinas de acuerdo con la edad en los pacientes mayores. Por lo tanto la equivalencia de dosis de mas abajo puedenecesitar ser ajustada para los individuos que estén tomando benzodiazepinas de acción corta que metabolizan mas lentamentelas benzodiazepinas de acción prolongada y viceversa. Las diferencias son mas notables con las benzodiazepinas de acciónprolongada dado que son mas propensas a una acumulación significativa en estos individuos. Por ejemplo, la dosis equivalentede diazepam para un anciano que toma lorazepam puede ser hasta la mitad de la esperada en un individuo mas joven.[6] [7] Esnecesario -para el uso seguro y efectivo de las benzodiazepinas- tomar conciencia que la diferencia en las equivalencias entrelas diferentes benzodiazepinas puede llegar a diferir en un multiplo de 20 en una base de mg por mg.[8]

Principioactivo

Marcasregistradas mas

comunes*

Pico deconcentraciónplasmática

Semivida(h)†

[Metabolitoactivo]

Usoterapeutico

Dosisequivalente

aproximada‡

Alprazolam

Ksalol, Xanax,Xanor, Tafil,

Alprox, Frontal(Brasil),

Trankimazin,Zamoprax, Adax,

Alplax

1-2 6-12 horas ansiolítico 0.5 mg

Bretazenil[ 9] N/A ??? 2.5 horas ansiolítico,antiepiléptico 0.5 mg

Bromazepam

Lexotanil,Lexotan,Lexomil,

Somalium,Bromam, Lexatin

1-3 10-20 horas ansiolítico 5-6 mg

Clordiazepoxido Librium, Tropium,Risolid, Klopoxid 1.5-4

5-30 horas[36-200

horas]ansiolítico 25 mg

Cinolazepam Gerodorm .5-2 9 h hipnótico 40 mg

Clonazepam Klonopin,Rivotril, Iktorivil 1-4 18-50 horas ansiolítico,

antiepiléptico 0.5 mg

Cloxazolam Olcadil (Brasil) 2-5 (?) 18-50 horas ansiolítico,antiepiléptico 1 mg

Clorazepato Tranxene,Tranxilium Variable [36-100

horas]ansiolítico,

antiepiléptico 15 mg

Diazepam

Valium, Pax(Sudáfrica),

Apzepam,Stesolid, Vival,

Apozepam,Hexalid, , Stedon,

Valaxona

1-2 20-100 horas[36-200]

ansiolítico,antiepiléptico,

relajantemuscular

10 mg

Estazolam ProSom 0.5-5 10-24 h hipnótico 1-2 mg

Flunitrazepam

Rohypnol,Fluscand,

Flunipam, Ronal,Rohydorm

(Brasil)

0.5-318-26 horas

[36-200horas]

hipnótico 1 mg

15 de 38

Flurazepam Dalmadorm,Dalmane 1-1.5 [40-250

horas] hipnótico 15-30 mg

Flutoprazepam Restas 0.5-9 60-90 horas hipnótico,antiepiléptico 2-3 mg

Halazepam Paxipam, Alapryl 1-3 [30-100horas] ansiolítico 20 mg

Ketazolam Anxon, Sedotime 2.5-3 30-100 horas[36-200] ansiolítico 15-30 mg

Loprazolam Dormonoct 0.5-4 6-12 horas hipnótico 1-2 mg

Lorazepam Ativan, Temesta,Tavor, Lorabenz 2-4 10-20 horas ansiolítico,

antiepiléptico 1 mg

LormetazepamLoramet,

Noctamid,Pronoctan

0.5-2 10-12 horas hipnótico 1-2 mg

Medazepam Nobrium ? 36-200 horas ansiolítico 10 mg

Midazolam

Dormicum,Versed,

Hypnovel,Dormonid (Brasil)

0.5-1 3 horas (1.8-6horas)

hipnótico,antiepiléptico 5 -8mg[ 10]

Nimetazepam Erimin 0.5-3 14-30 horas hipnótico,antiepiléptico 5 mg

Nitrazepam

Mogadon,Alodorm,

Pacisyn, Dumolid,Apodorm

0.5-7 15-38 horas hipnótico,antiepiléptico 10 mg

Nordazepam Madar, Stilny ? 50-120 horas ansiolítico 10 mg

Oxazepam

Seresta, Serax,Serenid, Serepax,Sobril, Oxascand,

Alopam,Oxabenz, Oxapax

3-4 4-15 horas ansiolítico 20 mg

Phenazepam феназепам 1.5-4 60 horas ansiolítico,antiepiléptico 1 mg

Pinazepam Domar ? 40-100 horas ansiolítico 20 mgPrazepam Lysanxia, Centrax 2-6 36-200 horas ansiolítico 10-20 mg

Premazepam 1 2-6 10-13 horas ansiolítico 3.75 mgQuazepam Doral, Quiedorm 1-5 25-100 horas hipnótico 20 mg

TemazepamRestoril,

Normison,Euhypnos, Tenox

0.5-3 8-22 horas hipnótico,antiepiléptico 20 mg

Tetrazepam Myolastan,Miolastan 1-3 3-26 horas

relajantemuscular,ansiolítico

?

Triazolam Halcion, Rilamir 0.5-2 2 horas hipnótico 0.5 mg Ligandos atípicos de receptores de benzodiazepinas

Principio activo Marcas registradas mascomunes*

Semivida (h)†

[Metabolito activo]Efectos primarios

Dosis equivalenteaproximada‡

16 de 38

Clobazam Frisium, Urbanol 8-60 horas ansiolítico,antiepiléptico 20 mg

DMCM ? ? ansiogénico,convulsivo No aplica

Flumazenil Anexate, Lanexat,Mazicon, Romazicon 1 hora antidoto

Dosis típica 0.2 - 0.6mgð

Eszopiclona§ Lunesta 6 horas hipnótico 3 mgZaleplon§ Sonata, Starnoc 1 horas hipnótico 20 mg

Zolpidem§Ambien, Nytamel,Stilnoct, Stilnox, Zoldem,Zolnod

2.6 horas hipnótico 20 mg

Zopiclona§

Imovane, Rhovane,Ximovan; Zileze;Zimoclone; Zimovane;Zopitan; Zorclone,

4-6 horas hipnótico 15 mg

* No es una lista taxativa, no incluye todas las marcas registradas. † La duración de la acción aparente es usualmente considerablemente inferior a la semivida. Con la mayoría de lasbenzodiazepinas, las efectos perceptibles se pasan en pocas horas. Sin embargo, en tanto la droga este presente esta ejerceefectos sutiles sobre el cuerpo. Estas efectos se pueden volver evidentes durante el uso continuo o pueden aparecer síntomas deabstinencia cuando la dosis es reducida o suspendido el consumo. ‡ La equivalencia de las dosis esta basada en experiencia clínica pero puede variar entre individuos.[1] § La estructura molecular de estas drogas difiere de la molécula de las benzodiazepinas pero estas trabajan en los receptoresde benzodiazepinas con efectos similares o los mismos. Son drogas de tolerancia cruzada. ð El flumanezil es utilizado para revertir los efectos de las benzodiazepinas y otras drogas similares, el rango de dosis usadova a variar dependiendo cual es la droga contrarrestada, que dosis de la primera droga fue utilizada y si el flumanezil es dadopara revertir una sobredosis o para reducir los efectos colaterales.

Véase también Sindrome de abstinencia de las benzodiazepinas Benzodiazepinas Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

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Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas

Benzodiazepina Clasificación y recursos externos CIE-10 F13..3

Aviso médico El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas es el conjunto de síntomas que aparecen cuando una persona que tomóbenzodiazepinas por un periodo prolongado -y desarrolló una dependencia- suspende su consumo o durante una reducción de ladosis. El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas es similar a los síndromes producidos por la abstinencia de consumode alcohol o la abstinencia de consumo de barbitúricos[1] y puede provocar síntomas graves que ponen en peligro la vida talescomo convulsiones.[2] Estos síntomas graves, tanto como los potencialmente letales, están en su mayoría limitados a lareducción abrupta o apresurada de dosis elevadas.[3] Se puede desarrollar un síndrome de abstinencia de las benzodiazepinasprolongado en una proporción de individuos con síntomas tales como: ansiedad, irritabilidad, insomnio y alteracionessensoriales. En un número reducido de personas puede ser grave y semejar serios casos psiquiátricos o médicos por ejemplo:esquizofrenia y convulsiones.[4] Un grave efecto secundario de la abstinencia de benzodiazepinas es el suicidio.[5] Elsíndrome de abstinencia de las benzodiazepinas puede ser minimizado en intensidad y gravedad mediante una reduccióngradual de la dosis.[6] La suspensión de benzodiazepinas es usualmente benéfico debido a los efectos adversos asociados aluso prolongado de benzodiazepinas.[7] Sin embargo, es recomendable que los consumidores de uso prolongado no seanforzados a suspender su uso en contra de su voluntad. La exposición crónica a las benzodiazepinas causa adaptaciones físicas en el cerebro que contrarrestan los efectos de ladroga. Esto es conocido como tolerancia y dependencia física. Cuando son suspendidas las benzodiazepinas o se reduce sudosis, en un individuo físicamente dependiente, numerosos síntomas tanto físicos como psicológicos pueden aparecer ypermanecer presentes hasta que el cuerpo contrarreste la dependencia física con la adaptación a la falta de la droga y retornede esta manera el cerebro a su funcionamiento normal.[8] Generalmente, cuanto más alta la dosis de la benzodiazepina, máslargo el uso y más rápido es descontinuado su consumo, es más posible la aparición de síntomas graves. Sin embargo, síntomasgraves pueden aparecer incluso durante la reducción gradual de la dosis o desde dosis relativamente bajas.[9] En cierto grupos de pacientes seleccionados la presencia de síntomas por la abstinencia alcanza el 100%, mientras que engrupos de pacientes no seleccionados más del 50% de los sujetos son capaces de discontinuar las benzodiazepinas consintomas suaves o incluso ningún síntoma. Los síntomas pueden persistir por semanas o meses luego de la suspensión. En unsubgrupo de pacientes más pequeño los síntomas por abstinencia pueden continuar a un nivel menos agudo por meses, inclusoun año o más. El uso prolongado de benzodiazepinas pueden llevar a síntomas similares a los de la abstinencia pese a manteneruna dosis terapéutica constante. Atribuir correctamente síntomas como ansiedad, anteriormente mal diagnosticados, a losefectos de la abstinencia de benzodiazepinas junto con estrategias personalizadas de reducción de acuerdo con la gravedad de

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los síntomas, más la inclusión de estrategias alternativas como consuelo y remisión a grupos de soporte aumentan el índice deéxitos en la suspensión.[10] [11] Los síntomas por abstinencia pueden aparentar síntomas psiquiátricos que los doctores confrecuencia interpretan como evidencia de la necesidad de las benzodiazepinas lo cual conduce al fracaso y restablecimiento delas benzodiazepinas, en muchos casos a dosis más altas.[4]

Contenido[ocultar] 1 Trasfondo 2 Cuadro clínico 2.1 Síntomas durante la reducción gradual 2.2 Síntomas durante la reducción abrupta 3 Mecanismo y fisiopatología 4 Tratamiento 4.1 Medicamentos e interacciones 4.2 El proceso de la suspensión 4.3 Controversia 5 Prognosis 5.1 Ejemplos 5.2 Efecto del flumazenil 6 En los mayores 7 Durante el embarazo 7.1 Síndrome de abstinencia en neonatos 7.2 Abstinencia durante el embarazo 8 Véase también 9 Referencias 10 Enlaces externos

Trasfondo Los sedantes hipnóticos, como las benzodiazepinas, barbitúricos y alcohol causan durante su suspensión las más seriascomplicaciones médicas.Estos son considerados clínicamente más peligrosos de suspender que los opiáceos.[12] Es común enlos pacientes el uso prolongado inapropiado de benzodiazepinas. Debido a la tolerancia y la dependencia psicológica quegeneran, el uso de las benzodiazepinas esta generalmente recomendado solo para su uso en periodos cortos, unas pocassemanas, seguido por una reducción gradual de la dosis.[13] La sobre-prescripción de benzodiazepinas a largo plazo puedecausar dependencia y tener muchos efectos adversos para la salud.[14] Los pacientes típicamente reciben poca información yapoyo de sus doctores.[15] Como el tratamiento a largo plazo, inclusive a dosis bajas, con benzodiazepinas esta asociado conefectos adversos tales como deterioro cognitivo, se recomienda la abstinencia de las benzodiazepinas.[16] Muchos pacientes desean suspender el uso de benzodiazepinas preocupados por sus efectos adversos por el uso prolongadoy mucha gente ha suspendido exitosamente estas drogas en todo el mundo. Como resultado la dependencia de lasbenzodiazepinas y su suspension ha sido investigado extensivamente en la literatura médica. Un sumario de literatura médicasobre las benzodiazepinas y técnicas para su suspensión, combinado con la expertura clínica de la Prof. Heather Ashton enpsicofarmacología, psiquiatría y la dirección de una clínica de suspensión durante doce años, han conducido a la creación deuna muy conocida guía para el paciente: El Manual de Ashton. Con suficiente motivación y el abordaje apropiado, casi todoslos pacientes pueden suspender satisfactoriamente las benzodiazepinas. Sin embargo, de ninguna manera se le debe hacerinterrumpir abruptamente el consumo a usuarios de largo plazo dependientes de las benzodiazepinas, dado que hay un altoriesgo de causar un grave y potencialmente letal síndrome de abstinencia. Una suspensión a paso lento con reducción gradualde la dosis generalmente mitiga los riesgos.[3]

Cuadro clínico Algunos de los síntomas causados por la abstinencia son idénticos a los síntomas por los que la medicación fueoriginalmente prescrita. La capacidad para diferenciar entre recaída y rebote es muy importante durante la fase de suspensión yfrecuentemente puede inducir a errores de diagnostico. Los síntomas por la abstinencia de dosis bajas usualmente duran entreseis y doce meses y mejoran gradualmente durante ese periodo de tiempo. Los síntomas pueden carecer de una causapsicológica y pueden fluctuar en intensidad con periodos de días buenos y malos hasta una eventual recuperación.[17] [18][19] Por esta razón, muchos expertos opinan que tras la suspensión del consumo de benzodiazepinas durante un periodo largo oincluso en plazos bastante cortos, se deben dejar pasar por lo menos seis meses antes de evaluar nuevamente los síntomas yactualizar un diagnóstico. Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir aun estando en una dosis estable de benzodiazepinas debido al fenómeno de«abstinencia por tolerancia», en el cual el cuerpo experimenta los efectos de la abstinencia y demanda incrementar las dosispara así poder sentirse normal, lo cual puede conducir a un aumento escalonado de la dosis. Es más común que los síntomas deabstinencia ocurran durante reducciones de la dosis. La aparición del síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas de vidamedia prolongada puede demorar hasta tres semanas, aunque los síntomas de abstinencia de benzodiazepinas de acción corta amenudo se presentan antes usualmente dentro de las 24-48 horas.[20] Los síntomas de abstinencia de benzodiazepinas uopioides que ocurren tras la suspensión de las infusiones son comunes entre los pacientes pediátricos de cuidado intensivo. Elriesgo de desarrollo de este síndrome es aumentado de acuerdo a la duración total del tratamiento con infusiones y la dosistotal dada.[21] El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas agudo generalmente dura dos meses, pero pueden persistir síntomas de

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abstinencia clínicamente significativos -aunque declinando gradualmente- por muchos meses o incluso varios años. Lagravedad y duración del síndrome de abstinencia esta probablemente determinado por varios factores incluyendo índice dedisminución de la dosis, duración del periodo de consumo de benzodiazepinas y tamaño de la dosis. También es posible queinfluyan factores genéticos.[3] [22] Ajustar la velocidad de reducción de la dosis de acuerdo a los síntomas de abstinencia con flexibilidad durante la fase desuspensión es la forma más efectiva de reducir la intensidad y duración de los síntomas. Algunas personas pueden no llegar aestabilizarse completamente entre las reducciones de la dosis incluso cuando el índice de reducción es disminuido. Talespersonas a veces simplemente necesitan persistir en abandonar las benzodiazepinas dado que puede que no se sientan mejorhasta que hayan suspendido completamente las benzodiazepinas por un periodo de tiempo.[23] El uso a largo plazo de benzodiazepinas causa menoscabo cognitivo, neurologico e intelectual. En un estudio se comprobóque tras un año de abstinencia de la benzodiazepinas estos deterioros habían retornado a la normalidad.[24] Los pacientes que son físicamente dependientes de ansiolíticos benzodiazepinicos de corta acción pueden experimentar loque es conocido como «abstinencia entre dosis». La «abstinencia entre dosis» es la aparición de síntomas de abstinencia en eltiempo que transcurre desde la toma de una dosis y antes de llegar a la siguiente debido a que la acción de la dosis previadesaparece. Esto puede causar síntomas tales como ansiedad de rebote entre dosis y ansia de la dosis siguiente.[25] [26] Síntomas como el insomnio de rebote puede aparece tras solo 7 días de administración de benzodiazepinas.[27] Otro ensayodemostró la existencia de efecto rebote por abstinencia tras solo 18 noches de uso de lorazepam como hipnótico.[28] Sedesarrolló ansiedad durante el día y tensión tras solo 7 días de uso de hipnóticos benzodiazepínicos de acción corta. Durante laabstinencia de benzodiazepinas tras solo 7 noches de uso, el insomnio de rebote causado por la abstinencia fue peor que alinicio.[29] [30] El uso intermitente de benzodiazepinas incluso durante un periodo corto de tiempo puede causar insomnio derebote.[31] Mientras que el uso de hipnóticos de acción corta es efectivo para conciliar el sueño, estos empeoran la segundamitad del sueño debido a los efectos de abstinencia.[32] El uso de triazolam tiene comúnmente asociado síntomas deabstinencia durante el día. Esto es debido a su muy corta vida media. Pacientes reportaron ansiedad, aflicción, perdida depeso, pánico y depresión, desrealización y desarrollaron paranoia tras solo 10 noches de uso de triazolam. Estas reaccionesocurrieron más comúnmente con triazolam que con lormetazepam el cual tiene una vida media intermedia. Por la tanto cuantomás corta acción tiene un hipnótico benzodiazepínico más graves son los síntomas de abstinencia en el día.[33] La ansiedadrelacionada con la abstinencia en el día, también puede ocurrir por el uso crónico de hipnóticos no-benzodiazepinicosnocturnos como zopiclona.[34] Tras solo 8 o 9 semanas de consumo de alprazolam (Xanax o Alplax) en una dosis fijaprescrita, los siguientes síntomas ocurrieron tras una descontinuación abrupta: disforia, cansancio, baja energía, confusión,presión sanguínea sistólica elevada y ansiedad grave.[35]

Síntomas durante la reducción gradual Los siguiente síntomas puede surgir durante la reducción gradual de la dosis pero usualmente pueden ser atenuados oeliminados totalmente mediante la disminución del índice de reducción: Ansiedad, posible terror y ataque de pánico[17] [36] Agitación y ansiedad[17] Hipocondría[17] Midriasis (pupilas dilatadas)[4] Problemas de concentración[36] Pesadillas[37] Insomnio[37] Espasmo muscular, calambres o fasciculación[38] Sensación de shock eléctrico[3] [39] Visión borrosa[17] Vértigo[17] Xerostomía (boca seca)[17] Dolores[17] Sordera[17] Perturbación del gusto y el olfato[17] Dolor torácico[17] Síntomas similares a la gripe[17] Deterioro de la memoria y concentración[17] Sensibilidad acrecentada al sonido[17] Mayor frecuencia urinaria [17] Parestesia (sensación de hormigueo o adormecimiento)[17] Sofocos fríos o calientes[17] Cefalea[36] Rebote de la fase de sueño REM (del inglés rapid eye movement: ‘movimiento ocular rápido’)[40] Rigidez[17] Cansancio y astenia (debilidad)[17] Hiperosmia[41] Síndrome de las piernas inquietas[11] Sabor metálico[41] Fotofobia[41] Paranoia[41] Alucinación hipnogógica-alucinaciones[6]

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Náusea y vómito[37] Aumento de la presión sanguínea[42] Taquicardia[43] Hipertensión arterial[44] Hipotensión ortostática[37] Depresión (puede ser grave),[45] posible ideación suicida Temblores[46] [47] Sudores[36] Pérdida de apetito y pérdida de peso[48] Disforia[49] [50] Despersonalización[51] [52] Desrealización (sensación de irrealidad)[53] Trastorno obsesivo-compulsivo[54] [55] Acúfeno (zumbido en los oídos)[56] Parestesia[41] [52] Trastornos visuales[52] Labilidad emocional[17] Indecisión[17] Problemas del aparato digestivo (síndrome del intestino irritable)[57] [58] [59]

Síntomas durante la reducción abrupta Una discontinuación abrupta o apresurada de las benzodiazepinas puede resultar en un síndrome de abstención más serio ydesagradable que adicionalmente puede derivar en: Convulsiones, que pueden causar la muerte[60] [61] Catatonia, que puede causar la muerte [62] [63] [64] Coma (inusual).[65] Suicidio[5] [66] [67] Intento de suicidio[52] Ideación suicida[68] Autolesión[52] Hipertermia[37] Delirios[69] Ideación Homicida[70] Necesidad apremiante de gritar, arrojar, romper cosas o dañar a alguien[17] Violencia[71] Trastorno por estrés postraumático[11] Síndrome orgánico cerebral[72] Psicosis[73] [74] Confusión[35] Manía[75] [76] Síndrome neuroléptico maligno (inusual)[77] [78] Delírium trémens[79] [80] [81] Algunas personas solo experimentan poco o nada la abstención al suspender el uso de benzodiazepinas a largo plazo. No haycerteza en cuanto a la causa de estas diferencias entre pacientes pero recientes investigaciones en animales sugieren que laabstinencia de drogas sedantes-hipnóticas puede estar influenciada por un componente genético.[1] Con el progreso de lasuspensión los paciente a menudo descubren que su salud física y mental mejora junto con sus estados de animo y cognición.

Mecanismo y fisiopatología Las benzodiazepinas causan un incremento de la inhibición GABA; cuando esta inhibición es sostenida -es decir con el uso alargo plazo- esta depresión del sistema nervioso central incrementada es balanceada por adaptaciones neurológicas queresultan en una disminución de la inhibición GABA y una excitabilidad incrementada del sistema glutamato. Cuando lasbenzodiazepinas son suspendidas, estas adaptaciones neurológicas son «desenmascaradas» causando excitabilidad del sistemanervioso y la aparición de los síntomas de abstención. Se cree que la actividad excitativa incrementada del glutamato durantela abstención resulta en el fenómeno de actividad propagada -Fenómeno Kindling-.[82] Se descubrió que aquellos que tuvieronun historial previo de abstinencia de benzodiazepinas tienen menos posibilidades de tener éxito en la siguienteoportunidad.[83] Abstinencias repetidas de benzodiazepinas, como con la abstinencia del alcohol, puede llevar a unasensibilización -fenómeno Kindling- del sistema nervioso central, que posiblemente cause un empeoramiento de la cognición ysintomatología, haciendo más difícil cada periodo de abstinencia subsecuente.[84] [85] [86]

Tratamiento

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Pastillas de 2 mg y 5 mg de diazepam, las cuales son usadas comúnmente en los tratamientos de suspensión debenzodiazepinas.

Cápsulas de 5 mg de clordiazepóxido, las cuales a veces son usadas como alternativa al diazepam para la suspensión debenzodiazepinas. Al igual que el diazepam tiene una larga vida media y metabolitos activos de larga acción. El índice de éxitos de un programa de suspensión lenta es aproximadamente del 65%, sin embargo, algunos estudios hanregistrado un índice de éxitos más alto, de entre 88 y 100%. Hay estudios que en un seguimiento de dos años tras la suspensiónevidencian que el número de pacientes psiquiátricos que continúan sin tomar benzodiazepinas tras un programa de suspensiónlenta tiene un porcentaje similar.[87] La suspensión de benzodiazepinas no conduce a un incremento en la sustitución porantidepresivos.[88] Cuanto más lento sea el proceso de disminución, menos intensos serán los síntomas de abstención y hay unafuerte evidencia anecdótica de que cuanto más lento sea el proceso de reducción habrá menos riesgo de desarrollar unsíndrome de abstención de benzodiazepinas prolongado. El proceso de suspensión preferentemente usando diazepam oclordiazepóxido, por sus largas vidas medias y dosis de baja potencia, es llevado a cabo mejor siguiendo las respuestascorporales del paciente a la abstinencia tras el recorte de cada dosis. El British National Formulary -un libro de guía médicaque se provee a todos los médicos británicos- afirma que es preferible hacer una suspensión de benzodiazepinas muy lenta quehacer una muy rápida.[89]

Medicamentos e interacciones La profesora Heather Ashton informó y un estudio confirmó, que el grupo de antibióticos de las fluorquinolonas soncausantes frecuentes de complicaciones en pacientes que consumen crónicamente benzodiazepinas o que están pasando por unaabstinencia de benzodiazepinas. Esto es probablemente el resultado del efecto antagónico de GABA de las fluorquinolonas. Sedescubrió que las fluorquinolonas desplazan competitivamente a las benzodiazepinas de sus receptores lo que puede precipitarsíntomas de abstención agudos en sujetos dependientes de las benzodiazepinas. Un estudio informó una toxicidad más alta de lo usual en el sistema nervioso central debido a las fluorquinolonas en sujetosque eran dependientes o en abstención de benzodiazepinas. Del público en general 1-4% experimenta toxicidad en el sistemanervioso central debido a las fluorquinolonas el cual puede ser grave. La incidencia de toxicidad grave en el sistema nerviosocentral ocurre significativamente más frecuentemente en la población dependiente de benzodiazepinas. Las reacciones adversasdel sistema nerviosos central a las fluorquinolonas fueron similares a aquellas vistas durante la abstención de benzodizepinas ypersistieron por semanas o meses antes de declinar. Los síntomas incluían depresión, ansiedad, psicosis, paranoia, insomniograve, parestesia, acúfenos, hipersensibilidad a la luz y al sonido, temblores, estado epiléptico, pensamientos suicidas, eintento de suicidio. El estudio confirmo que la toxicidad del sistema nervioso central por las fluorquinolonas puede ser seria,ocurre más frecuentemente en sujetos dependientes de las benzodiazepinas y concluye que los antibióticos del grupo de lasfluorquinolonas debería ser contraindicado en pacientes dependientes de las benzodiazepinas o están en abstención de lasmismas. Una persona con un sistema GABA ya comprometido, por ejemplo por abstención de benzodiazepinas, esta posiblemente enun mayor riesgo de reacciones adversas graves.[3] [90] [91] [92] [93] Los Antiinflamatorios no esteroideos tienen algunaspropiedades antagonistas GABA suaves y algunos pueden inclusive desplazar benzodiazepinas de su lugar de alojamiento deacuerdo a investigaciones con animales. Estos no causan un antagonismo tan potente de la funciones GABA como lasfluorquinolonas. Sin embargo, los antiinflamatorios no esteroideos tomados en conjunto con fluorquinolonas causan unincremento muy significante en el antagonismo GABA que puede resultar en un muy grave antagonismo GABA, toxicidadGABA, convulsiones y otros efectos adversos graves.[94] [95] [96] La psicosis causada por la abstención de benzodiazepinas, generalmente no responde a agentes antipsicóticos.[39] [97] Losantipsicóticos deberían ser evitados durante la abstención de benzodiazepinas dado que tienden a agravar los síntomas deabstención, incluyendo las convulsiones.[98] [99] [100] [101] Algunos agentes antipsicóticos pueden ser más peligrosos queotros durante la abstención, especialmente clozapina, olanzapina o fenotiazinas de baja potencia (por ejemplo clorpromazina)por su menor umbral de convulsiones y que puede empeorar los efectos de la abstención: si son usados se requiere extremo

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cuidado. [102] Se descubrió que añadir un antidrepresivo ISRS es de poca ayuda en el tratamiento de la abstención debenzodiazepinas.[103] De la misma manera, se descubrió que la adición de progesteronas no es efectivo para el manejo de laabstención de benzodiazepinas.[104] A veces es recomendado evitar o reducir el consumo de cafeína debido a informes de que empeora los síntomas deabstinencia y por sus propiedades estimulantes.[3] Es interesante que por lo menos un estudio en animales demostró algunamodulación del lugar de alojamiento de la benzodiazepina causada por la cafeína, lo cual reduce el umbral deconvulsiones.[105] Una vez que un individuo adicto o físicamente dependiente de las benzodiazepinas ha suspendido satisfactoriamente lasbenzodiazepinas, debería evitar tomar benzodiazepinas ocasionalmente tanto como drogas de tolerancia cruzada tales comoalcohol, barbitúricos, o drogas análogas de las benzodiazepinas -conocidas como «drogas Z» o «Z drugs» en inglés- las cualestienen un mecanismo de acción similar; por un periodo de entre cuatro meses y dos años dependiendo de la bioquímicapersonal. Esto es debido a que se ha demostrado que la tolerancia a las benzodiazepinas esta todavía presente tras sususpensión por este periodo. En estos pacientes una vez suspendido las benzodiazepinas, una nueva exposición inclusive adosis bajas usualmente resulta en una reactivación de la tolerancia y del síndrome de abstención.[106] [107] El alcoholinclusive usado poco o moderadamente, se ha descubierto como un indicador significativo de fracaso en la suspensión,probablemente debido a su tolerancia cruzada con las benzodiazepinas.[3] [107] [108]

El proceso de la suspensión La desintoxicación de individuos dependientes de las benzodiazepinas es a menudo llevada a cabo usando una dosisequivalente, ya sea de diazepam o clordiazepóxido, a la benzodiazepina de la cual el individuo es dependiente y conreducciones escalonadas de un 10% cada 2 a 4 semanas dependiendo en la gravedad de la dependencia y la respuesta delpaciente a las reducciones. Sin embargo, si la suspensión es llevada a cabo lo suficientemente lento y preferentemente usandouna dosis equivalente de diazepam o clordiazepóxido, muchos pacientes dependientes de las benzodiazepinas descubren queexperimentan pocos o ningún síntoma de abstención cuando llega el momento de tomar la ultima dosis de 0,5 mg de diazepam olos 5 mg de clordiazepóxido. Aquellos que suspendieron lo suficientemente lento pero todavía experimentan los efectos de laabstención, usualmente encuentran que en su mayoría los síntomas de abstención han desaparecido tras unos pocos meses.[3]Es importante remarcar que la vida media del diazepam y clordiazepóxido tanto como otras benzodiazepinas de vida mediaprolongada es dos veces más larga en los ancianos comparado con individuos más jóvenes. Muchos médicos no ajustan ladosis de benzodiazepinas de acuerdo con la edad en pacientes mayores.[109] Se recomienda enfáticamente que durante la suspension de benzodiazepinas se use diazepam (Valium) o clordiazepóxido(Librium), dado que están disponibles en dosis de baja potencia además de tener una vida media más larga que la mayoría delas otras benzodiazepinas -como el lorazepam (Ativan) o el alprazolam (Alplax)- y por lo tanto posibilitan una suspensión conmenos altibajos.[3] [110] [111] Puede ser muy difícil suspender satisfactoriamente si la adicción es de una benzodiazepinahipnótica de vida media corta o intermedia tales como temazepam (Normison), lorazepam (Ativan) o alprazolam (Alplax),dado que el síndrome de abstinencia puede ser muy intenso y debilitante.[112] [113] No usar la correcta equivalencia para pasar de una benzodiazepina a otra, tanto durante la terapia o en el curso de lasuspensión, puede producir reacciones graves de abstinencia (ver tabla de equivalencias en Lista de benzodiazepinas). Esto fuedocumentado en un caso reportado en la literatura medica de un hombre que había estado tomando dosis de lorazepam yalprazolam equivalentes a 60 mg de diazepam por día. Se le sustituyó de esta dosis a solo 7 mg de diazepam por día. En lassiguientes 36 horas el paciente desarrolló síntomas somáticos y se convenció de que tenía una patología subyacente eintempestivamente intentó suicidarse apuñalándose en el abdomen y causándose heridas serias que requirieron cirugía deemergencia. Sus síntomas e intento de suicidio fueron diagnosticados por su médico clínico y psiquiatra como abstinencia debenzodiazepinas. Luego el paciente intentó nuevamente suspender las benzodiazepinas pero lo hizo muy rápido con reduccioneserráticas de la dosis y nuevamente intentó suicidarse infligiéndose serias heridas punzantes en su cuello y pecho que resultaronen su ingreso en una unidad psiquiátrica. El autor advirtió que la autolesión puede presentarse durante la abstención debenzodiazepinas.[52]

Controversia En determinadas circunstancias, un centro de desintoxicación o algún otro tipo de centro de internación se encarga de lasuspensión de una benzodiazepina «en seco», reemplazando la benzodiazepina por una reducción rápida de una o dos semanasde fenobarbital -un barbitúrico- para prevenir convulsiones. La mayoría de los doctores y otras autoridades medicas están deacuerdo que en la mayoría de los casos una reducción lenta es preferible a una rápida o una suspensión «en seco» de lasbenzodiazepinas. Un método menos duro es el reemplazo por fenobarbital seguido por una reducción lenta del mismo. En unestudio de comparación se descubrió que una desintoxicación rápida usando benzodiazepinas es superior a una desintoxicaciónrápida usando fenobarbital.[114] [115] A menudo individuos dependientes de las benzodiazepinas son considerados «adictos»cuando se presentan a su doctor con síntomas de abstención y equivocadamente son derivados a un centro de abuso de drogas.Estas derivaciones solo son apropiadas para abusadores de drogas y no para no-abusadores que dependen físicamente de lasbenzodiazepinas.[4] Estas desintoxicaciones de las benzodiazepinas pueden ser muy problemáticas debido a los extremadamente prolongados ygraves síntomas de abstención que puede provocar. Esto puede conducir a la ruptura de matrimonios, fracaso de negocios,quiebras, ingreso a un hospital y el más serio efecto adverso que es el suicidio.[5] El índice de éxitos de una suspensiónabrupta o demasiado rápida es bastante bajo con un gran número de abandonos y fracasos. Con un programa de suspensióngradual y lenta el índice de éxitos es de entre el 88 y 100%.[23] Una suspensión demasiado rápida, la carencia de explicaciones y la falta de transmisión de confianza a los individuos deque lo que están experimentando son síntomas de abstención y que son temporarios ha llevado a algunas personas a

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experimentar un aumento del miedo y pánico a volverse locos, algunas personas desarrollan como resultado una condiciónsimilar al trastorno por estrés postraumático. Un régimen de suspensión lento acompañado de transmisión de confianza parecemejorar el resultado para los individuos que están suspendiendo el consumo de benzodiazepinas.[3] [6] Investigaciones más recientes se muestran prometedoras en cuanto al uso de flumazenil en el tratamiento de ladesintoxicación de benzodiazepinas. Se ha descubierto que el flumazenil estimula la reversión de la tolerancia y lanormalización de la función de receptores. Sin embargo, es necesario más investigación en la forma de pruebas aleatorias parademostrar su rol en el tratamiento de la abstinencia de benzodiazepinas.[104] El flumazenil estimula la regulación a la alza yrevierte el desacoplamiento de los receptores de las benzodiazepinas a los receptores GABA por lo tanto revirtiendo latolerancia y reduciendo los síntomas de abstinencia y el índice de recaídas.[116] [117] Debido a la limitada investigación yexperiencia, y los posibles riegos involucrados, el método de desintoxicación con flumazenil es controvertido y elprocedimiento solo puede ser llevado a cabo con el paciente ingresado en un centro y bajo supervisión medica. Hay algunas investigaciones hechas de otra medicina llamada imidazenil para el tratamiento de la abstinencia debenzodiazepinas pero actualmente no es usada con este fin.[118] Se descubrió que la carbamazepina, un anticonvulsivo, no esefectivo para prevenir que ocurra el estado epiléptico durante la abstinencia de benzodiazepinas en dos pacientes que estabantomando clonazepam como un agente anti-epileptico por un desorden convulsivo preexistente.[119]

Prognosis La dependencia de las benzodiazepinas es potencialmente una condición clínica seria y su síndrome de abstinencia escomplejo y a menudo prolongado en el tiempo.[120] Los pacientes tienen a menudo síntomas de abstinencia persistentes de 6meses a un año, e inclusive más tiempo.[23] Los síntomas pueden incluir ansiedad, irritabilidad, insomnio e hipersensibilidada la luz y el sonido. Un número reducido de personas que suspenden el consumo de benzodiazepinas experimenta un síndromede abstinencia prolongado grave, el cual puede incluir síntomas tales como parestesia y psicosis. Estos síntomas ocurren pese ano haber un historial preexistente de los mismos. Es importante distinguir entre la reaparición de un desorden preexistente, elempeoramiento de un desorden preexistente debido a un síndrome de abstinencia prolongado y síntomas puramente causadospor el síndrome de abstinencia prolongado. Los síntomas de abstinencia prolongados en el tiempo gradualmente desaparecenmientras que los síntomas debido a otras causas no mejoran. El síndrome de abstinencia prolongado puede imitar una gama dedesordenes médicos y psiquiátricos incluyendo esquizofrenia, depresión agitada, trastorno de ansiedad generalizada, trastornode pánico y convulsión parcial compleja. Los síntomas de abstinencia prolongados pueden estar marcados por periodos de días buenos y días malos. En losperiódicos incrementos de síntomas que aparecen durante la abstinencia prolongada, pueden aparecer cambios fisiológicosincluyendo pupilas dilatadas, así como aumento de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca.[4] Se ha propuesto que loscambios en los síntomas son debidos a cambios en la sensibilidad de los receptores GABA durante la reversión del proceso detolerancia.[3] Los síntomas prolongados de abstinencia hacen referencia a síntomas persistentes por un tiempo prolongado, quizá por unaño o más. Los pacientes que experimentan síntomas prolongados de abstinencia de benzodiazepinas, los cuales ocurren máscomúnmente debido a una suspensión demasiado rápida, pueden ser tranquilizados dado que la evidencia muestra que lossíntomas continúan disminuyendo y se normalizan en el periodo de varios meses a algunos años. Entre un 10% y un 15% de lospaciente que suspenden las benzodiazepinas pueden experimentar un síndrome de abstinencia prolongado. Hay evidencia queindica que una reducción lenta de la dosis reduce significativamente el riesgo de un estado de abstinencia grave y/oprolongado. No hay cura conocida para el síndrome de abstinencia prolongado de benzodiazepinas, excepto el paso deltiempo.[6] El síndrome de abstinencia prolongado puede extenderse por varios meses entre un 10% y un 15% de la gente ypara un número menor de pacientes por algunos años. Estudios de seguimiento tras la etapa de abstinencia aguda inicial han demostrado que para muchos pacientes los síntomasmejoran con el paso del tiempo, muchas veces hasta el punto en el que pueden continuar con sus vidas con normalidad, inclusotras años de incapacidad causada por el uso crónico de benzodiazepinas.[3] Las causas de la persistencia de los síntomas de abstinencia de benzodiazepinas son una combinación de factoresfarmacológicos -tales como la permanencia de cambios en los receptores causados por la medicina- y psicológicos. Ambosson causados por las benzodiazepinas y por el suspenso de su consumo. Es posible en algunos casos de consumidores de dosisparticularmente altas, el daño cerebral o neuronal estructural.[6] [121] Hay perturbaciones sensoriales causadas por la abstinencia -las cuales pueden ser agudas o prolongadas- que están entre lascaracterísticas clínicas del síndrome de abstinencia de benzodiazepinas. La descontinuación de benzodiazepinas puede causarzumbidos en los oídos -acúfenos- de manera prolongada, persistiendo por varios meses o hasta más de un año tras lasuspensión de dosis terapéuticas de benzodiazepinas. La aparición de los acúfenos ocurre durante la reducción de la dosis o ladescontinuación de benzodiazepinas y es aliviado por la reinstauración de las benzodiazepinas.[56] [122] Un ensayo clínico en pacientes tomando alprazolam (Alplax) por solo 8 semanas, disparo síntomas prolongados de déficit dela memoria, los cuales todavía estaban presentes luego de 8 semanas de suspender el alprazolam.[123] Un metaanálisis de la literatura sobre el tema, mostró que el menoscabo cognitivo causado por el consumo debenzodiazepinas presenta una mejoría seis meses después de la suspensión pero puede ser permanente o requerir más de seismeses para revertirse.[124] Un ensayo neurofisiológico en un grupo de pacientes con síntomas persistentes de abstinencia de benzodiazepinasencontraron que los indicadores psicofisiológicos diferían de los indicadores de ansiedad normales. El estudio de este grupode pacientes concluyo que los síntomas de abstinencia prolongados eran una condición iatrogenica genuina causada por laprescripción durante periodos prolongados de benzodiazepinas.[125] La compañía farmacéutica Hoffmann-La Roche -inventora tanto de las primeras pocas benzodiazepinas tanto como lamayoría de ellas, tales como Librium (clordiazepóxido), Valium (diazepam), Rohipnol (flunitrazepam), Dormicum(midazolam) y Klonopin/Rivotril (clonazepam)- en una publicación de información del producto flumanezil del 2007, reconocela existencia del síndrome de abstinencia de benzodiazepinas prolongado y recomienda que esta medicina no sea utilizada para

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tratarlo.[126]Ejemplos

Algunos de los síntomas comunes del síndrome de abstinencia prolongado son: déficit cognitivo, problemasgastrointestinales, insomnio, acúfenos, parestesia (cosquilleo y adormecimiento), dolor en las extremidades, dolor muscular,debilidad, tensión, temblores dolorosos, ataques de temblores, espasmos y blefaroespasmo.[6]

Efecto del flumazenil Lader y Morton llevaron a cabo un estudio sobre los efectos del antagonista del receptor de las benzodiazepinas flumanezilen los síntomas de abstinencia persistentes luego de concluir la suspensión. Los sujetos del estudio habían pasado entre un mesy cinco años sin consumir benzodiazepinas, pero todos presentaban efectos de la abstinencia persistente en diferentes grados.Estos sintomas incluían pensamiento enturbiado, cansancio, síntomas musculares tales como tensión en el cuello,despersonalización, calambres y temblores, y síntomas perceptuales característicos de la abstinencia de benzodiazepinas, talescomo parestesia, ardor en la piel, dolor y sensaciones subjetivas de distorsiones corporales. Se descubrió que la terapia con 0,2-2 mg de flumanezil por vía intravenosa disminuía estos síntomas, haciendo un control delestudio con placebo. Esto es interesante dado que los antagonistas del receptor de las benzodiazepinas no tienen efectosclínicos. El autor del estudio sugirió que la explicación más razonable es que el uso de las benzodiazepinas en el pasado y susubsecuente tolerancia habría bloqueado la conformación de el complejo receptor GABA-BZD en una conformación agonistainversa, y el antagonista flumanezil devuelve a los receptores de las benzodiazepinas a su sensibilidad original. En este estudiose encontró que el flumanezil es un tratamiento exitoso para el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas prolongado, perofue indicado que es necesaria más investigación.[127] Un estudio por el Prof. Borg en Suecia produjo resultados similares enpacientes que sufrían abstinencia prolongada.[17]

En los mayores Se descubrió en un estudio con ancianos dependientes de las benzodiazepinas que la suspensión se podía llevar a cabo conescasas complicaciones y que podía llevar a una mejora del sueño y la habilidades cognitivas. A las 52 semanas de lasuspensión exitosa se detectó una mejora del estatus cognitivo del 22% tanto como un mejor funcionamiento social. Aquellosque continuaron consumiendo benzodiazepinas experimentaron un descenso del 5% de las habilidades cognitivas el cualaparentó ser más rápido que el visto en el envejecimiento normal, sugiriendo que cuanto más largo el consumo debenzodiazepinas peor se hacían sus efectos en la función cognitiva. Se detectó un empeoramiento de los síntomas en losprimeros meses de abstinencia, pero en el seguimiento a las 24 semanas, los sujetos habían mejorado notoriamente comparadoscon aquellos que continuaron consumiendo benzodiazepinas. Se vieron mejorías en el sueño y precisión en el procesamiento deinformación en el seguimiento a las 24 semanas tras la suspensión y en el seguimiento a las 52 semanas se detectaron másmejorías aun. Los autores concluyeron que las benzodiazepinas no eran efectivas a largo plazo en el tratamiento de problemasdel sueño excepto para suprimir el insomnio de rebote causado por la abstinencia. Hubo algunas habilidades cognitivas que nomejoraron las cuales son susceptibles tanto a las benzodiazepinas como a la edad tales como la memoria episódica. Losautores sin embargo citaron un estudio en pacientes más jóvenes los cuales en un seguimiento a los 3 años y medio nomostraban menoscabo en la memoria y especularon que a ciertas funciones de la memoria les toma más tiempo recuperarse delconsumo crónico de benzodiazepinas y que podrían ocurrir más mejorías en las funciones cognitivas de los ancianos luego de52 semanas de la suspensión. La razón por la cual tomo 24 semanas en ser vistas las mejorías tras el cese del consumo debenzodiazepinas fue debido al periodo que le toma al cerebro para adaptarse a un medio libre de benzodiazepinas. La gentemás joven también experimenta deterioro en la memoria visual espacial pero no es tan vulnerable como los ancianos. Apareció una mejoría en los tiempos de reacción a las 52 semanas en los pacientes mayores, esta es una función importante,especialmente si conducen un coche debido al riesgo de accidentes de transito. Se descubrió en un seguimiento tras 24 semanasque el 80% de las personas ya había suspendido satisfactoriamente las benzodiazepinas. Parte del éxito fue atribuido al uso deplacebo como parte del ensayo, el cual rompió con la barrera de la dependencia psicológica de las benzodiazepinas de losancianos que se enteraron que habían terminado su reducción gradual de la dosis varias semanas más tarde de haberlo hechoefectivo y que solo estaban tomando placebo. Esto les ayudo a darles confianza de que podían dormir sin sus pastillas. Losautores también advirtieron de la similitud en la farmacología y mecanismo de acción de las más nuevas drogas análogas de lasbenzodiazepinas conocidas como «drogas Z».[128]

Durante el embarazo

Síndrome de abstinencia en neonatos Las benzodiazepinas, especialmente cuando se toman durante el tercer trimestre, pueden causar un síndrome de abstinenciade benzodiazepinas grave en el neonato con síntomas desde hipotonía y desgano de mamar hasta ataques de apnea, cianosis,deterioro de la respuesta metabólica al frío y convulsiones. Se ha informado que el síndrome de abstinencia debenzodiazepinas en neonatos luego del nacimiento dura desde algunas horas hasta meses.[129]

Abstinencia durante el embarazo La suspensión abrupta de benzodiazepinas o antidepresivos debido a miedos relacionados con el efecto teratológico de lamedicación tiene un gran riesgo de causar complicaciones serias y por lo tanto no esta recomendado. Por ejemplo lasuspensión abrupta de benzodiazepinas o antidepresivos tiene un gran riesgo de causar síntomas de abstención extremosincluyendo ideación suicida y, en caso de existir, un efecto rebote grave en enfermedades mentales subyacentes. Esto puedellevar a la hospitalización de la mujer embarazada y potencialmente puede inducir intentos de suicidio y en consecuencia lapotencial muerte de la madre y el feto. Un estudio reporta que un tercio de las madres que discontinuaron repentinamente oredujeron muy rápido su medicación adoptan una actitud marcadamente suicida debido a «síntomas insoportables». Una mujer

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realizó un aborto médico porque sintió que no podía lidiar con la situación y otra mujer consumió alcohol en un intento decombatir los síntomas de abstención de las benzodiazepinas. La suspensión abrupta de medicaciones psicotrópicas, incluyendolas benzodiazepinas, puede resultar en un aborto espontáneo. El estudio reporta que los médicos en general no son conscientesde las graves consecuencias que acarrea la suspensión abrupta de medicinas psicotrópicas tales como las benzodiazepinas olos antidepresivos.[130]

Véase también Síndrome de abstinencia Síndrome de abstinencia del alcohol Benzodiazepina Lista de benzodiazepinas Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

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Enlaces externos benzo.org.uk («Las benzodiacepinas: cuál es su mecanismo de acción y cómo suspender la ingestión» por la profesora C.Heather Ashton).

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Benzodiazepina Clasificación y recursos externos CIE-10 F13..3

Aviso médico Entre los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas podemos encontrar tanto la dependencia como la posibilidad deefectos negativos en la función cognitiva, salud física y salud mental.[1] Pese a que no todas las personas experimentan estosproblemas, los riesgos son significativos.[2] [3] Hay pruebas que indican que la reducción o suspensión de lasbenzodiazepinas puede causar una reducción de los síntomas de ansiedad.[4] [5] Hay un número de efectos secundariosasociados a la adicción a las benzodiazepinas tales como depresión y síntomas similares a la gripe.[5] Debido a esteincremento de los síntomas físicos y mentales a causa de el uso a largo plazo de las benzodiazepinas, se recomiendo lasuspensión de las benzodiazepinas para muchos consumidores de largo plazo.[6] Es importante recordar que nunca se debesuspender la medicación abruptamente y siempre se debe consultar a un medico antes de reducir o suspender su consumo. Mientras que las benzodiazepinas son muy efectivas a corto plazo -de dos a cuatro semanas- los efectos secundariosasociados con el consumo a largo plazo -tales como deficiencias en las habilidades cognitivas, problemas de memoria,cambios de humor, sobredosis cuando se combinan con otras drogas- pueden hacer que la relación riesgo beneficio seadesfavorable. Otros síntomas que se pueden presentar son enturbiamiento emocional,[1] nausea, dolor de cabeza, mareos,irritabilidad, letargo, problemas para dormir, problemas de memoria, cambios de personalidad, agresividad, depresión,agorafobia, ansiedad y ataques de pánico, deterioro social y problemas laborales.[7] [8] [9] Las benzodiazepinas tambiéntienen propiedades catalizadoras en algunos individuos y por consiguiente son consideradas drogas adictivas; otro punto aconsiderar es que se puede desarrollar una dependencia física tras semanas o meses de consumo.[10] Muchos de estos efectossecundarios por el consumo a largo plazo presentan una mejoría luego de tres a seis meses tras la suspensión de lasbenzodiazepinas.[11] [12] Otros de los problemas que se pueden presentar por el consumo de benzodiazepinas a largo plazo son: incrementoescalonado de la dosis, abuso de las benzodiazepinas, tolerancia, dependencia y sindrome de abstinencia de lasbenzodiazepinas. Tanto la tolerancia fisiológica como la dependencia pueden causar un empeoramiento de los efectos adversosde las benzodiazepinas. En algunos estudios se ha asociado el consumo a largo plazo de benzodiazepinas con un mayor riesgode muerte, sin embargo, otros estudios no han encontrado un incremento en la mortalidad. Debido a las conclusionesconflictivas sobre este tema, se recomendó continuar la investigación acerca de el consumo de benzodiazepinas a largo plazorelacionado con el aumento de la mortalidad. La mayor parte de las investigaciones fue llevado a cabo con pacientes a los quese les había recetado benzodiazepinas; de el riesgo de muerte de consumidores ilícitos de benzodiazepinas se sabe aunmenos.[13] El consumo a largo plazo de benzodiazepinas ha generado una controversia significativa dentro de la profesiónmedica. Los puntos de vista sobre la naturaleza y severidad de los problemas con el consumo a largo plazo de lasbenzodiazepinas varían de un experto a otro, inclusive de un país a otro, algunos expertos inclusive cuestionan si realmente hayalgún problema con el consumo de benzodiazepinas a largo plazo.[14] La controversia política, particularmente en el ReinoUnido, también rodea el consumo a largo plazo de las benzodiazepinas y allí fue objeto de la mas grande demanda colectivadurante las décadas de 1980 y 1990. Además se acuso a las burocracias medicas y el gobierno de encubrimiento.[15] [16]

Contenido[ocultar]31 de 38

1 Antecedentes 2 Estatus cognitivo 3 Efecto en el sueño 4 Ancianos 5 Salud mental y fisica 5.1 Sistema inmunitario 5.2 Suicidio y autolesión 6 Carcinogenicidad 7 La controversia sobre el daño cerebral 8 Efectos en los neonatos 9 Controversia política 9.1 Declassified Medical Research Council meeting 9.2 Class-action lawsuit 10 Referencias 11 Enlaces externos

Antecedentes Cuando en 1961 se introdujeron las benzodiazepinas se creía ampliamente que era una medicina segura, pero con el paso delas décadas, llegaron a ser conocidos sus efectos secundarios relacionados con su consumo a largo plazo. Inicialmente hubouna amplia aprobación publica pero esta fue seguida de una igualmente extensa desaprobación y se recomendó que se siguierandirectivas medicas mas estrictas.[17] [18] La mayoría de los problemas con las benzodiazepinas están relacionados con suconsumo a largo plazo mas que con su consumo a corto plazo.[19] Hay un número creciente de pruebas del daño causado por elconsumo a lago plazo de las benzodiazepinas, especialmente a dosis altas. El ministerio de salud del Reino Unido recomiendoque los individuos que consumen benzodiazepinas a largo plazo sean controlados al menos cada tres meses y esta en contra deuna terapia de substitución a largo plazo para abusadores de las benzodiazepinas debido a la falta de una base probada de suefectividad y por los riesgos de consumo a largo plazo.[20] Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas son muy similaresa los afectos a largo plazo del alcohol -aparte de la toxicidad en los órganos- y otros sedantes hipnóticos. Los efectos de laabstinencia y dependencia son casi idénticos. Un informe de 1987 del «Royal College of Psychiatrists» del Reino Unidoreporta que cualquier beneficio del uso a largo plazo de las benzodiazepinas es posiblemente contrarrestado con amplitud porlos riesgos del consumo a largo plazo.[21] A pesar de esto las benzodiazepinas son todavía extensamente recetadas. El costosocioeconómico de la continua expansión de la prescripción de benzodiazepinas es alto.[22] Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas pueden incluir desinhibición, problemas de concentración y memoria,depresión[23] [24] y también disfunción sexual.[6] [25] Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas pueden diferir de losefectos secundarios vistos tras una administración aguda de benzodiazepinas.[26] Desde 1980 se empezaron a plantearinquietudes acerca de los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas.[27] Estas inquietudes no han sido todavía totalmenteaclaradas. Una revisión de la literatura sobre el consumo de hipnóticos no-benzodiazepinicos y benzodiazepinas a largo plazoconcluye que es necesaria mas investigación para evaluar el efecto a largo plazo de las medicinas hipnóticas.[28] Un análisisen pacientes con cáncer encontró que aquellos que tomaban tranquilizantes o pastillas para dormir tenían una calidad de vidasubstancialmente mas pobre en todas las mediciones llevadas a cabo tanto como un cuadro clínico con peor sintomatología. Seencontró un empeoramiento de los síntomas tales como fatiga, insomnio, dolor, disnea, y estreñimiento comparado con aquellosque no tomaban tranquilizantes o pastillas para dormir.[29] La mayoría de los individuos que suspendieron exitosamente laterapia con hipnóticos tras una reducción gradual de las dosis y no consumieron benzodiazepinas durante los siguientes seismeses, tuvieron menos problemas de ansiedad y para dormir, estaban menos afligidos y tenían una sensación general demejoría en cuanto a la salud según un seguimiento realizado a los seis meses tras la suspensión.[12]

Estatus cognitivo El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede causar problemas cognitivos generalizados, incluyendo dificultades conla atención sostenida, aprendizaje verbal, memoria y la habilidad psicomotriz, de coordinación motora y razonamiento espaciotemporal. [30] [31] Estos efectos sobre la cognición existen, aunque su impacto en el funcionamiento cotidiano del paciente esen la mayoría de los casos -aunque no en todos- insignificante. Se han descubierto cambios pasajero en el cerebro usandoestudios con la técnica de neuroimagen, pero no se encontraron anormalidades cerebrales en pacientes tratados a largo plazocon benzodiazepinas.[32] Cuando los consumidores de benzodiazepinas interrumpen la terapia de largo plazo, se produce unamejora en las funciones cognitivas durante los primeros seis meses, aunque el déficit cognitivo puede ser permanente o tomarmas de seis meses en retornar al estado basal.[33] [34] En los ancianos, la terapia a largo plazo con benzodiazepinas es unfactor de riesgo por amplificar el declive cognitivo,[35] la suspensión gradual de estas, esta asociada con una mejora en elestatus cognitivo.[36] En un estudio se descubrió que la administración durante ocho semanas de alprazolam resulto en déficitspersistentes que continuaron siendo detectables por varias semanas.[37]

Efecto en el sueño La arquitectura del sueño puede verse adversamente afectada por la dependencia de las benzodiazepinas. Entre los posiblesefectos secundarios en el sueño podemos incluir inducción o empeoramiento de la respiración alterada durante el sueño. Elconsumo a largo plazo de las benzodiazepinas esta asociado con un incremento de la actividad alfa y beta, y una disminuciónde los complejos K y la actividad delta. Hay una disminución de la fase 1 NREM -del ingles «non-rapid eye movement»- sueñofase 3 y 4 NREM y del sueño REM, también una disminución de los movimientos oculares en la fase del sueño REM.[38]

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Ancianos

El consumo a largo plazo de benzodiazepinas en los ancianos puede resultar en una toxicidad significativa.[39] Lasbenzodiazepinas, junto con los antihipertensivos y cualquier medicina que afecte el sistema colinérgico son la causa mas comúnde la demencia inducida por drogas que afecta a mas del diez por ciento de los pacientes que asisten a clínicas de lamemoria.[40] [41] El consumo a largo plazo de benzodiazepinas en los ancianos puede causar un síndrome farmacológico consíntomas tales como somnolencia, ataxia, fatiga, confusión, astenia, vértigo, mareo, síncope, demencia reversible, depresión,deficiencia intelectual, psicomotriz y disfunción sexual, ansiedad, alucinación acústica y visual, ideación paranoica, pánico,delirios, despersonalización, sonambulismo, agresividad, hipotensión ortostática y insomnio. También puede ocurrir ladisminución de los niveles de ciertos neurotransmisores y cortisol, alteraciones en la función inmunológica y la aparición demarcadores biológicos de la edad.[42] Se ha descubierto que los ancianos que han sido consumidores de benzodiazepinas alargo plazo tienen una incidencia mas alta de confusión postoperatoria.[43] Las benzodiazepinas han sido asociadas con unamayor inestabilidad corporal en los ancianos la cual potencialmente puede causar accidentes fatales o caídas. Ladiscontinuación del consumo de benzodiazepinas lleva a una mejora en la estabilidad y también a una mejora de las funcionescognitivas en los ancianos consumidores de hipnóticos benzodiazepinicos sin causar un empeoramiento del insomnio.[44] Una revisión de las pruebas ha indicado que mientras que el consumo a largo plazo de benzodiazepinas menoscaba lamemoria, su asociación como causante de demencia no es clara y requiere mas investigación.[45] Sin embargo un estudio masreciente descubrió que las benzodiazepinas están asociadas con un mayor riesgo de demencia y se recomienda que se evite eluso de benzodiazepinas en ancianos.[46]

Salud mental y fisica El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede llevar a la creación o exacerbación de problemas de salud físicos ymentales, estos mejoran tras una abstención de seis o mas meses. Tras un periodo aproximado de entre tres y seis meses deabstinencia completa luego de un régimen de reducción gradual, aparecen notorias mejorías en el bienestar físico y mental. Porejemplo, en un estudio sobre consumidores de hipnóticos a los que les fue suspendido gradualmente su medicación hipnótica,luego de seis meses de abstinencia reportaron que sus problemas para dormir y de ansiedad eran menos severos, estaban menosangustiados y tenían una sensación general de mejor estado de salud. Aquellos que continuaron con la medicación hipnótica nohabían tenido mejoras en su insomnio, ansiedad o salud en general.[12] Un estudio descubrió que los individuos que habíansuspendido el consumo de benzodiazepinas mostraban una notoria reducción en el uso de servicios de medicina y saludmental.[47] Aproximadamente la mitad de los pacientes que asisten a los servicios de salud por condiciones de trastornos de ansiedadtales como trastorno de pánico o fobia social pueden ser resultado de la dependencia del alcohol o las benzodiazepinas.Algunas veces los trastornos de ansiedad son preexistentes a la dependencia del alcohol o las benzodiazepinas pero ladependencia del alcohol o benzodiazepinas a menudo causa la persistencia de los trastornos de la ansiedad y los empeoraprogresivamente. Cuando se le explica a las personas adictas al alcohol o las benzodiazepinas recetadas que tienen la opciónde elegir entre salud mental frágil persistente o abandonar la adicción y recuperarse de sus síntomas, muchas decidenabandonar el alcohol, las benzodiazepinas o ambos. Se noto que cada persona tiene una sensibilidad individual al alcohol omedicinas sedantes hipnóticas y que lo que una persona puede tolerar sin dañar su salud a otra le va a volver muy enfermizo yque inclusive beber moderadamente puede causar el síndrome de ansiedad de rebote y problemas del sueño. Una persona queesta sufriendo los efectos tóxicos del alcohol o benzodiazepinas no se va a beneficiar de otras terapias o medicamentos dadoque no trata la causa original de sus síntomas. La recuperación de la dependencia de las benzodiazepinas tiende a tomar mastiempo que la recuperación del alcohol pero la gente puede recuperar su buena salud.[48] Una revisión de la literatura acercade las medicinas hipnóticas benzodiazepinicas concluyo que estas medicinas tienen un riesgo injustificado para la saludpublica y personal. Los riesgos incluyen dependencia, accidentes y otros efectos secundarios. La suspensión gradual de loshipnóticos lleva a una mejor salud sin empeorar el sueño.[49] El consumo crónico a largo plazo de las benzodiazepinas esta asociado a un mayor riesgo de tener comportamientosagresivos, impulsivos y violentos. Un estudio muestra que el 53% de los consumidores de benzodiazepinas a largo plazomuestran características violentas, mientras que solo el 5,3% de los pacientes en psicoterapia desarrollan patrones de conductaviolentos o agresivos.[50] Las personas que consume benzodiazepinas a diario también tienen un mayor riesgo de experimentarsintomatología psicótica como delirios y alucinaciones.[51] Un articulo medico publicado concluyo que de cuarenta y dospacientes tratados con alprazolam, hasta un tercio de los consumidores de largo plazo de esta benzodiazepina desarrollodepresión.[52] Hay estudios que demuestran que el consumo a largo plazo de benzodiazepinas y de «drogas z» agonistas dereceptores de benzodiazepinas están asociados con depresión, también como causantes de un aumento marcado del riesgo desuicidio así como un aumento general del riesgo de mortandad.[53] [54] Un estudio con cincuenta pacientes que asistían a una clínica para la abstención de benzodiazepinas encontró que el consumoa largo plazo de benzodiazepinas causa un amplio rango de desordenes psicológicos y fisiológicos. Se descubrió que trasvarios años de consumo crónico de benzodiazepinas una gran parte de los pacientes desarrollo diversos problemas de saludmental y física tales como agorafobia, síndrome del intestino irritable, parestesia, aumento de la ansiedad, ataques de panico,los cuales no eran preexistentes. Estos síntomas en la salud mental y física inducidos por el consumo a largo plazo de lasbenzodiazepinas mejoraron significativamente de manera gradual dentro del plazo de un año siguiente al final de unasuspensión lenta. Tres de los cincuenta pacientes habían sido erróneamente diagnosticados con esclerosis múltiple cuando enrealidad sus síntomas eran causados por el consumo crónico de benzodiazepinas. Diez de los pacientes habían tomadosobredosis de drogas mientas tomaban benzodiazepinas pese a que solo dos de los pacientes habían tenido historial previo desintomatología depresiva. Ningún paciente tomo una nueva sobredosis en el año siguiente a la suspensión. La causa deldeterioro en la salud mental y física en gran parte de los pacientes fue atribuida a un incremento de la tolerancia cuandosíntomas parecidos a los de abstinencia emergían pese a estar tomando una dosis recetada estable.[55] Otra teoría es que el

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consumo crónico de benzodiazepinas causa un sutil incremento en la toxicidad que a su vez causa un incremento de lapsicopatología. [56] El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede inducir trastornos de la percepción y despersonalización en algunaspersonas inclusive en aquellos que están tomando una dosis estable diaria, también puede transformarse en una síntoma deabstinencia prolongado del síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas.[57] El consumo crónico de benzodiazepinas es además un factor de riesgo para el blefaroespasmo.[58] Los síntomas inducidospor drogas que se parecen a los de abstinencia y ocurren en una dosis fija como resultado del consumo prolongado ha sidodocumentado con substancias del tipo barbitúrico, el alcohol y con las benzodiazepinas. Esto demuestra que los efectos delconsumo crónico de benzodiazepinas no es único sino que ocurre con otras drogas hipnóticas sedativas que actúan sobre elneurotransmisor GABA como el alcohol y los barbitúricos.[59]

Sistema inmunitario Según un estudio sobre pacientes seleccionados atendidos en un departamento psicofarmacologico de manera ambulatoria, elconsumo crónico de benzodiazepinas parece causar desordenes inmunológicos significativos.[60] Se descubrió que eldiazepam y el clonazepam tienen efectos inmunotóxicos prolongados -pero no permanentes- en los fetos de ratas preñadas. Noobstante lo cual, se descubrió que dosis únicas muy altas de diazepam causan inmunosupresión de por vida en ratas neonatas.No se han hecho estudios para evaluar el efecto inmunotóxico del diazepam en humanos; sin embargo, se descubrió que dosisaltas recetadas de diazepam son un factor de riesgo de neumonía, basado en un estudio de gente con tétanos. Se ha planteadoque el diazepam puede causar cambios prolongados en los receptores GABAA resultando en alteraciones prolongadas en elcomportamiento, en la función endocrina y la función inmune.[61]

Suicidio y autolesión El consumo de benzodiazepinas esta muy asociado con el suicidio. Se debe tener cuidado al momento de recetarlas,especialmente en pacientes con riesgo.[62] [63] Se descubrió que los adolescentes deprimidos que están tomandobenzodiazepinas tienen un gran incremento del riesgo de auto-lesionarse o suicidarse, aunque el tamaño del muestreo delestudio fue reducido. Los efectos de las benzodiazepinas en individuos menores de dieciocho años requiere mas investigación.El uso de benzodiazepinas en adolescentes deprimidos requiere una mayor cautela.[64] La dependencia de las benzodiazepinasa menudo resulta en un empeoramiento gradual del cuadro clínico que incluye deterioro social y lleva a la coexistencia delalcoholismo y abuso de drogas. El suicidio es un resultado común de la dependencia crónica de benzodiazepinas. El abuso delas benzodiazepinas o el abuso de otros depresores del sistema nervioso central aumenta el riesgo de suicidio en abusadores deestupefacientes.[65] [66] El 11% de los hombres y el 23% de las mujeres con hábitos abusivos de consumo de hipnóticossedantes cometen suicidio.[67]

Carcinogenicidad Ha habido controversia acerca de la posible relación entre el consumo de benzodiazepinas y el desarrollo de cáncer;tempranos estudios de cohortes en la década del ochenta sugirieron una posible relación, pero seguimientos de estudioscaso-control no han encontrado relación entre las benzodiazepinas y el cáncer. En el segundo estudio nacional del cáncer de losEstado Unidos en 1982 la «American Cancer Society» condujo una investigación sobre mas de 1,1 millones de participantes.Se encontró un marcado incremento de riesgo de cáncer en los consumidores de pastillas para dormir, fundamentalmentebenzodiazepinas.[68] Ha habido quince estudios epidemiológicos que han sugerido que el consumo de benzodiazepinas ofármacos hipnóticos análogos de las benzodiazepinas están asociados con una mayor mortalidad, debida principalmente amuertes por cáncer. Los diferentes tipos de cáncer incluyen cáncer de cerebro, pulmones, intestino, mama, vejiga y otrasNeoplasias. Se ha hipotetizado que la depresión de la función inmune o las infecciones virales mismas fueron la causa delaumento de muertes por cáncer. Mientras que al principio los críticos de la «U.S. Food and Drug Administration» expresaronsu preocupación acerca de la aprobación de los análogos de las benzodiazepinas «Drogas Z» debido a la inquietud por elcáncer, en ultima instancia cambiaron de idea y aprobaron los fármacos.[69] Sin embargo, un estudio de caso-control reciente,no encontró relación entre el uso de benzodiazepinas y el cáncer de mama, pulmones, intestino grueso, revestimiento del útero,ovarios, testículos, tiroides, hígado, ni enfermedad de Hodgkin, melanoma o linfoma no-Hodgkin.[70] Desde el 2000, estudiosde caso-control mas específicos no han encontrado relación entre el consumo de benzodiazepinas y el cáncer de mama.[71] Unestudio descubrió una asociación entre el consumo de benzodiazepinas referido por el paciente y el desarrollo de cáncer deovarios, mientras que otro estudio sobre el tema no encontró relación.[72] [73]

La controversia sobre el daño cerebral Varios estudios clínicos han intentado establecer si las benzodiazepinas causan daño cerebral estructural y llegaron adiferentes conclusiones. Para consumidores de dosis altas recetadas y personas que abusan de las benzodiazepinas en dosisaltas, las pruebas que soportan el daño cerebral estructural son las mas fuertes pero todavía no son definitivas, aunque existenpruebas de estudios clínicos que muestran un grado de encogimiento cerebral incluso en consumidores de dosis bajas debenzodiazepinas pero esto ha sido cuestionado en otros estudios clínicos. Mientras que algunos estudios controlaban factorescomo el consumo de alcohol, otros no lo hacían. Algunos estudios eran demasiado pequeños o en una ocasión era solo elreporte de un único caso. Las opinión medica acerca de si el consumo recetado a largo plazo de benzodiazepinas causa dañocerebral estructural difiere. Se encontró en personas que abusan de las benzodiazepinas en dosis altas un agrandamiento deespacio del líquido cefalorraquídeo asociado con el encogimiento cerebral.[74] La función neuropsicológica puede se afectadapermanentemente en abusadores crónicos de benzodiazepinas, con un daño cerebral similar al de los alcohólicos, como fueevidenciado en estudio de seguimiento de cuatro a seis años en abusadores de benzodiazepinas llevado a cabo por Borg y otrosmiembros del Instituto Karolinska.

Efectos en los neonatos

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Controversia políticaDeclassified Medical Research Council meeting

Class-action lawsuitReferencias

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Análogos de benzodiazepinas Saltar a navegación, búsqueda

Estructura del nucleo de análogos de benzodiazepinas (los tres diagramas a la izquierda) y la estructura de lasbenzodiazepinas (derecha) para comparación. Los análogos de benzodiazepinas son fármacos que interaccionan con el receptor BZD/GABA/CL y que provocan laestabilización de su forma abierta, con lo que la entrada de iones cloro aumenta y se potencia de esta manera la acción delGABA. Estos análogos son fundamentalmente el Zolpidem (Stilnox), la Zopiclona y el Zaleplon-conocidos como «drogas Z» o «Zdrugs» en ingles-, siendo estos usados únicamente como hipnóticos. Estos fármacos tienen una alta selectividad por el receptor BZ I, bajos efectos miorrelajantes, alta conservación de laarquitectura del sueño y un alto potencial de dependencia por el uso a largo plazo.

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