Antimicóticos Farmacología

ANTIMICÓTICOS

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONALESCUELA NACIONAL DE MEDICINA Y HOMEOPATÍA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

EQUIPO 3

ALCÁNTARA PÉREZ SARAHI

CAMACHO MORALES ANA LAURA

REYES SORIANO THALIA DANAE

SÁNCHEZ BOUCHAM JOSÉ MAURICIO

TOSQUI ARELLANO DIEGO ARTURO

GENERALIDADES

Pratz Guillermo; Microbiología Clínica ; 1ª Édición; Editorial Panamericana, Buenos Aires ,Argentina.

• Están formados por células eucariotas.

• El DNA está organizado en cromosomas envueltos por la membrana nuclear.

• Cubriendo la membrana se encuentra la pared celular rígida constituida por quitina, mananos y glucanos.

GENERALIDADES

• Obtiene su energía de y el carbono

absorbiendo la materia organiza en

descomposición por isoenzimas.

• Se reproducen por procesos asexuales

por división binaria o formando esporas

a través de esporas sexuales.

GENERALIDADES

• Pueden ser unicelulares, formados por células aisladas llamadas levaduras.

• Los pluricelulares se constituyen por células que crecen en los extremos, tabicándose formando hifas que se ramifican.

• Otros hongos filamentosos forman estructuras complejas y organización de sus hifas , presentando una morfología características: Setas.

GENERALIDADES

LEVADURAS

• Forma redonda u oval, con diámetro entre 3 y 30 nm.

• Se reproducen asexualmente por gemación: A partir de una célula madre se forman protusiones protoplasmáticas o yemas (blastoconidios)que crecen hasta separarse. Forman seudomicelios.

GENERALIDADES

PLURICELULARES

• 3 a 13nm de diámetro y longitud variable.

• Crecen en forma de tabique que no se desprenden. Constituyen hifas y se ramifican entre si formando micelios.

• Se clasifican en superiores e inferiores.

GENERALIDADES

Superiores las hifas son delgadas y las células que las forman están separadas entre si por tabiques con un poro que permite el cambio genético. Forman esporas (conidios) en las hifas.

Los inferiores las hifas son mas anchas y no se tabican. Tienen múltiples núcleos y citoplasma único. Las esporas esporangiosporas se forman en el interior.

GENERALIDADES

HONGOS DIMÓRFICOS

• Pueden presentar la forma de levadura

o la filamentosa . dependiendo de las

condiciones de crecimiento .

GENERALIDADES

CLASIFICACIÓNDe acuerdo a la característica de reproducción sexual.

• Se encuentran: Zygomycota, Ascomycota, Basidiomycota y Chytridiomycota.

• Los Zigomycetes son hongos filamentosos inferiores que se dividen por fusión de gametangios.

• Dentro de Ascomycota y Basidiomycota, se incluyen hongos filamentosos superiores de micelio tabicado y levaduras.

GENERALIDADES

• Los primeros se reproducen formando

ascoesporas y los basidiomicetes forman

basidiosporas.

• De los hongos los cuales se desconoce

su fase sexual se denominan

Deuteromycota.

GENERALIDADES

INFECCIONES MICÓTICAS Pueden causar cuadrosalérgicos por lainhalación de esporas,intoxicaciones porsustancias o infecciones,dada la capacidad quetienen algunas especiesfúngicas de colonizarinvadir y multiplicarse enórganos y tejidos.

GENERALIDADES

Las micosis son distintas de acuerdo al agente

causal , localización o factores de predisposición

• Según su localización:

-Superficiales

-Cutáneas

-Cutaneomucosas

-Subcutáneas y profundas

-Sistémicas

GENERALIDADES

METRONIDAZOL

Laurence L. Brunton, Et Al.; (2006); Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica; 11va. Edición; Editorial Mc Graw Hill

• Es un nitroimidazol

activo.

• Posee actividad ante

protozoos y bacterias.

• Actúa para Entamoeba

Histolytica y trichomonas

vaginalis .

METRONIDAZOL

• Manifiesta actividad antibacteriana contra cocos anaerobios y bacilos gramnegativos anaerobios

• También tiene eficacia contra los géneros Bacteroides, Clostridium y bacterias microaerófilas como Helicobacter y Campilobacter.

METRONIDAZOL: FARMACOCINETICA

ABSORCIÓNVía oral , intravenoso, tópico, intravaginal.

En la primera hora 80%.

Biodisponibilidad: 100%

Los alimentos no afectan su absorción .

DISTRIBUCIÓN

Concentración máxima después de la 1ª hora .

V ½ : 8 a 10 horas.

El 10 % se une a proteínas plasmáticas.

METRONIDAZOL: FARMACOCINETICA

Se distribuye bien en tejidos y líquidos corporales

Atraviesa barrera placentaria .

Vida media de eliminación: 11 horas

• METABOLISMO: Hepático

• El metabolito ácido se encuentra en niveles muy bajos y posee actividad bactericida que equivale aproximadamente al 5%

• EXCRECIÓN: Renal

METRONIDAZOL: MECANISMO DE ACCIÓN

Mecanismo de acción

Es un pro fármaco que necesita activación reductiva

del grupo nitro por microrganismos susceptibles.

Su toxicidad selectiva por patógenos anaerobios y

microaerófilos, como protozoarios amitocondriadosT. Vagianlis, E. Histolutica y G.

Lambia, se deriva de un metabolismo energético.

• Contienen componentes de transporte de electrones como ferredoxinas, como proteínas de Fe-S que tienen un potencial de oxido reducción suficientemente negativo para donar electrones al Metronidazol.

• Por transporte forma un anión radical nitro reactivo que destruye microorganismos susceptibles por mecanismo mediados por radicales dirigidos al DNA.

• Metronidazol es reciclado de forma catalítica; la pérdida del electrón del metabolito activo regenera el compuesto original.

• Las concentraciones crecientes de

O2 inhiben la citotoxicidad

provocada por metronidazol debido

a que el oxigeno compite con el

fármaco por los electrones .

• El O2, disminuye la activación

reductiva del metronidazol e

incremental el reciclado del

fármaco.

• Los microorganismos

anaerobios y microaerofílicos

susceptibles derivan energía

de la fermentación oxidativa

de cetoácdos como piruvato.

• Su descarboxilación, catalizada por oxidoreductasa de piruvato: ferredoxina (PFOR) produce electrones que reducen al mismo.

• Tras su catálisis dona electrones a los aceptores de electrones del metronidazol

METRONIDAZOL: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento eficaz de todas las

formas clínicas de la amebiasis.

Adultos: 750 mg, 3 veces al día

por 10 días.

Niños: 30-35 mg/Kg/día en 3 tomas.

• Es de elección en tricomoniasis

y giardiasis.

250 mg, 3 veces al día por 5

días.

Ante infecciones genitales por T.Vaginalis

METRONIDAZOL: CONTRAINDICACIONES

Primer trimestre del

embarazo

• Hipersensibilidad

• Padecimiento

activo de SNC

METRONIDAZOL: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

• Nauseas

• Cefalea

• Parestesia

• Vértigo

METRONIDAZOL: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

• Ataxia

• Convulsiones

• Síndrome de

Stevens-Johnson

(necrólisis

epidérmica tóxica)

METRONIDAZOL: INTERACCIONES

Warfarina: Potenciación del efecto anticoagulante.

Litio: Los niveles plasmáticos de litio se pueden incrementar por el metronidazol.

Ciclosporina: Riesgo de elevación de los niveles séricos de ciclosporina.

Fenitoína o fenobarbital: Niveles plasmáticos reducidos de Metronidazol.

AZOLES

Estos antimicóticos

comprenden dos

amplias clases,

Imidazoles y triazoles.

Ambos comparten la

misma actividad

antimicótica y

mecanismo de acción.

AZOLES

AZOLES: MECANISMO DE ACCIÓN

Provocando alteración en sistemas enzimáticos por acumulo del sustrato y aumento de permeabilidad de la membrana fúngica.

Se altera la biosíntesis de ergosterol para la membrana citoplasmática y aumento de 14-α-metilesteroles.

Inhibición de la 14-α-esterol desmetilasa, un CYP microsomico

AZOLES: ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA

• Los azoles son útiles para:– Candida

(albicans, tropicalis, parapsilosis, glabrata)

– Criptococcus neoformans

– Blastomyces dermatidis

– Hystoplasma capsulatum

– Paracoccidiodesbrazilensis

– Aspergilus

– Dermatofitos

AZOLES: RESISTENCIA

• La resistencia a los azoles surgeprincipalmente durante el tratamientoprolongado con estos fármacos.

• Las mutaciones son la causa masfrecuente de la resistencia.

• Candida albicans, glabrata yCryptococcus neoformans son lostipos que continuamente hacenresistencia a estos farmacos.

AZOLES: INTERACCIONES

Los azoles interactúan con múltiples

CYP hepáticos, ocasionando una

amplia posibilidad de interacciones

con otros fármacos.

Principalmente de debe al aumento

en la concentración plasmática por

disminución de metabolismo.

AZOLES: INTERACCIONES

AZOLES: KETOCONAZOL

• Este fármaco administrado por vía oralha sido reemplazado con itraconazolpara el tratamiento de todas lasmicosis, excepto cuando su costo seauna desventaja.

• Y ketoconazol produce supresiónconticoesteroide que a veces se utilizaen pacientes con síndrome decushing.

KETOCONAZOL

AZOLES: ITRACONAZOL

ITRACONAZOL

Este es un triazol sistémico, con unaestructura muy similar al imidazolKetoconazol.– Existe la presentación en capsulas y

solución.

– La solución se absorbe mejor en ayuno,hasta tres veces mas que la capsula.

– Su metabolismo es hepático por CYP3A4.

– La vida media es de 30 a 40 horas.

– Se excreta en heces.

AZOLES: ITRACONAZOL

Fármaco de elección para infeccionesno meníngeas por B. dermatidis, H.capsulatum, P. braziliensis y C. immitis.

• Aspergilosis invasiva.

• Candidosis bucofaríngea y esofágica.

• Onicomicosis subungueal distal.

• Infecciones que no responden aanfotericina B

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

AZOLES: ITRACONAZOL

La mayoría son resultado de interacción

con otros fármacos.

• Hepatotoxicidad

• Diarrea

• Cólicos abdominales

• Hipertrigliceridemia

• Exantema

EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

AZOLES: ITRACONAZOL

Para tratamiento de micosis profundas(letales):

• Se inicia con 200mg tres veces al díacomo carga.

• Después se administran 200mg cada 12horas

Para onimomicosis se sugieren 200mg pordía durante 12 semanas o 200mg dosveces al día por una semana y tres dedescanso.

AZOLES: FLUCONAZOL

FLUCONAZOL

• Se absorbe casi por completo en el tubo

digestivo.

• Biodisponibilidad igual por vía oral o

intravenosa.

• Excreción del 90% por vía renal.

• Tiene una vida media de 25 a 30 horas.

• Se encuentra en leche materna, LCR, saliva.

• Se une a proteínas plasmáticas de un 11 a

AZOLES: FLUCONAZOL

• Candidiasis (C. glabrata, albicans)• Bucofaríngea (200mg -1 día y 100mg por 2

semanas)

• Vaginal (400mg/dia)

• Criptococcosis • Meningitis (400mg/dia por 8 semanas y 200mg por

tiempo indefinido)

AZOLES: FLUCONAZOL

EFECTOS ADVERSOS

• Es un inhibidor del CYP3A4 y CYP2C9, por lo que sus múltiples efectos adversos tienen que ver con sus interacciones farmacológicas.

• Nausea

• Cefalea

• Vomito

• Diarrea

• Alopecia

• Insuficiencia hepática

AZOLES

OTROS TRIAZOLES

• Voriconazol.

– Similar a fluconazol, con espectro mas

amplio pero vida media de apenas 6 horas.

– Tratamiento primario de aspergilosis invasiva.

• Posaconazol.

– Similar a itraconazol pero con actividad 4

veces mayor contra levaduras y hongosfilamentosos, incluidos causantes de

mucormicosis.

AZOLES: CLOTRIMAZOL

CLOTRIMAZOL

• Fármaco de uso tópico

• Se absorbe en piel integra un .5%, envagina de un 3-10%.

• La concentración fungicidapermanece en vagina hasta por tresdías.

• La parte que se absorbe esmetabolizada en hígado y excretadapor bilis.

AZOLES: CLOTRIMAZOL

• Candidiasis cutánea.

• Candidiasis vaginal.

• Candidiasis bucofaríngea.

• Infecciones dermatofiticas.

• Se comercializa en cremas al1%, lociones, polvo, aerosol, cremavaginas, comprimidos vaginales(100, 200, 500mg)y trociscos (10mg).

AZOLES: MICONAZOL

MICONAZOL

• Fácilmente penetra el estrato corneode la piel y persiste hasta 4 días de suaplicación.

• Menos del 1% pasa a sangre.

• Su absorción en vaginas en menos al1.3%

• Los efectos secundarios principalesson prurito, ardor, irritación.

AZOLES: MICONAZOL

• Tratamiento de tiña de pie, tiña crural,tiña versicolor.

• Candidiasis vulvovaginal

– Se comercializa en cremas, ungüentos,loción, polvo, gel y aerosol.

– Para uso vaginal se encuentra en cremaal 2 y 4%, óvulos vaginales de 100, 200 o1200mg.

AZOLES

OTROS ANTIMICOTICOS TÓPICOS

• Butoconazol– Imidazol similar a clotrimazol que se aplica en

crema vaginal una hora antes de acostarse.

• Tioconazol– Imidazol utilizado para vulvovaginitis por

Cándida, administrando 4.6g de ungüento antesde dormir

• Ketoconazol– Imidazol comercializado en crema, espuma, gel,

champú, para infecciones frecuentes en piel pordermatofitos, tiña versicolor y dermatitisseborreica.

QUERATOLÍTICOS

Son sustancias que

disminuyen la

hiperqueratosis por

mecanismos (rotura de

uniones intercelulares,

incremento del contenido

hídrico del estrato corneo e

intensificación de la

descamación)

QUERATOLÍTICOS

• Entre los queratoliticos están: hidroxiácidos alfa que son ácidos orgánicos unidos a un grupo hidroxilo: Ac.glicolico(70-80%),láctico(10%), málico, cítrico, hidroxicaprilico, y mandelico.

QUERATOLÍTICOS: MECANISMO DE ACCIÓN

• Disminuyen el estrato

corneo al solubilizar componentes del

desmosoma, activar

enzimas hidroliticas

endógenas y extraer

agua del sustrato

corneo para que se

produzca la

separación celular.

QUERATOLÍTICOS: MECANISMO DE ACCIÓN

• También incrementan la cantidad

de glucosaminoglicanos,

colágeno, y fibras de elastina

QUERATOLÍTICOS: ÁCIDO SALICÍLICO

• ÁCIDO SALICÍLICO

Actúa por medio de

la solubilizarían del

cemento intercelular,

disminución de la

adherencia de

corneocitos y

reblandamiento del

sustrato corneo

• En forma de ungüento con

vaselina u otros excipientes

grasos. Puede asociarse a

corticoides (facilitando su

penetración), antralinas y otros queratolíticos. El

tratamiento de las

queratodermias

palmoplantares, ictiosis y psoriasis.

• Puede aparecer

salicilismo, mas en

niños y enfermos de

insuficiencias

hepáticas y renales

es por ello que debe

utilizarse menos de 2 g

en 24 hrs.

EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

QUERATOLÍTICOS: UREA

• UREA

Las concentraciones

de pequeñas de urea

incrementan la

absorción y retención

de agua por la piel lo

cual mejora la

flexibilidad y suavidad

de la misma

QUERATOLÍTICOS: UREA

• En concentraciones

altas(>40%),la urea

desnaturaliza y

disuelve proteínas y

se utiliza para

disolver callos y

lograr la avulsión de

uñas distroficas.

QUERATOLÍTICOS: AZUFRE

• AZUFRE

Se piensa que su efecto queratolitico al reaccionar con la cisteína dentro de los queratinocitos, con la producción de cistina y sulfuro de hidrogeno (acido sulfhídrico).Este ultimo desdobla la queratina, lo cual disuelve el estrato corneo.

QUERATOLÍTICOS: PROPILENGLICOL

• PROPILENGLICOL

El propilenglicol(en la forma de soluciones al 60-100% en agua), utilizado a menudo junto con oclusión con una capa de plástico, aumenta el contenido hídrico del estrato corneo y facilita la descamación. Su eficacia es máxima en estados de hiperqueratosis por retención

FLUCITOSINA

FLUCITOSINA: FARMACOCINETICA

• Absorción: Gastrointestinal

• Unión a proteínas: baja unión.

• Distribución: amplia (80% SNC)

• T1/2: 3-6 horas

• Excreción: Renal

FLUCITOSINA: MECANISMO DE ACCIÓN

La disminución dTMP inhibe la síntesis de ADN

y la división celular

FLUCITOSINA: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

• Dosis 100 A 150 mg/kg/día

• Infección de vías urinarias por Cándida

• Meningitis por criptococos.

Concomitante:

Anfoterisina B (0.3

mg/kg/día)

Fllucitosina 100 a 150

mg/kg/día

FLUCITOSINA: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

• Depresión de las función

medular.(leucopenia, anemias y

trombocitopenia)

• Gastrointestinales

• Hepatotoxicidad

• Teratogénica

ANFOTERICINA B

• «Anfotericina B» es el fármaco más utilizado en infecciones fúngicas profundas (Uso sistémico)

• En 1956, se descubrió la Anfotericina B al estudiar una cepa de STREPTOMYCES NODOSUS, un actinomiceto aerobio

ANFOTERICINA B

• «Anfotericina B» es un macrólido heptaeno

con una molécula de nicosamida en un

extremo y siete grupos hidroxilo en el otro.

Molécula anfipática con

una región hidrofílica y

otra lipofílica

ANFOTERICINA B: FARMACOCINETICA

• Absorción: No se absorbe por vía oral.

Se recomienda su uso

tópico, vía intramuscular o

endovenosa.

La semivida (T1/2) de

Anfotericina B es

de 15 días

Se acumula fundamentalmente :

hígado, riñón, pulmón, corazón ,

musculo y glándulas adrenales.

• Eliminación: Solo del 2 al 5% del fármaco es

eliminado vía renal.

Anfotericina B se une

extensamente a las

lipoproteínas (90-95%).

ANFOTERICINA B: ESPECTRO

Amplio espectro sobre micosis

profundas por patógenos:

Histoplasma, Coccidiodes,

Paracoccidioides braziliensis,

Blastomicosis, por oportunistas:

Cándida albicans y otras

cándidas, Aspergillus, Criptococo

y Mucormicosis. Actividad

limitada contra protozoarios. No

tiene actividad contra

dermatofitos, virus o bacterias.

ANFOTERICINA B: MECANISMO DE ACCIÓN

Anfotericina B se une firmemente a los esteroles de las

membranas celulares del hongo (ERGOSTEROL)

Esta interacción produce poros o canales en las membranas celulares

Aumenta la permeabilidad celular y

se pierden los componentes intracelulares

principalmente cationes , provocando un daño

celular irreversible

ANFOTERICINA

La Anfotericina B posee mecanismos antimicóticos adicionales como daño

oxidativo de las células micóticas, y cierto aumento de la inmunidad

celular del huésped. Las bacterias no son sensibles porque carecen de

ergosterol, que es esencial para que el agente se una a la membrana. La

Anfotericina puede unirse en grado variable al colesterol de las células de

mamíferos, siendo ésta una de las causas de toxicidad de este agente.

ANFOTERICINA B: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Anfotericina B esta indicado en..

Micosis sistémicas graves tales como

aspergilosis, criptococosis, histoplasmosis, fusariosis, blasto

micosis, coccidiodomicosis

Profilaxis de la Leishmaniasis visceral.

Tratamiento empírico en neutropenia febril refractaria

Infecciones severas por Candida

Dosis: 0.5 a 0.6

mg/kg/día con

solución glucosada al

5% en un lapso de 4

horas.

ANFOTERICINA B: CONTRAINDICACIONES

ANFOTERICINA B está contraindicada en casos de…

• Hipersensibilidad al fármaco

• Pacientes con insuficiencia renal (Nefrotoxicidad)

• Pacientes con insuficiencia hepática

ANFOTERICINA B: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

Fiebre

Escalofríos

Anorexia Calambres

Nefrotoxicidad

ANFOTERICINA B: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

ANFOTERICINA B: INTERACCIONES

Zidovudina: Al administrar Anfotericina B concomitantemente con la zidovudina se han presentado caso de NEFROTOXICIDAD.

Ciclosporina: Aumento de la creatinina sérica en los pacientes en los que se ha administrado Anfotericina B junto con dosis altas de ciclosporina.

NISTATINA

• «Nistatina» es un fármaco útil solo en candidiasis.

• Es un macrólido tetraénico producido por STREPTOMYCES NOURSEI.

ESTRUCTURA QUÍMICA

NISTATINA: FARMACOCINETICA

• Absorción: No se recomienda vía

intramuscular ni endovenosa.

Aunque su administración es

oral y tópica , la absorción en

ambos casos es escasa

La poca cantidad que

pueda absorberse de

nistatina, se desactiva en

un 95% por el

metabolismo

• Eliminación: Vía renal.

NISTATINA: MECANISMO DE ACCIÓN

Se fija a los esteroles de la membrana celular de los

hongos, desorganizando su configuración espacial,

lo que lleva a una alteración de la permeabilidad de

la membrana con pérdida de aminoácidos, purinas

e iones por parte del hongo, con alteración del

metabolismo celular.

Además la Nistatina

impide la síntesis de un

grupo polienico en la

pared celular de el

hongo, impidiendo su

paso de hifa a micelio, o

su división binaria.

NISTATINA: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Nistatina esta indicado en..

Candidiasis en cavidad oral.

Candidiasis vaginal.

Dosis: 100,000 U/ml

cuatro veces al día

(Vía oral)

Aplicaciones dos

veces al día (Vía

tópica)

NISTATINA: CONTRAINDICACIONES

NISTATINA está contraindicada en casos de…

• Hipersensibilidad al fármaco

NISTATINA: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

Vaginitis

Dermatitis de contacto

Sabor «amargo»Vómitos, diarrea,

nauseas

Irritación de piel

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FARMACOLOGÍA BÁSICA

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Farmacología antianginosos

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