Post on 10-Jan-2017
MESA CONJUNTA SED/SEC: Diabetes y Seguridad Cardiovascular.
"Práctica de la MBE y seguridad cardiovascular de los tratamientos hipoglucemiantes"
Rafael RotaecheCs Alza. OSI DonostiaGrupo MBE semFYC
@rafarotaeche
Declaración de intereses
• Coordinador del proyecto de actualización de GPC cardiovasculares en Osakidetza 2014 (Hta, Diabetes 2 y Lípidos como FRCV)
• No tengo ninguna relación con empresas de la industria farmacéutica
Contenido
• MBE, Guías de Práctica Clínica (GPC) y toma de decisiones
• Ensayos clínicos sobre nuevos fármacos en diabetes: calidad de la evidencia (GRADE) y seguridad cardiovascular
• Contribución de los nuevos ensayos en la toma de decisiones sobre personas con diabetes
Contenido
• MBE, Guías de Práctica Clínica (GPC) y toma de decisiones
• Ensayos clínicos sobre nuevos fármacos en diabetes: calidad de la evidencia (GRADE) y seguridad cardiovascular
• Contribución de los nuevos ensayos en la toma de decisiones sobre personas con diabetes
Toma de decisiones
Decisiónclínica
Evidencia:• ECA• RS• GPC
Creencias, expectativas preferencias
Medio sociosanitario-Limitaciones políticas y económicas
Paciente
Práctica de la MBE
Mejor estrategia %1-Utilizar GPC basadas en la evidencia 71, 62-Buscar y aplicar resúmenes basados en la evidencia
32,5
3-Colegas con formación en MBE que filtren y elaboren información clínica
20,6
4-Aprender habilidades para identificar, evaluar críticamente y aplicar la información
19,1
FIS 2006/PI060691• BMC Health Services Research.2009, 9:80• BMC Fam Pract. 2011 ;12:84
Australia/NZ Canada UK USA Otras0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
15 15
59
164
4
nº GPC
GPC sobre diabetes indexadas en Trip Database (2010-2016)
NICE CDA IDF ICSI ADA/EASD AACE/ACE ADA/EDC YALE0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Dominio 3. Rigor en la elaboración Dominio 6. Independencia Editorial
Ann Intern Med. 2012;156:27-36.
Conflictos de interés y opinionesRosiglitazona
-202 artículos 53 % declaraban CI-90 autores con CI•Opinión x 7 favorable•Recomendación a sus uso X 3-4
-La alerta de la FDA no influyeen la recomendación
Abril 2010
BMJ 2010;340:c1344
http://www.osakidetza.euskadi.eus/r85-phgpc00/es/
Actualización GPC Osakidetza 2014
Contenido
• MBE, Guías de Práctica Clínica (GPC) y toma de decisiones
• Ensayos clínicos sobre nuevos fármacos en diabetes calidad de la evidencia (GRADE) y seguridad cardiovascular
• Contribución de los nuevos ensayos en la toma de decisiones sobre personas con diabetes
Calidad de la evidencia
4-interactive Evidence to Decision framework3-interactive Summary of Findings
2-Guideline Development Tool 1-GRADE Handbook
http://www.gradeworkinggroup.org/
Definiciones Calidad de la evidencia: indica hasta qué
punto podemos confiar en que el estimador del efecto es correcto
La calidad de la evidencia refleja la confianza que se puede depositar en los resultados de la literatura científica para apoyar una recomendación en particular
Pregunta clínica
Tablas GRADE
Resumen de la evidencia para los desenlaces de interés
•Riesgo de sesgo•Inconsistencia•Falta de evidencia directa•Imprecisión•Sesgo de publicaciónRe
duci
r si
Aum
enta
r si
•Gran estimador del efecto•Relación dosis – respuesta•Ausencia de confusores
Evaluación de la calidad de la evidencia
Confianza en los estimadores del
efecto
ALTA ÅÅÅÅMODERADA ÅÅÅBAJA ÅÅMUY BAJA Å
1. SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA Y EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LA EVIDENCIA
Calidad de la evidencia
Preguntas clínicas tratamiento farmacológico diabetesActualización GPC Osakidetza 2013
http://www.osakidetza.euskadi.eus/r85-phgpc00/es/
Pregunta clínica estructuradaPacientes Adultos con diabetes tipo 2, mal controlado con
metforminaIntervención MET+SU; MET+Glitazona; MET+Meglitinidas; MET+DPP-
4; MET+ GLP-1; Met-SGLT-
Comparación MET+Placebo.
Comparaciones MET+SU (vs. resto de combinaciones en biterapia).
Resultados Mortalidad; Complicaciones macrovasculares y microvasculares; HbA1c; Peso; Hipoglucemia;
Efectos adversos; Coste.
Tipo de estudio RS de ECA, ECA con resultados de morbimortalidad
Nuevos estudios y pregunta PICOBiterapia
Variable Puntuación Importancia
Mortalidad 9 CRITICA
Infarto Miocardio 8,8 CRITICAMortalidad CV 8,5 CRITICA
ACV 8,16 CRITICA
I.Renal 7,75 CRITICA
ECV mayores 7,6 CRITICA
Insuf cardíaca 7,08 CRITICA
Arteriop.Perifer 6,66 IMPORTANTE
Angina que requiere ingreso 6,6 IMPORTANTE
Calidad Vida 6,5 IMPORTANTE
Revasc coronaria 6,4 IMPORTANTE
Abandono por efectos 2º 6,25 IMPORTANTE
Progresión de Retinopatía 6,25 IMPORTANTE
Hipoglucemia 6,25 IMPORTANTE
Incidencia Diabetes 5,5 IMPORTANTE
Cumplimiento 5,16 IMPORTANTE
Deterioro P Funcion renal 5,08 IMPORTANTE
Microalbuminuria 5 IMPORTANTE
Peso 4,8 IMPORTANTE
Cifras de HbA1c 4,75 IMPORTANTE
Importancia de las variables de resultado
Variables de resultado en los ECA sobre seguridad
Estudio Variable principal Variable secundaria IC Seguridad Hb A1c
EXAMINE(Alogliptin)
2013
-Muerte CV,IAM-no fatal,AC-No fatal
- Principal+ revasc tras ingreso angina inestable
SI -Hipoglucemia, pancreatitis,neoplasias,angioedema
0,36 (0,28-0,46)
TECOS(Sitagliptina)
2015
-Muerte CV,IAM-no fatal,AC-No fatal, angina inestable
-Muerte CV,IAM y ACV no fatal
SI -Pancreatitis, neoplasias
0,29 (0,27-0,32)
SAVOR-TIMI(Saxagliptin)
2013
--Muerte CV,IAM-no fatal,AC-No fatal
-Principal+ingreso por IC,revascul,angina inestable
SI Hipoglucemiaspancreatitis
0,2 (0,16-0,24)
ELIXA(Lixenatide)
2015
-Muerte CV,IAM-no fatal,AC-No fatal, angina inestable
a)Principal +ingreso por ICb)Principal+revasculariz coronaria
SI Hipoglucemiaspancreatitis, reacciones alérgicas
0,27 (0,22-0,31)
EMPA-REG(Empagliflozin)
2015
-Muerte CV,IAM-no fatal,AC-No fatal
-Principal+ ingreso por angina inestable
SI -Hipoglucemia, ETV,ITU, IRA, fracturas
0,24 (0,08-04)
0,36 (0,2-0,5)
Proactive*(Pioglitazona)
-Mortalidad total, IAM no fatal, ACV, SCA,Revasc,amputación
a)Mortalidad, IAM,ACVb)Muerte CVc)Individual de variable principal
SI -Hipoglucemia,edemas-Otros
0,5
*Discrepancia entre la variables 2ª final y anunciada (¿análisis post hoc?)
• Críticas: IAM extenso, ACV incapacitante, disección aorta• Mayores: IAM no fatal,ACV, by-pass coronario• Moderados: revascularización, ingreso hospitalario, angina inestable que ingresa• Menores: angina, arritmia, disnea cambios en la PA
Importancia de las variables Variables compuestas
Ferreira-González I, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, et al. Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 14 de abril de 2007;334(7597):786
Calidad Diseño Factores que pueden disminuir la calidad
ALTAEs muy improbable que la aparición de nuevos estudios cambien nuestra confianza en la estimación del efecto y puedan cambiarla
Ensayos ControladosAleatorizados
--Calidad del estudio • Limitación importante(-1)• Muy importante (-2)
-Inconsistencia• Importante(-1)• Muy importante (-2)
-Evidencia directa o indirecta• Alguna(-1) • Gran (-2)
-Datos imprecisos o escasos • Importante (-1)• Muy importante (-2)
-Alta probabilidad de sesgo de publicación (-1)
MODERADAEs probable que la aparición de nuevos estudios tenga un impacto importante en la confianza en la estimación del efecto y pueda cambiarla.
BAJAEs muy probable que la aparición de nuevos estudios tenga un impacto importante en la confianza en la estimación del efecto y es probable que cambie
Estudios Observacionales
MUY BAJACualquier estimación del efecto es muy incierto
Evaluación de la calidad con GRADE
Limitaciones en el diseño (riesgo de sesgo)
En el sistema GRADE - los ECA (comienzan como evidencia de alta
calidad) - los estudios observacionales (comienzan como
evidencia de baja calidad) Ambos tipos pueden disminuir su calidad si los
estudios presentan un alto riesgo de sesgo
El riesgo de sesgo no se evalúa por estudio sino por desenlace y puede variar según desenlace
Evaluación de la calidad
Nº de estudios Diseño Riesgo de
sesgo Consistencia Evidenciaindirecta Precisión Sesgo de
publicación
Desenlace
Desenlace
Desenlace
Calidad de la evidencia
Evaluación de la calidad
Nº de estudios Diseño Limitación Consistencia Evidencia
indirecta Precisión Sesgo depublicación
Desenlace
Desenlace
Desenlace
Limitaciones en el diseño de los estudios (riesgo de sesgo)
Calidad del estudio:ECARiesgo de sesgo
Criterio Riesgo de sesgo
Ocultación de la secuencia de aleatorización Enmascaramiento Seguimiento completo (pérdidas) Análisis por intención de tratar Interrupción prematura por beneficio (stopped
early trials) Publicación selectiva de resultados
• Alto
• Bajo
• Poco claro
No inferioridad*
Justificación de delta Cálculo del tamaño muestral Análisis por protocolo
*Modificado de normas CONSORT. JAMA. 2006;295:1152-1160
EXAMINEAlogliptin
SAVOR TIMI Saxagliptin
TECOSSitagliptina
ElixaLixisenatide
EMPA-REGEmpaglifozin
PROactivePioglitazona
1.Aleatori Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo2.OSA Alto1 Bajo Bajo Alto1 Bajo Bajo3.Ciegopersonal Bajo Bajo Bajo Alto Bajo Bajo
4.Ciegoresultados Bajo Bajo Bajo Alto Bajo Alto9
5.Pérdidas Alto2 Alto4 Alto5 Alto6 Alto7 Alto10
6.Otros - - - - Alto8 Alto11
7.Delta Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo NA8.Muestra Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo NA9.Anal protocolo Alto3 Bajo Bajo Alto3 Bajo NA
Riesgo de sesgo -1 -1 -1 -1 -1 -1
Evaluación de la calidad ligada al diseño de los ECARiesgo de sesgo
1:OSA no descrita;2:pérdidas del 20 %.;3:No descrito el análisis por protocolo;4:pérdidas (18,4%-20,8%);5:pérdidas (26%-27%) ; 6:Pérdidas ( 27,5% y del 24 %); 7:pérdidas 29 % placebo 16 % no EA y 23,4%; Empaglifozin y 12% no EA; 8:análisis por patrocinador ;9:evaluación no ciega;10:pérdidas( 16% o 17%);11:Discrepancia entre la variables 2ª final y anunciada (¿análisis post hoc?)
Evaluación de la calidad
Nº de estudios Diseño Limitación Consistencia Evidencia
indirecta Precisión Sesgo depublicación
Desenlace
Desenlace
Desenlace
Calidad de la evidenciaEvidencia indirecta
EXAMINEAlogliptin
SAVOR TIMI Saxagliptin
TECOSSitagliptina
ElixaLixisenatide
EMPA-REGEmpaglifozin
PROactivePioglitzona
Duración 1,5 2,1 3 2,1 3,1 3
Nº 5.830 16.492 14.671 6068 7020 5238
Edad 61 65 65 60 63 62
HbA1c 8 % 8 % 7,2 % 7,6 % 8 % 8,08%
Evol 7,2 10,3 11,6 9,3 57 % > 10 a 9,5
Tipo de población
Inclusión SCA Prev 2ª/RCV Prev 2ª SCA Prev 2ª Prev 2ª
HTA 83 % 81 % PAS 135PAD:77 77 95 % 75 %
CI 87 % 38 % IAM 43 % Revasc 52 % 74 % 75 % 48 %
IC 28 % 12,8 % 18 % 22,3 % 10,5 % 0 %
ACV 7,2% ¿? 24,5% 5,5 % 23 % 19 %
AP 9,5 % ¿? 16,6 7,6 % 20,5 % 19 %
FGR 71 ml/min 72 ml/min 75 ml/min 75 ml/min 73 ml/min 0,89**
Antidiabéticos
Metfor 67,4 % 69 % 81 % 63,2 %* 74,3 % 62 %
SU 46,2 % 40 % 45 % 30,7 % 42,5 % 62%
TZ 2,4 % 6,2 % 2,7 % 1,4% 4,3 % -
Insulina 30 % 41,6 23,2 % 37,8 %** 48 % 32 %
ECAs con ADO publicados con resultados de morbimortalidad
*:creatinina (mediana)
Prevalencia %
Total134.421
Hombres72.539
Mujeres61.882
Cardiopatía isquémica 11,45 14,54 7,83
Insuficiencia Renal 8,37 8,35 8,40
ACV 6,96 7,42 6,42
Insuficiencia Cardíaca 4,32 3,93 4,79
Neuropatía 1,33 1,24 1,44
Úlceras pie 1,93 1,76 2,13
Retinopatía 7,18 7,18 7,18
BMC Public Health 2014 14:1059
¿Evidencia indirecta?
Prevalencia de complicaciones en la población diabética en la CAPV-(2011)
Evaluación de la calidad
Nº de estudios Diseño Limitación Consistencia Evidencia
indirecta Precisión Sesgo depublicación
Desenlace
Desenlace
Desenlace
Calidad de la evidenciaImprecisión
Calidad de la evidenciaImprecisión
• Tamaño muestral suficiente(optimal information size)
• Nº eventos (al menos 300)
• Amplitud del intervalo de confianza y umbral de relevancia clínica
1HR
0,75 1,25
Imprecisión -2
Imprecisión -1
No Imprecisión
EMPA-REG Ingreso por angina inestable
EMPA-REG Muerte CV
EMPA-REG Ingreso IC
IDPP4 Ingreso IC
ELIXA Ingreso IC
IDPP4 Mortalidad total
Calidad de la evidenciaEvaluación de la imprecisión
Tabla de evidencia ensayo ELIXA Lixenatide vs tto habitual en Dm2 en prevención 2ª
Variables individuales
1:pérdidas elevadas y no se proporciona información sobre la OSA
2:El intervalo de confianza amplio (cruza el umbral de relevancia clínica)
Tabla de evidencia ensayo EMPA-REG OutcomeEmpaglifozin vs tto habitual en Dm2 en prevención 2ª
Variables individuales
1:Pérdidas,comité evaluación patrocinador, no análisis por protocolo
2:El intervalo de confianza amplio (cruza el umbral de relevancia clínica)
Seguridad cardiovascular de I-DPP4 1-Mortalidad cardiovascular
Seguridad cardiovascular de I-DPP4 2-IAM no fatal
3-ACV no fatal
3-Ingreso por Insuficiencia cardíaca
Seguridad cardiovascular de I-DPP4
Basado en:
-Kundu A, Sardar P, Ghosh S, Patel P, Chatterjee S, Meyer TE. Risk of heart failure with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol. 2016 Mar 19;212:203–5.
-Li L, Li S, Deng K, Liu J, Vandvik PO, Zhao P, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies. BMJ. 2016;352:i610.
Tabla de evidencia estudios TECOS,EXAMINE y SAVOR-TIMI IDDP4 (Sitagliptina, Alogliptina y Saxagliptina vs tto habitual en Dm2 en prevención 2ª
1:Pérdidas elevadas y no se proporciona información sobre la OSA en un ensayo
2:El intervalo de confianza amplio( cruza el umbral de relevancia clínica)
Tabla de evidencia PRO-Active Pioglitazona vs tto habitual en Dm2 en prevención 2ª
Variables individuales
1:evaluación no ciega, pérdidas3:El intervalo de confianza amplio( cruza el umbral de relevancia clínica)
Contenido
• MBE, Guías de Práctica Clínica (GPC) y toma de decisiones
• Ensayos clínicos sobre nuevos fármacos en diabetes calidad de la evidencia (GRADE) y seguridad cardiovascular
• Contribución de los nuevos ensayos en la toma de decisiones sobre personas con diabetes
Definiciones
Fuerza de la recomendación: indica hasta qué punto podemos confiar si poner en práctica la recomendación conlleva más beneficios que riesgos
•Calidad de la evidencia•Balance entre beneficios y riesgos (incluida la “carga de tratamiento”)•Uso de recursos y costes•Valores y preferencias de los pacientes•Otros factores: aceptabilidad, equidad implementabilidad
De la evidencia a la decisión/recomendación (EtD) Factores a considerar
La evidencia sola no es suficiente para tomar una decisión/formular una recomendación
Marco EtD
Calidad de la evidencia y presentación de resultadosSeguridad cardiovascular de los IDPP4
Magnitud a favor y en contraFármacos Variables de seguridad
IDPP4• Pancreatitis • IRA• Angioedema
Análogos GLP1• Pancreatitis, • Reacciones alérgicas
Empagliflozina
• I.Renal• ITU• Infección genital• Depleción volumen• Cetoacidosis
Pioglitazona• Edemas• Fracturas• Cáncer de vejiga
Fuentes: BNF;GPC-NICE 2015;INFAC 2014:22 (6) ;BIT 2015:26 (1);
Consumo y costo de antidiabéticos
INFAC VOLUMEN 22 • Nº 6 • 2014
Consumo y costo de antidiabéticos
VOLUMEN 21 • Nº 9 • 2013
Dirección de la recomendación• A favor del procedimiento• En contra del procedimiento
Fuerza de la recomendación• Fuerte• Débil/Condicional
De la evidencia a la recomendación (EtD)
Recomendación fuerte Recomendación débil (condicional)
Para pacientes
La mayoría de las personas estarían de acuerdo con la acción recomendada y solo una pequeña proporción estaría en desacuerdo.
Las herramientas formales para la toma de decisiones probablemente no serán necesarias para ayudar a las personas a tomar decisiones coherentes con sus valores y preferencias.
La mayoría de las personas en esta situación estarían de acuerdo con la acción sugerida, pero muchas estarían en desacuerdo.
Las herramientas de toma de decisiones pueden ser útiles como ayuda para la toma de decisiones coherentes con los valores y preferencias de cada persona.
Recomendación fuerte Recomendación débil (condicional)
Para pacientes
La mayoría de las personas estarían de acuerdo con la acción recomendada y solo una pequeña proporción estaría en desacuerdo.
Las herramientas formales para la toma de decisiones probablemente no serán necesarias para ayudar a las personas a tomar decisiones coherentes con sus valores y preferencias.
La mayoría de las personas en esta situación estarían de acuerdo con la acción sugerida, pero muchas estarían en desacuerdo.
Las herramientas de toma de decisiones pueden ser útiles como ayuda para la toma de decisiones coherentes con los valores y preferencias de cada persona.
Para profesionales sanitarios
La mayoría de las personas debería recibir la intervención recomendada.
Reconoce que habrá diferentes opciones apropiadas para cada paciente individual y que se deberá alentar a que cada paciente alcance una decisión de manejo coherente con sus valores y preferencias.
Las herramientas para la toma de decisiones pueden ser útiles como ayuda para la toma de decisiones coherentes con los valores y preferencias de cada persona.
Recomendación fuerte Recomendación débil
Para pacientes
La mayoría de las personas estarían de acuerdo con la acción recomendada y solo una pequeña proporción estaría en desacuerdo.
Las herramientas formales para la toma de decisiones probablemente no serán necesarias para ayudar a las personas a tomar decisiones coherentes con sus valores y preferencias.
La mayoría de las personas en esta situación estarían de acuerdo con la acción sugerida, pero muchas estarían en desacuerdo.
Las herramientas de toma de decisiones pueden ser útiles como ayuda para la toma de decisiones coherentes con los valores y preferencias de cada persona.
Para profesionales sanitarios
La mayoría de las personas debería recibir la intervención recomendada.
Reconoce que habrá diferentes opciones apropiadas para cada paciente individual y que se deberá alentar a que cada paciente alcance una decisión de manejo coherente con sus valores y preferencias.
Las herramientas para la toma de decisiones pueden ser útiles como ayuda para la toma de decisiones coherentes con los valores y preferencias de cada persona.
Para decisores/gestores
La recomendación puede ser adaptada a la política sanitaria en la mayoría de las situaciones.
La aplicación de esta recomendación incluida puede servir de criterio de calidad o indicador de rendimiento
La formulación de políticas sanitarias requerirá considerables debates y la participación de los diversos grupos de interés
https://diabetesdecisionaid.mayoclinic.org/?lang=es_es
https://diabetesdecisionaid.mayoclinic.org/index.php/site/compare
https://diabetesdecisionaid.mayoclinic.org/index.php/site/compare
Resumen/Conclusiones• La evidencia de los nuevos fármacos en el contexto de la toma de
decisiones es de calidad moderada/baja en pacientes con enfermedad cardiovascular y baja para la población diabética sin enfermedad cardiovascular
• La evidencia proporcionada por los ECA necesita ser complementada con otros factores para una toma de decisiones apropiada: balance beneficio riesgo, preferencias y uso de recursos y costes
• El estudio de variables de seguridad necesita de diseños diferentes al ECA
• La fuerza de las recomendaciones ( débil) determina la necesidad de la toma de decisiones compartida (HATD)
• El marco GRADE parece el más apropiado para la toma de decisiones clínica y en la formulación de recomendaciones en la elaboración y actualización de las GPC sobre personas con DM 2