Uso de Azitromicina nas Doenças Pulmonares Crônicas

Dr. Paulo KussekPneumologia Pediátrica

Hospital Pequeno Príncipe – Curitiba

Farmacocinética

• Macrolídeo- Azitromicina.

– Membrana celular > Lisossomo dos leucócitos.

• 37% da medicação é absorvida em 2-3 hrs• ½ via plasmatica até 14 horas. • Niveis sanguíneos até 6 dias.• Penetração tissular até 30 dias. • Excretada em secreção brônquica ( até 40 x maior que nível plasmático)

e saliva.• Linear correlação com dose oral .• Espectro antibacteriano contra Chlamydia, Mycoplasma e Legionella.

Azithromycin Maintenance Therapy in Patients With Cystic Fibrosis: A Dose Advice Based on a Review of Pharmacokinetics, Efficacy, and Side Effects .Erik B. Wilms, Daniel J. Touw, Harry G.M. Heijerman, Cornelis K. van der Ent. Pediatric Pulmonology 47:658–665 (2012)

Macrolídeo

• Efeitos:– Antiinflamatório.– Modulação do mecanismo de defesa do hospedeiro=

imunomodulador.– Regula a funcão do leucócitos reduzindo o acúmulo

por redução das citocinas pró-inflamatórias.– Controle da hipersecreção do muco e sua viscosidade.

• Meados de 1980 – muda a história natural da Panbronquiolite difusa.

Panbronquiolite Difusa

• Doença inflamatória progressiva das vias aeríferas descrita quase exclusivamente em Leste Asiáticos.

• Caracterizada:– por infecção crônica das vias aéreas por Pseudomonas aeruginosa com sintomas de tosse

produtiva, dispnéia e limitação ao fluxo aéreo, sinusite crônica.

Clearance Mucociliar Reduzido

Infecção Aguda/Crônica

Inflamação Persistente

Panbronquiolite -Cochrane

The primary outcomes were five-year survival rate, lung function and clinical response.Main results: Only one RCT (19 participants) with significant methodological limitations was included in this review. It found that the computerised tomography images of all participants treated with a long-term, low-dose macrolide (erythromycin) improved from baseline, while the images of 71.4% of participants in the control group (with no treatment) worsened and 28.6% remained unchanged. Adverse effects were not reported.Authors' conclusions: There is little evidence for macrolides in the treatment of DPB. We are therefore unable to make any new recommendations. It may be reasonable to use low-dose macrolides soon after diagnosis is made and to continue this treatment for at least six months, according to current guidelines.This record should be cited as: Yang M, Dong BR, Lu J, Lin X, Wu HM. Macrolides for diffuse panbronchiolitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 2. Art. No.: CD007716. DOI: 10.1002/14651858.CD007716.pub3Assessed as up to date: July 25, 2012

Doença?

Clearance Mucociliar Reduzido

Infecção Aguda/Crônica

Inflamação Persistente

Defeito CFTR

Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula

Muco seco e espesso

Obstrução brônquica

infecção

inflamação

Liberação DNA dos leucocitos

espessamento do muco

Destruição pulmonar progressiva

Falha respiratória

• Staphylococcus aureus (estágios iniciais)

• P. aeruginosa (estágios finais)– Produz alginato e cresce como um

biofilme.

• Azitromicina 250 or 500 mg - 3 dias por semana.

• Função:– Altera Biofilme da PA com redução da

virulência.– Reduz a aderência bacteriana nas

celulas epiteliais.– Inibe a motilidade bacteriana.

Azithromycin for cystic fibrosis.K.W. Southern, Barker.Eur Respir J 2004; 24: 834–838

Fibrose Cística

• Resultados: – 45 pacientes (idade média 29 anos)– 1 ano de azitromicina– Peso médio aumentou de 63.1 kg do pré-tratamento para 63.9

kg durante o tratamento ( p=0.01). – Perda de função pulmonar pré-tratamento FEV1 - 4.1% e FVC -

3.0% para +0.8% ( p =0.001) e +1.6% ( p=0.01), respectivamente.

– 90% das amostras de escarro eram PA+, reduzindo para 81% durante o tratamento (p=0.003).

Long-term azitromycin treatment of cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection; an observational cohort study. Christine Rønne Hansena,T, Tacjana Presslera, Christian KochF, Niels HøibybJournal of Cystic Fibrosis 4 (2005) 35–40

Fibrose Cística

Fibrose Cística - Cochrane

Main results: Ten of 31 studies identified were included (959 patients). Demonstrated consistent improvement in forced expiratory volume in one second over six months.Patients treated with azithromycin were approximately twice as likely to be free of pulmonary exacerbation at six months.With respect to secondary outcomes, there was a significant reduction in need for oral antibiotics and greater weight gain in those taking azithromycin. Adverse events were uncommon and not obviously associated with azithromycin, although a once-weekly high dose regimen was associated with more frequent gastrointestinal adverse eventsTreatment with azithromycin was associated with reduced identification of Staphylococcus aureus on respiratory culture, but also a significant increase in macrolide resistance.Authors' conclusions: This review provides evidence of improved respiratory function after six months of azithromycin. Data beyond six months were less clear, although reduction in pulmonary exacerbation was sustained. Treatment appeared safe over a six-month period; however, emergence of macrolide resistance was a concern. Assessed as up to date: February 29, 2012

FC – PA Negativa

Open-Label, Follow-on Study of Azithromycin in Pediatric Patients With CF Uninfected With Pseudomonas aeruginosa - Lisa Saiman, Nicole Mayer-Hamblett, Michael Anstead, Larry C. Lands, Margaret Kloster, Christopher H. Goss, Lynn M. Rose, Jane L. Burns, Bruce C. Marshall, Felix Ratjen- Pediatric Pulmonology 47:641–648 (2012)

• Uso de azitromicina por 6 -12 meses resulta em melhora clínica com redução das exacerbações e melhora do ganho de peso em pacientes com FC infectados ou não por PA, mas benefícios a longo prazo ainda são indeterminados.

Doença?

Clearance mucociliar Reduzido

Infecção Aguda/Crônica

Inflamação Persistente

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

• Tratamento padrão:– Broncodilatadores LABA - LAMA– Costicosteróides inalatórios

• São efetivos em reduzir exacerbações em até 40%.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

• Azitromicina na dose de 250 mg diariamente x placebo = 1 ano.1142 participantes pelo menos 40 anos de idade, diagnóstico de DPOC, VEF1 e CVF<70%.

Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD. Richard K. Albert, John Connett, William C. Bailey, Richard Casaburi, J. Allen D. Cooper, Gerard J. Criner, Jeffrey L. Curtis, Mark T. Dransfield, MeiLan K. Han, Stephen C. Lazarus, Barry Make, Nathaniel Marchetti, Fernando J. Martinez, Nancy E. Madinger, Charlene McEvoy, Dennis E. Niewoehner, Janos Porsasz, , Connie S. Price, John Reilly, Paul D. Scanlon, Frank C. Sciurba, Steven M. Scharf, George R. Washko, Prescott G. Woodruff, Nicholas R. Anthonisen. N Engl J Med 2011;365:689-98.

• Exacerbações

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD. Richard K. Albert, John Connett, William C. Bailey, Richard Casaburi, J. Allen D. Cooper, Gerard J. Criner, Jeffrey L. Curtis, Mark T. Dransfield, MeiLan K. Han, Stephen C. Lazarus, Barry Make, Nathaniel Marchetti, Fernando J. Martinez, Nancy E. Madinger, Charlene McEvoy, Dennis E. Niewoehner, Janos Porsasz, , Connie S. Price, John Reilly, Paul D. Scanlon, Frank C. Sciurba, Steven M. Scharf, George R. Washko, Prescott G. Woodruff, Nicholas R. Anthonisen. N Engl J Med 2011;365:689-98.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD. Richard K. Albert, John Connett, William C. Bailey, Richard Casaburi, J. Allen D. Cooper, Gerard J. Criner, Jeffrey L. Curtis, Mark T. Dransfield, MeiLan K. Han, Stephen C. Lazarus, Barry Make, Nathaniel Marchetti, Fernando J. Martinez, Nancy E. Madinger, Charlene McEvoy, Dennis E. Niewoehner, Janos Porsasz, , Connie S. Price, John Reilly, Paul D. Scanlon, Frank C. Sciurba, Steven M. Scharf, George R. Washko, Prescott G. Woodruff, Nicholas R. Anthonisen. N Engl J Med 2011;365:689-98.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica- Cochrane

Doença ?

Clearance Mucociliar Reduzido

Infecção Aguda/Crônica

Inflamação Persistente

Asma ?

• Doença Crônica Inflamatória de Vias Aéreas• Asma Neutrofílica – patógenos atípicos como Mycoplasma

pneumoniae e Chlamidophila pneumoniae

Asma - Cochrane

Main results: Seven studies recruiting a total of 416 participants met the inclusion criteria. We assembled findings from studies comparing macrolide treatment for at least 4 weeks in adult and pediatric patients treated for chronic asthma. Four studies showed a positive effect on symptoms of macrolides in different types of asthmatic patients. There were limited data available for meta-analysis. There was no significant difference in FEV1 for either parallel or crossover trials. However, there were significant differences in eosinophilic inflammation and symptoms. Authors' conclusions: Considering the small number of patients studied, there is insufficient evidence to support or to refute the use of macrolides in patients with chronic asthma. Further studies are needed in particular to clarify the potential role of macrolides in some subgroups of asthmatics such as those with evidence of chronic bacterial infection.This record should be cited as: Richeldi L, Ferrara G, Fabbri L, Lasserson TJ, Gibson PG. Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD002997. DOI 10.1002/14651858.CD002997.pub3Assessed as up to date: May 21, 2007

Doença?

Clearance Mucociliar Reduzido

Infecção Aguda/Crônica

Inflamação Persistente

Rinossinusite Crônica

• Afeta 15% da população, duração acima de 12 semanas.• Melhora dos pacientes

• 5% em 2 semanas.• 48% em 4 semanas• 63% em 8 semanas• 71% em 12 semanas.

Macrolides for the Treatment of Chronic Sinusitis, Asthma, and COPD*Mark H. Gotfried – Chest 2004 Feb 125(2 Suppl):52S-60S;

Doença?

Clearance Mucociliar Reduzido

Infecção Aguda/Crônica

Inflamação Persistente

Síndrome de Bronquiolite Obliterante Pós-Transplante

Bronquiolite Viral Aguda

Bronquiectasia Idiopática

Prevenção de Displasia Broncopulmonar

• Resistência bacteriana do Staphylococcus aureus acima de 83% em 1 ano, 97% após 2 anos e 100% após 3 anos de uso de azitromicina.

• Ototoxidade.• Cardiotoxicidade- aumento do intervalo QT>

fibrilação e morte.• Interação Medicamentosa a longo prazo.

Riscos do Uso Prolongado de Macrolídeos

Consideração Final

• Por seu efeito imunomodulatador e antimicrobiano, e pelo fato de alcançar altas concentrações nos tecidos do trato respiratório, os macrolídeos assumem o papel do candidato ideal ao manejo das doenças pulmonares crônicas, inflamatórias ou/e infecciosas.

• Mas ainda precisamos de estudos que comprovem estes benefícios a longo prazo.