26 Roxitromicina, Telitromicina, Azitromicina y Claritromicina Informe

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INFORME TÉCNICO 26

EFECTIVIDAD, SEGURIDAD Y ANÁLISIS ECONÓMICO DE ROXITROMICINA, TELITROMICINA, AZITROMICINA Y CLARITROMICINA EN NEUMONÍA EN ADULTOS

UNIDAD ADMINISTRATIVA ESPECIAL COMISIÓN DE REGULACIÓN EN SALUD

UAE – CRES

Bogotá, D.C., Noviembre de 2011


TABLA DE CONTENIDO

INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................................................... 4

1 RESUMEN ...................................................................................................................................................... 4

2 PREGUNTA (S) DE INVESTIGACIÓN ................................................................................................................. 6

3 DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA .................................................................................................................. 8

4 REVISIONES RELACIONADAS CON LAS TECNOLOGÍAS A EVALUAR ............................................................... 15

4.1 INDICACIÓN INVIMA ....................................................................................................................................... 15 4.2 INDICACIÓN CRES ........................................................................................................................................... 15

5 EVIDENCIA E INTERPRETACIÓN .................................................................................................................... 15

5.1 BÚSQUEDA DE EVIDENCIA CIENTÍFICA EPIDEMIOLÓGICA Y ECONÓMICA ........................................................................ 15 5.2 TIPOS DE ESTUDIO SELECCIONADOS ..................................................................................................................... 16 5.3 TIPOS DE PARTICIPANTES EN LOS ESTUDIOS ........................................................................................................... 16 5.4 TIPOS DE INTERVENCIONES ................................................................................................................................ 16 5.5 MEDIDAS RESULTADO ....................................................................................................................................... 16 5.6 MÉTODOS DE BÚSQUEDA .................................................................................................................................. 16 5.7 RECOLECCIÓN DE DATOS Y EVALUACIÓN DE LA CALIDAD ........................................................................................... 22 5.8 RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA ........................................................................................................ 24 5.9 ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA DE LOS ESTUDIOS ECONÓMICOS ....................................................................................... 27

6 DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD ..................................................................... 32

7 ANÁLISIS DE EVALUACIÓN ECONÓMICA ...................................................................................................... 50

8 LIMITACIONES Y ALCANCE DE LA EVALUACIÓN ............................................................................................ 55

9 CONCLUSIONES DEL GRUPO EVALUADOR .................................................................................................... 56

10 RECOMENDACIÓN FINAL ............................................................................................................................. 58

11 ANEXOS ....................................................................................................................................................... 61

11.1 ANEXO 1. ESTUDIOS CIENTÍFICOS EXCLUIDOS POR CALIDAD ...................................................................................... 61 11.2 ANEXO 1. ESTUDIOS ECONÓMICOS EXCLUIDOS POR CALIDAD .................................................................................... 61 11.3 ANEXO 2. ANÁLISIS DE EVALUACIÓN ECONÓMICA DE TECNOLOGÍAS EN SALUD ............................................................. 63

12 REFERENCIAS ............................................................................................................................................... 70


Acrónimos

ACE : Análisis de Costo Efectividad

ACU : Análisis de Costo Utilidad

ACB : Análisis de Costo Beneficio

AMC : Análisis de Minimización de Costos

AVAD : Años de Vida Ajustados por Discapacidad

AVAC : Años de Vida Ajustados por Calidad

CRES : Comisión de Regulación en Salud

UAE-CRES

: Unidad Administrativa Especial de la Comisión de Regulación en Salud

EPS : Empresa Promotora de Salud

EPS-S : Empresa Promotora de Salud Subsidiada

HCC : Honorable Corte Constitucional

IC : Intervalo de Confianza

MPS : Ministerio de Protección Social

NAC : Neumonía Adquirida en la Comunidad

OR : Odds Ratio

POS : Plan Obligatorio de Salud

POS-S : Plan Obligatorio de Salud Subsidiado

RR : Riesgo Relativo

SGSSS : Sistema General de Seguridad Social en Salud

UPC : Unidad de Pago por Capitación

UPC-S : Unidad de Pago por Capitación Subsidiada


Introducción

Para el cumplimiento de las funciones señaladas para la UAE CRES por la Ley 1122 de 2007 y la Ley 1438 de 2011, en relación con la actualización integral y sistemática del Plan Obligatorio de Salud, fue aprobada en sesión de Comisión del 02 de Junio de 2011 la Metodología para la Actualización Integral del Plan Obligatorio de Salud del Sistema General de Seguridad Social en Salud. Esta metodología incluye como uno de sus procesos fundamentales la evaluación de tecnologías para las Tecnologías Incluidas en el POS Actual, para Tecnologías Potencialmente Obsoletas y Evaluación de Nuevas Tecnologías.

El presente Informe Técnico se enmarca en el procedimiento de Evaluación de nuevas tecnologías, para el cual la UAE- CRES realizó un proceso de priorización donde se estableció una lista de tecnologías agrupadas por indicaciones basadas en las necesidades de salud de la población. En consecuencia las evaluaciones se realizan para una o varias tecnologías simultáneamente frente a una indicación específica.

Por solicitud de la CRES, en el presente estudio se evalúa la evidencia científica disponible sobre la efectividad, seguridad y costo efectividad de un grupo de antibióticos, respecto a su uso en Neumonía Adquirida en la Comunidad en adultos.

1 Resumen

Objetivo: Revisar la evidencia respecto a la Efectividad, Seguridad y Costo Efectividad del uso de Macrólidos (Azitromicina, Claritromicina, Roxitromicina) y Ketólidos (Telitromicina) en Neumonía Adquirida en la Comunidad en pacientes Adultos, con miras a valorar su incorporación al POS de Colombia.

Problema de investigación: ¿Cuál es la evidencia de Efectividad, Seguridad y Costo Efectividad de los Macrólidos (Azitromicina, Claritromicina y Roxitromicina) y Ketólidos (Telitromicina) en el tratamiento de la Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) en pacientes Adultos, y qué tipo de recomendación permite realizar respecto a su incorporación en el POS del SGSSS de Colombia?

Metodología: Se realizó una revisión de la literatura científica indexada en las principales bases de datos (Medline, Central, Cochrane, Lilacs, Scielo, EconLit). Los resultados fueron descritos a partir de las características de los estudios, a fin de valorar la calidad de la evidencia de los mismos y con el fin de sustentar la recomendación final dentro del análisis para la actualización del POS del SGSSS de Colombia.

Resultados: En el tratamiento de la NAC ambulatoria y hospitalaria en pacientes adultos, en todos los estudios se evidenció que Azitromicina es efectiva y no es inferior a otros antibióticos, efectos fijos OR: 0,60 (IC 95% 0,41-0,89) RR: 0,67 (IC 95% 0,48- 0,92) RD: -1,5% (IC 95 % -3,4 a 0,4) – efectos aleatorios OR: 0,63(IC 95% 0,41-0,95) RR: 0,68 (IC 95% 0,48- 0,95) RD: -2,0 %


(IC 95% -4,4 a 0,3)) (Grado de Recomendación A). Con relación a la seguridad, se evidencia que Azitromicina se asoció a una similar tasa de eventos adversos (RR: 0,76 IC 95% 0,57- 1,00) y de adherencia al tratamiento comparada con otros antibióticos (OR: 6,2 (IC 95% 3,6- 10,6) (Grado de Recomendación A).

En todos los estudios, se evidenció que Claritromicina es efectiva y superior a Eritromicina (efectos fijos OR: 2,28 IC 95% 0,66- 7,80) (Grado de Recomendación A). Con relación a las seguridad, se evidencia que Claritromicina se asoció a una similar tasa de eventos adversos a Azitromicina (efectos fijos OR: 1.09 IC 95% 0,73- 1,64) y de suspensión de tratamiento (OR: 1,4 (IC 95% 0,5- 3,6) comparada con otros antibióticos (Grado de Recomendación A).

En todos los estudios, se evidenció que Roxitromicina fue efectiva y no inferior a Betalactámicos (efectos aleatorios RR: 0.98 (IC 95% 0.93–1.04), más efectiva que Eritromicina (75% vs 41%, respectivamente, p: 0,04) y menos efectiva que otros Macrólidos como Azitromicina (efectos fijos OR: 0,55 (IC 95% 0,34-0,91) - efectos aleatorios OR: 0,71 (IC 95% 0,36- 1,00)) y Claritromicina (75% vs 64%, p: 0,04) (Grado de Recomendación A). Con relación a las seguridad, Roxitromicina se asoció a una menor tasa de eventos adversos comparada con Eritromicina (10,1% (IC 95%: 8-12) vs 24,8% (IC 95%: 22- 27), respectivamente) (Grado de Recomendación A).

En todos los estudios, se evidenció que Telitromicina fue efectiva y no inferior a otros antibióticos como Claritromicina (efectos fijos OR: 0.98 IC 95% 0,49- 1,95) (Grado de Recomendación A). Luego de las alertas emitidas por la EMEA y la FDA, por los resultados de los estudios pos comercialización de Telitromicina y hepatotoxicidad, esta tecnología sanitaria fue retirada del Mercado.


Conclusiones:

Roxitromicina: los estudios revisados y valorados permiten concluir NO FAVORABLE su uso en el tratamiento de la NAC, en cualquiera de sus presentaciones, en pacientes adultos.

Telitromicina: los estudios revisados y valorados permiten concluir NO FAVORABLE su uso en el tratamiento de la NAC, en cualquiera de sus presentaciones, en pacientes adultos. Fue retirada del mercado por Sanofi Aventis previas alertas de la EMEA y FDA por evidencia de hepatotoxicidad en los estudios post-comercialización.

Azitromicina: los estudios revisados y valorados permiten concluir FAVORABLE para su uso en el tratamiento de la NAC, en cualquiera de sus presentaciones (orales o parenterales y de liberación inmediata o prolongada), en pacientes adultos, CONDICIONADA a la realización de evaluaciones económicas completas de su uso en Colombia.

Claritromicina: los estudios revisados y valorados permiten concluir FAVORABLE para su uso en el tratamiento de la NAC, en cualquiera de sus presentaciones (orales o parenterales y de liberación inmediata o prolongada), en pacientes adultos, CONDICIONADA a la realización de evaluaciones económicas completas de su uso en Colombia.

Limitación: La naturaleza narrativa de la revisión excluye métodos estadísticos más sofisticados utilizados en revisiones sistemáticas, que permiten ponderar de forma más precisa la valoración de los resultados y, por ende, lograr mayores niveles de síntesis de los mismos.

2 Pregunta (s) de Investigación

La NAC se define como infección aguda del parénquima pulmonar que tiene manifestaciones sistémicas y que se acompaña de infiltrados inflamatorios en la radiografía del tórax o de hallazgos auscultatorios compatibles con lesión pulmonar (estertores localizados o ruidos respiratorios alterados), en pacientes ambulatorios que no se encuentran hospitalizados ni residen en ancianatos o unidades de cuidado intermedio (2).

Cada año mueren aproximadamente unos 5 millones de personas de infecciones agudas de las vías respiratorias y entre ellas, la neumonía representa la causa más frecuente de mortalidad, hospitalización y consulta médica (3). Estudios prospectivos realizados en el Reino Unido, Finlandia y los EE.UU. han estimado que la incidencia anual de la NAC en adultos mayores es de 5 a 11 casos por 1000 en la población adulta, se sabe que la incidencia varía notablemente con la edad, siendo mayor en los más jóvenes y los ancianos (4-6). En los diferentes países, el número de ingresos por NAC oscila entre 1,1 y 4 por 1.000 pacientes (7). Es la causa más importante de muerte por causas infecciosas en países de altos ingresos y la sexta causa más importante de mortalidad general (8).

En Colombia, la Neumonía es la cuarta causa de egreso hospitalario en personas mayores de 60 años y es responsable por más de 70.000 egresos anuales en todos los grupos de edad. La mortalidad puede variar entre el 4% y más del 70%, dependiendo de los factores de riesgo, la edad, la extensión inicial de la enfermedad, el compromiso sistémico y otros factores, entre los


cuales no necesariamente tiene que contar el germen causal de la infección (3). Los patógenos más comunes son el Streptococcus Pneumoniae (S. Pneumoniae), C. Pneumoniae, Haemophilus influenzae (H. influenzae), M. Pneumoniae y Virus Influenza (8, 9). Un estudio multicéntrico prospectivo de 359 casos de NAC en Estados Unidos informó que el 58,5% tenían patógenos identificables, 32.9% tenían etiología desconocida y el 8,6% tenían Neumonía por Aspiración relacionada y Post-Obstructiva. El agente etiológico más frecuente fue S. Pneumoniae (15%), seguido por H. influenzae (10,9%), Legionella spp (6,7%) y C. Pneumoniae (6,1%) (10). Estudios prospectivos orientados a establecer con certeza la etiología de la enfermedad, han demostrado que el germen causal se identifica solamente en 40 a 60% de los casos; el S. Pneumoniae es el germen más frecuentemente identificado en 10 a 15% de los casos (2).

En EEUU, la neumonía por S. Pneumoniae representa entre 20-60% de todas las neumonías y las hospitalizaciones representan el 90% de los costos de atención por esa causa (11). En Colombia, la NAC produce una carga de enfermedad en Años de Vida Ajustados Totales por Discapacidad y Mortalidad (AVISAS) por 1000 en individuos de ambos géneros de 1,09 AVISAS entre los 15-29 años, 3,36 AVISAS entre los 60-69 años, 6,27 AVISAS entre los 70-79 años y 9,74 AVISAS en los de >/= 80 años (12).

Hasta que no se disponga de medios diagnósticos rápidos y con sensibilidad y especificidad del 100%, el tratamiento inicial de la NAC será empírico en la mayoría de pacientes. Los resultados de estudios prospectivos aleatorizados que han comparado el tratamiento antimicrobiano empírico con el tratamiento dirigido basado en los resultados de pruebas rápidas (antígenos urinarios para S. Pneumoniae y L. Pneumophila), no han demostrado diferencias en la evolución de los pacientes (7, 13).

Las etiologías más comunes de NAC en pacientes ambulatorios son: S. Pneumoniae, M. Pneumoniae, H. Influenzae, C. Pneumoniae, y Virus Respiratorios (Influenza A y B, Influenza AH1N1, Parainfluenza, Virus Sincitial Respiratorio y Adenovirus). Y, en pacientes que requieren ingreso hospitalario sin inclusión en UCI son: S. Pneumoniae, M. Pneumoniae, C. Pneumoniae, H. Influenza, Legionella spp, Virus Respiratorios y Neumonía por Aspiración. De otra parte, las etiologías más comunes en pacientes que requieren cuidado intensivo son: S. Pneumoniae, S. Aureus meticilino sensible y resistente, Legionella spp, Bacilos gram negativos, H. Influenza, Pseudomona Aeruginosa y anaerobios (8).

Los Macrólidos y Ketólidos están indicados en el tratamiento empírico de NAC por su espectro de actividad antimicrobiana contra S. Pneumoniae, H. Influenzae, L. Pneumophila, M. Pneumoniae y C. Pneumoniae. En las Guías Clínicas basadas en la evidencia, se recomienda el uso de Macrólidos (Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina) como tratamiento antibiótico empírico ambulatorio e intrahospitalario de la Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) en adultos. La Roxitromicina y la Telitromicina no están recomendados en estas guías basadas en la evidencia (2, 7, 8, 14, 15), aunque en Colombia aparecen en 2004 en las recomendaciones de la Asociación Colombiana de Neumología y Cirugía del Tórax, de la Asociación Colombiana de Infectología y por la Asociación Colombiana de Medicina Interna (16).


Roxitromicina, Telitromicina, Azitromicina y Claritromicina no están incluidas en el POS. Ante este panorama, surge la pregunta: ¿Cuál es la evidencia de Efectividad, Seguridad y Costo Efectividad de Roxitromicina, Telitromicina, Azitromicina y Claritromicina en Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) en pacientes Adultos, y qué tipo de recomendación permite realizar respecto a su incorporación en el Plan Obligatorio de Salud (POS) del Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS) de Colombia? (Tabla 1).

Tabla 1 Componentes de la metodología PECO

COMPONENTES CONTENIDO

Pacientes participantes Adultos mayores de 18 años con diagnóstico clínico de neumonía adquirida en la comunidad ambulatoria y hospitalaria.

Exposición

Macrólidos: Azitromicina (500 Mg/día). Claritromicina (La dosis usual es de 250 Mg dos veces al día. Sin embargo, para infecciones más severas la dosis puede incrementarse a 500 Mg dos veces al día). Roxitromicina (300 Mg/día). Ketólidos: Telitromicina (800 Mg/día).

Comparación Antibióticos incluidos en POS (Penicilina, Amoxacilina, Eritromicina, entre otros).

Outcomes (Resultados) Respuesta clínica (curación) y eventos adversos asociados al tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC).

Fuente: Elaboración propia de los autores

3 Descripción de la tecnología

Macrólidos y Ketólidos

La Eritromicina fue el primer Macrólido descubierto en 1952 por McGuire y sus colaboradores en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces Erythreus. Se ha utilizado desde principios de los años cincuentas para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio; la piel e infecciones de los tejidos causadas por microorganismos sensibles, especialmente en pacientes que son alérgicos a la penicilina. Sin embargo, varios inconvenientes, han limitado el uso de la Eritromicina, incluyendo frecuente intolerancia digestiva y una vida media sérica corta. Los Macrólidos avanzados son sintetizados mediante la modificación de la base de Eritromicina, dando lugar a compuestos con una mayor actividad farmacocinética y farmacodinamia y mejor tolerancia. La Claritromicina y Azitromicina son derivados semisintéticos de la Eritromicina y se han utilizado ampliamente para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias, las enfermedades de transmisión sexual y las infecciones causadas por Helicobacter pylori y el complejo Mycobacterium Avium (MAC). Los Ketólidos comparten muchas de las características de los Macrólidos avanzados. Su espectro de actividad in vitro también incluye microorganismos gram positivos (Streptococcus Pneumoniae, Streptococcus Pyogenes) que son resistentes a los Macrólidos.

De otra parte, la Telitromicina, desarrollada específicamente para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio, recibió la aprobación de la FDA en 2004. En 2007, debido a los crecientes informes de hepatotoxicidad, la FDA retiró dos indicaciones de tratamiento con


Telitromicina, limitando su aprobación para el tratamiento de la Neumonía Adquirida en la Comunidad leve a moderada (17, 18).

Estructura Química

Los Macrólidos contienen un anillo de lactona de muchos miembros (14 miembros para Eritromicina y Claritromicina y un anillo de 15 miembros para Azitromicina) al cual están unidos uno o más desoxiazúcares. Estas modificaciones estructurales mejorar la estabilidad del ácido y la penetración de los tejidos y ampliar el espectro de la actividad.

Claritromicina (6-O-methylerythromycin) es sintetizada por la sustitución de un grupo metoxi por el grupo C-6 de hidroxilo de Eritromicina. Esta sustitución crea un antimicrobiano más ácido-estable y evita la degradación de la base de Eritromicina al intermedio hemicetal, que se traduce en una biodisponibilidad oral mejorada y la reducción de intolerancia gastrointestinal. Claritromicina está disponible en comprimidos de liberación inmediata (250 o 500 mg), tabletas de liberación prolongada (500 mg), y granulado para suspensión oral (125 o 250 mg / 5 ml).

Azitromicina (9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoerythromycina) está formado por la inserción de un nitrógeno metil sustituido en lugar del grupo carbonilo en la posición 9 bis del anillo de aglicona. El resultado dibásico de derivados Macrólidos con anillo de 15 átomos, es más apropiado llamarlos como azálidos. Este cambio produce un compuesto que es más acido estable y tiene una mayor vida media plasmática, una mayor penetración en los tejidos, y una mayor actividad frente a microorganismos gram negativos en comparación con Eritromicina. Azitromicina está disponible en tabletas de 250-500 o 600 mg de liberación inmediata, 2 g en micro esferas de liberación prolongada de polvo, la suspensión oral (100 a 200 mg / 5 ml), y preparación intravenosa (liofilizada vial 500 mg/10 ml).

Roxitromicina es un derivado de la Eritromicina, teniendo el mismo anillo de lactona de 14 átomos con una cadena lateral de N-oxima unida al anillo de lactona, incorporando un radical etiloxima en la posición 9. Roxitromicina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y logra una concentración muy alta en los tejidos pulmonares, próstata y las amígdalas. Roxitromicina está disponible en tabletas de 150 y 300 mg (19).

Los Ketólidos son sintetizados por dos cambios en el anillo A de 14 átomos de erythronolide de 14 miembros del anillo A: sustituyendo un grupo 3-ceto por la fracción alpha-L-cladinose en la posición 3 y la sustitución de un grupo hidroxilo en la posición 6 por un grupo metoxi. Estos cambios promueven mayor estabilidad frente a los ácidos y evitar la inducción de resistencia.

Telitromicina es sintetizada por la unión en las posiciones C11 y C12 de un grupo carbamato con un grupo imidazo-pyridyl que mejora la unión a los ribosomas bacterianos y la actividad in vitro, disminuyendo la susceptibilidad a los mecanismos de resistencia mediados por flujo de salida (mef o msr) o mediados por metilasa (mtc). La Telitromicina está disponible en tabletas 300 - 400 mg (17, 18).

Actividad Antibacteriana


Claritromicina es un poco más potente que la Eritromicina contra cepas sensibles de estreptococos y estafilococos, y tiene una actividad modesta frente a H. Influenzae y N. Gonorrhoeae. Claritromicina tiene buena actividad frente a M. catarrhalis, Chlamydia spp., L. Pneumophila, B. Burgdorferi, Mycoplasma Pneumoniae y H. Pylori.

Azitromicina por lo general es menos activa que la Eritromicina contra organismos gram-positivos y un poco más activa que la Eritromicina o Claritromicina frente a H. Influenzae y Campylobacter spp. Azitromicina es muy activo frente a M. catarrhalis, P. Multocida, Chlamydia spp., M. Pneumoniae, L. Pneumophila, B. Burgdorferi, Fusobacterium spp., y N. Gonorrhoeae. En general, los microorganismos son considerados como susceptibles a Claritromicina y la Azitromicina en CIM </= 2 ug / ml. Una excepción es H. Influenzae, con valores de CMI de </= 8 ug / ml y </= 4 ug / ml para la Claritromicina y Azitromicina, respectivamente.

Telitromicina es activa frente a estafilococos, estreptococos, S. Pneumoniae, Haemophilus spp., Moraxella Catarrhalis, Mycoplasma, Clamidia y Legionella. Valores de CIM para la Telitromicina es de </= 0,25 ug / ml para S. Aureus, </= 1 ug / ml para S. Pneumoniae, y </= 4 ug / ml para H. influenzae (17, 18).

Mecanismo de Acción y Resistencia

Los Macrólidos y Ketólidos son antimicrobianos bacteriostáticos. Ellos se unen reversiblemente a dominio V del 23S ARN ribosomal (rARN) de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, inhibiendo la síntesis de proteína de ARN-dependiente. El enlace de los Ketólidos tiene 10 a 100 veces mayor afinidad por el ribosoma que la Eritromicina. Los Ketólidos también tienen una mayor afinidad por la unión al dominio II del 23S rRNA. La Resistencia a Macrólidos de los estreptococos surge ya sea de una alteración del sitio de unión de la droga en el ribosoma por metilación (resistencia MLSB) o por flujo de salida de la droga activa. El mecanismo de salida está mediado por los genes de flujo de salida de los Macrólidos (mef) y es específico para Macrólidos de 14 y 15 átomos. La resistencia a los Macrólidos es generalmente bajo nivel (Concentración inhibitoria mínima [CIM] 1-32 mg / L), y la susceptibilidad in vitro a Ketólidos, se mantiene. La metilación de un residuo de adenina en el dominio V del 23S rRNA, mediado por los genes de la Metilasa Eritromicina Ribosomal (erm) previene la unión de los Macrólidos y Ketólidos al dominio V y un alto nivel de resistencia a Macrólidos como resultado (CMI >/= 64 mg / L). Ketólidos presumible mantienen su actividad antimicrobiana, en virtud de su capacidad para unirse a una alternativa de sitio alternativo, el dominio II del 23S rRNA. La Metilasa puede ser inducida o expresada constitutivamente, y la resistencia a la Eritromicina implica resistencia cruzada a la Claritromicina y la Azitromicina. La Claritromicina y Azitromicina pueden inducir la producción de metilasa pero no la Telitromicina. La disminución de la sensibilidad a la Telitromicina en los estreptococos se ha asociado con una variedad de mutaciones en el gen erm (B) y su región promotora, las proteínas ribosomales L4 y L22, y en el rARN 23S (17, 18).

Farmacocinética

Las alteraciones estructurales de la base de Eritromicina para sintetizar la avanzada Macrólidos avanzados y Ketólidos, resulta en la mejora de las propiedades farmacocinéticas. Comparado con Eritromicina, la Claritromicina y la Azitromicina son más acido estables y tienen una mayor


biodisponibilidad oral (55% y 37%, respectivamente). El concentración plasmática pico de Claritromicina en comprimidos de liberación inmediata aumenta en un 24% cuando se administra con alimentos, pero la biodisponibilidad general no cambia. La biodisponibilidad de la formulación de liberación prolongada, sin embargo, se reduce en un 30% cuando se administra en ayunas y debe ser administrado con alimentos. La biodisponibilidad de los comprimidos, sobres o formulaciones en suspensión de Azitromicina no se ven afectadas en la absorción por las comidas. Con Azitromicina en microesferas de 2 g de liberación prolongada se incrementa con los alimentos y debe ser administrado con el estómago vacío para asegurar la adecuada (absorción lenta en el tracto gastrointestinal) La absorción oral de una dosis de 800 mg de Telitromicina es excelente (90%), sin embargo, el 33% de la dosis tiene metabolismo hepático de primer paso, lo que resulta en una biodisponibilidad oral absoluta de 57%. La biodisponibilidad, tasa y el grado de absorción de Telitromicina no se ven afectados por las comidas. Varias diferencias entre la farmacocinética de estos antimicrobianos son evidentes. En primer lugar, la concentración sérica máxima (Cmax) de Azitromicina después de una dosis de 500 mg es cinco veces inferior al alcanzado con una dosis similar de Claritromicina o Telitromicina. A pesar que las concentraciones plasmáticas de Azitromicina son bajas, las concentraciones tisulares son significativamente más altas. En segundo lugar, la vida media terminal de la Azitromicina y Telitromicina son lo suficientemente largas para permitir una sola dosis diaria. Dos veces al día la administración de la formulación de Claritromicina de liberación prolongada es necesaria sobre la base de una vida media terminal de 4-5 horas. La unión a proteínas es mayor para la Claritromicina y Telitromicina (60% - 70%, respectivamente) en comparación con Azitromicina (7% -50%). Claritromicina se metaboliza a un metabolíto activo, 14-hidroxiclaritromicina.

Mayores dosis de Claritromicina producen como resultado en un aumento no lineal en la vida media plasmática y en el área bajo la curva tiempo-concentración plasmática (AUC) de la Claritromicina por la saturación de la vía metabólica. El estado de equilibrio de las concentraciones plasmáticas máximas de 3 a 4 mg / L se alcanzan dentro de 3 días con Claritromicina, 500 mg, cada 8 a 12 horas y la vida media de eliminación aumenta de 5 a 7 horas. Aunque el estado de equilibrio máximo de las concentraciones plasmáticas son menores y se logran más tarde con la formulación de liberación prolongada de Claritromicina comparado con una dosis similar al día de las formulaciones de liberación inmediata, las AUC de 24 horas es equivalente entre las dos formulaciones, en apoyo a la formulación una vez al día de la liberación prolongada.

La formulación de Azitromicina 2 g de liberación prolongada de microesferas tiene un ritmo más lento de absorción en comparación con una dosis equivalente de las tabletas de liberación inmediata, lo que resulta en una concentración sérica máxima media es 57% menor y el tiempo máximo para alcanzar la concentración plasmática pico (tmax) es de 2,5 horas más tarde. La biodisponibilidad media relativa de la forma de liberación prolongada fue del 82,8%. En comparación con un régimen de 3 días de 500 mg de Azitromicina comprimidos de liberación inmediata en sujetos sanos, una dosis de 2 g de Azitromicina, resulto en una Cmax y AUC de 24 horas que fueron de dos y tres veces superiores, respectivamente. En general las AUC para el período de estudio de 5 días fue equivalente en los dos regímenes de dosis. Una dosis diaria de Telitromicina, 800 mg, dan como resultado una concentración plasmática máxima de 2,27


mg / L y una vida media terminal de 9,81 horas. Los Macrólidos y Ketólidos son lipofílicas y se distribuye ampliamente en los fluidos corporales y tejidos. Las concentraciones medias de los tejidos son: 2 a 20 veces mayores que las concentraciones plasmáticas de Claritromicina y 10 a 100 veces mayores que las concentraciones plasmáticas de Azitromicina. Las concentraciones tisulares no pico permanecen hasta 48 horas después de la administración de la Azitromicina y persistir durante varios días después. 24 horas después de la última dosis de la administración del fármaco, las concentraciones de Claritromicina y Azitromicina en el fluido de revestimiento celular del epitelio pulmonar superan las concentraciones séricas en 30 veces. Las mediciones realizadas en este intervalo también revelan que las concentraciones en los macrófagos alveolares fueron 400 veces (Claritromicina) y 800 veces (Azitromicina) más grandes que sus respectivas las concentraciones séricas. Roxitromicina cuando es tomada antes de las comidas, es rápidamente absorbida, y distribuida en la mayoría de los tejidos y fagocitos.

Roxitromicina es rápidamente absorbida del tracto gastrointestinal obteniendo niveles máximos dentro de las 2 horas. 150 mg de Roxitromicina administrados dos veces al día o 300 mg una vez al día proporcionan niveles plasmáticos superiores a la concentración inhibitoria mínima requerida para tener actividad antibacteriana. Debido a la alta concentración en los fagocitos, el medicamento es trasportado activamente al sitio de la infección. Durante la fagocitosis activa, grandes concentraciones de Roxitromicina son liberadas. La Roxitromicina no es detectada en el fluido cerebroespinal de sujetos con meninges sin proceso inflamatorio. El medicamento es eliminado con una vida media cercana a las 10 horas. La Roxitromicina es poco metabolizada. Aproximadamente el 53% es excretada en las heces y cerca del 10% de la dosis es eliminada en la orina. Durante la administración oral la concentración estable es usualmente al cuarto día y es dosis dependiente. La tasa de absorción no es afectada por la edad, pero la tasa de eliminación y depuración renal está disminuida en ancianos. En pacientes con insuficiencia renal la tasa de eliminación es menor. En pacientes con cirrosis hepática la tasa de eliminación no es afectada. La Roxitromicina tiene menos interacciones que la Eritromicina y tiene una baja afinidad por la citocromo P450 (19).

Telitromicina también tiene una excelente penetración en tejidos broncopulmonares. Los niveles en los macrófagos alveolares (concentración media de 81 mg / L) excedieron significativamente los niveles plasmáticos, 8 horas después de la administración y se mantuvieron niveles elevados 24 y 48 horas después de la dosis (23 mg / L y 2.15 mg / L, respectivamente). Las concentraciones de Telitromicina en el líquido de revestimiento del epitelio de la mucosa bronquial superaron por 24 horas el media CIM 90 de S. Pneumoniae, Moraxella Catarrhalis, y Mycoplasma Pneumoniae. En estos estudios, 24 horas después de la última dosis de la administración del fármaco, las concentraciones de Telitromicina en el fluido del revestimiento epitelial pulmonar de fueron 12 veces, y en los macrófagos alveolares los niveles eran 400 veces mayores que las respectivas concentraciones séricas. Claritromicina se metaboliza en el hígado por las enzimas del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) para activar su forma 14-hidroxi y seis productos adicionales. El 30-40% de una dosis oral de Claritromicina se excreta en la orina sin cambios o como el metabolíto activo 14-hidroxi. El resto se excreta en la bilis. En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (es decir, aclaramiento de creatinina <30 ml/ min), la dosis debe reducirse. En pacientes con moderada a severa insuficiencia hepática moderada o severa y la función renal normal, hay menor metabolismo de la Claritromicina a la forma 14-


hidroxi, lo que se traduce en disminución de las concentraciones plasmáticas máximas y un aumento en la excreción renal de la Claritromicina sin cambios. Las modificaciones en la dosificación no parecen ser necesarios para estos pacientes. La eliminación de la Azitromicina se produce principalmente en las heces como droga sin cambios, y la excreción urinaria es mínima. A diferencia de la Claritromicina, Azitromicina no interactúa con la sistema citocromo P450 y en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, modificaciones de dosis no parecen ser necesarias. La Telitromicina es eliminada a través de múltiples vías, incluyendo la droga sin cambios en las heces (7%) y en la orina (13%) y el resto a través de metabolismo hepático por el CYP 3A4 y isoenzimas 1A. Cuatro metabolíto de la Telitromicina no tienen actividad antibacteriana apreciable. Las concentraciones plasmáticas y AUC fueron de 1,4 y 1,9 veces- mayores en los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, no hubo ningún cambio significativo en la farmacocinética de la Telitromicina. Las modificaciones de dosificación no son necesarias cuando se administra Telitromicina en pacientes con insuficiencia hepática debido a no presentarse cambios significativos en la farmacocinética como resultado de un aumento compensatorio de la excreción renal (17, 18).

Usos Clínicos

Los Macrólidos y Ketólidos se utilizan en el tratamiento de las Infecciones del Tracto Respiratorio Superior e Inferior (Neumonía Adquirida en la Comunidad), Enfermedades de Transmisión Sexual, Infecciones por Helicobacter Pylori y el Complejo Mycobacterium Avium (MAC) (17, 18).

Macrólidos y Ketólidos según las Guías Basadas en la Evidencia

Los Macrólidos y Ketólidos, están indicados en el tratamiento empírico de NAC por su espectro de actividad antimicrobiana contra S. Pneumoniae, H. Influenzae, L. Pneumophila, M. Pneumoniae y C. Pneumoniae. En las guías clínicas basadas en la evidencia se recomienda el uso de Macrólidos (Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina) como tratamiento antibiótico empírico ambulatorio e intrahospitalario de la Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) en adultos. La Roxitromicina y la Telitromicina no están recomendados en estas guías (2, 7, 8, 14, 15).

En la European Respiratory Society (ERS) lower respiratory tract infection (LRTI) Guidelines 2005, se recomienda el uso de Macrólidos:

Como una buena alternativa en el tratamiento de la NAC en el paciente ambulatorio en casos de hipersensibilidad a los Betalactámicos en países con bajas tasas de neumococo resistente a Macrólidos (C4).

En asociación con bencil penicilinas (Penicilina G), amino penicilinas (Amoxacilina), amino penicilinas con inhibidores de betalactamasas (Amoxacilina Clavulanato), cefalosporinas de segunda y tercera generación (Ceftriazona, Cefotaxime) en el tratamiento de la NAC en el paciente hospitalizado severo y no severo (C4) (15).


En la Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society (ATS) Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults 2007, se recomienda el uso de Macrólidos (Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina):

En el tratamiento de pacientes adultos con NAC previamente sanos y sin factores de riesgo para neumococo resistente (Recomendación Fuerte, Nivel de evidencia I).

En asociación a Betalactámicos en el tratamiento de pacientes adultos con NAC con comorbilidades, uso de antibióticos diferentes dentro de los 3 meses previos u otro factor de riesgo para neumococo resistente( Recomendación Fuerte, Nivel de Evidencia I).

En pacientes adultos que requieren hospitalización pero no en cuidado intensivo (Recomendación Fuerte, Nivel de Evidencia I).

La Azitromicina se recomienda en asociación con Betalactámicos y aminoglucósidos en el tratamiento de pacientes adultos con NAC que requieren hospitalización en cuidado intensivo por infección por Pseudomonas (Recomendación Moderada, Nivel de Evidencia III) (8).

En la BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults: Update 2009, se recomienda el uso de Macrólidos (Claritromicina):

Como alternativa en el tratamiento antibiótico empírico de pacientes adultos con NAC tratados en la comunidad y en pacientes con hipersensibilidad a penicilinas (A-), por vía parenteral en pacientes adultos con NAC leve o moderada-severa que requieren hospitalización cuando la terapia oral este contraindicada (D). En pacientes adultos con NAC moderada-severa que requieren hospitalización en asociación con Amoxacilina (D). Como monoterapia en pacientes con respuesta inadecuada a la Amoxacilina antes del ingreso hospitalario y en asociación con Cefalosporinas de Segunda (Cefuroxima) y Tercera generación (Cefotaxime, Ceftriazona) cuando la terapia oral está contraindicada en aquellos pacientes intolerantes a las penicilinas (D).

En asociación con Amoxacilina Clavulanato en el tratamiento antibiótico empírico de pacientes que requieren hospitalización por NAC severa (C).

En asociación con Cefalosporinas de Segunda (Cefuroxima) y Tercera generación (Cefotaxime, Ceftriazona) en pacientes alérgicos a la penicilina (C) (15).

En la Community Acquired Pneumonia. New Guidelines of the Spanish Society of Chest Diseases and Thoracic Surgery 2010 (SEPAR), recomienda:

La asociación de Macrólidos (Azitromicina, Claritromicina) con Amoxacilina o Amoxacilina Clavulanato en el tratamiento antibiótico empírico de pacientes adultos con NAC que no requieren ingreso al hospital, por la efectividad clínica demostrada en los estudios clínicos.

En pacientes adultos con NAC que precisan ingreso al hospital en asociación con Cefalosporinas de Tercera generación (Cefotaxime, Ceftriazona) o con Amoxacilina


Clavulanato, en pacientes adultos con NAC que precisan ingreso a cuidado intensivo en asociación con Betalactámicos por vía intravenosa (7)

4 Revisiones relacionadas con las Tecnologías a Evaluar

4.1 Indicación INVIMA

Según el Instituto Nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos (INVIMA), las indicaciones legales para el uso de las tecnologías de análisis son las siguientes:

PRINCIPIO ACTIVO/ DESCRIPCIÓN

INDICACIÓN INVIMA CONCEPTO

Azitromicina Infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, producido por gérmenes sensibles a la Azitromicina.

Coincide

Claritromicina Tratamiento de las infecciones causadas por gérmenes

sensibles a la Claritromicina. Coincide

Telitromicina

Indicado para el tratamiento de infecciones causadas por cepas susceptibles a los siguientes patógenos comunes,

incluyendo cepas resistentes de S. Pneumoniae, y patógenos atípicos para pacientes de 18 y mayores, excepto en amigdalitis / faringitis en las cuales está

indicado para pacientes de 13 años y mayores. (Exacerbación bacteriana aguda de bronquitis crónica,

neumonía adquirida, sinusitis aguda, amigdalitis/faringitis).

Coincide

Roxitromicina Infecciones producidas por gérmenes sensibles a la

Roxitromicina. Coincide


4.2 Indicación CRES

PRINCIPIO ACTIVO/DESCRIPCIÓN PATOLOGÍA CRES CONCEPTO

Azitromicina NAC Coincide

Claritromicina NAC Coincide

Telitromicina NAC Coincide

Roxitromicina NAC Coincide


5 Evidencia e interpretación

5.1 Búsqueda de evidencia científica epidemiológica y económica

A continuación se describen los pasos llevados a cabo en la búsqueda de la evidencia científica, epidemiológica y económica de las tecnologías sanitarias: Azitromicina, Claritromicina, Roxitromicina y Telitromicina.


5.2 Tipos de estudio seleccionados

Los estudios considerados en la búsqueda fueron: ensayos clínicos, estudios de cohorte, casos y controles, revisiones sistemáticas y estudios económicos, los cuales fueron revisados para su inclusión en el reporte.

5.3 Tipos de participantes en los estudios

Se consideraron los estudios que evaluaron pacientes mayores de 18 años.

5.4 Tipos de intervenciones

Se seleccionaron estudios que evaluaran las tecnologías sanitarias: Azitromicina, Claritromicina, Roxitromicina, Telitromicina, como intervención o comparador en los estudios experimentales, observacionales y económicos elegibles.

5.5 Medidas resultado

La ―Curación‖ según fue definida por el estudio, fue el desenlace elegido para el análisis epidemiológico de la efectividad. Para el análisis de la seguridad se eligieron eventos adversos por cualquier causa en los estudios seleccionados.

Para el análisis económico se valoraron los costos de tratamiento, Años de Vida Ganados (AVG), el costo incremental por año de vida ganado, costo incremental por años de vida ajustado por discapacidad (AVAD), y el costo incremental por año de vida ajustado por calidad (AVAC).

5.6 Métodos de búsqueda

Azitromicina

Se utilizaron las siguientes bases de datos con descriptores generales y específicos para la búsqueda en sus distintas combinaciones, así:

MEDLINE (a través de PubMed):

(((((azithromycin)) OR ((Azythromycin) OR (Toraseptol) OR (Lesvi Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Vinzam) OR (Funk Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Zentavion) OR (Vita Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Goxal) OR (Pharmacia Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Azithromycin Dihydrate) OR (Dihydrate, Azithromycin) OR (Azithromycin Monohydrate) OR (Monohydrate, Azithromycin) OR (CP-62993) OR (CP 62993) OR (CP62993) OR (Sumamed) OR (Zithromax) OR (Azitrocin) OR (Bayer Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Pfizer Brand of Azithromycin) OR (Azithromycin Pfizer Brand) OR (Pfizer Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Ultreon) OR (Zitromax) OR (Azadose) OR (Mack Brand of Azithromycin Dihydrate)))) AND (effectiveness OR case control OR cohort OR observational OR follow up)) AND (pneumonia) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])).


(((((azithromycin)) OR ((Azythromycin) OR (Toraseptol) OR (Lesvi Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Vinzam) OR (Funk Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Zentavion) OR (Vita Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Goxal) OR (Pharmacia Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Azithromycin Dihydrate) OR (Dihydrate, Azithromycin) OR (Azithromycin Monohydrate) OR (Monohydrate, Azithromycin) OR (CP-62993) OR (CP 62993) OR (CP62993) OR (Sumamed) OR (Zithromax) OR (Azitrocin) OR (Bayer Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Pfizer Brand of Azithromycin) OR (Azithromycin Pfizer Brand) OR (Pfizer Brand of Azithromycin Dihydrate) OR (Ultreon) OR (Zitromax) OR (Azadose) OR (Mack Brand of Azithromycin Dihydrate)))) AND (((efficacy OR safety)) AND (clinical trial OR trial))) AND (pneumonia) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])).

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COCHRANE (a través de OVID):

Azithromycin AND pneumonia {Incluyendo términos relacionados}

- + Términos de búsqueda utilizados:

azithromycin zithromax z pak pneumonia double pneumonia pneumonias single pneumonia pulmonary inflammations pulmonary inflammation lung inflammations lung inflammation inflammation pulmonary inflammation lung pneumonitides pneumonitis

SCIELO:


Azitromicina Neumonía

LILACS:

Azitromicina AND Neumonía

Claritromicina

Se usaron las siguientes bases de datos con los siguientes criterios de búsqueda:


(((((clarithromycin AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])))) OR (("Clarithromycin"[Mesh]) OR (6-O-Methylerythromycin) OR (Biaxin) OR (TE-031) OR (TE 031) OR (TE031) OR (A-56268) OR (A 56268) OR (A56268) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat]))) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])))) AND (cost OR cost effectiveness AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])))) AND (pneumonia) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])).

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Clarithromycin AND pneumonia {Incluyendo términos limitados relacionados}


clarithromycin biaxin pneumonia double pneumonia pneumonias


single pneumonia pulmonary inflammations pulmonary inflammation

SCIELO:

Claritromicina Neumonía

LILACS:

Claritromicina AND Neumonía

Roxitromicina



(((((roxithromycin AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])))) OR ((Biaxsig) OR (Sigma Brand of Roxithromycin) OR (Claramid) OR (Pfizer Brand of Roxithromycin) OR (Macrosil) OR (Faes Brand of Roxithromycin) OR (MTW-Roxithromycin) OR (MTW Brand of Roxithromycin) OR (Rotramin) OR (Medeva Brand of Roxithromycin) OR (Roxi 1A Pharma) OR (Roxi-paed 1A Pharma) OR (1A Brand of Roxithromycin) OR (Roxi Basics) OR (Basics Brand of Roxithromycin) OR (Roxi TAD) OR (TAD Brand of Roxithromycin) OR (roxi von ct) OR (ct-Arzneimittel Brand of Roxithromycin) OR (Rulide) OR (Hoechst Brand of Roxithromycin) OR (Infectoroxit) OR (Rulid) OR (Aventis Brand of Roxithromycin) OR (Infectopharm Brand of Roxithromycin) OR (Roxi-Q) OR (Juta Brand of Roxithromycin) OR (Roxi-saar) OR (MIP Brand of Roxithromycin) OR (Roxi-Wolff) OR (Wolff Brand of Roxithromycin) OR (Roxibeta) OR (betapharm Brand of Roxithromycin) OR (roxidura) OR (Merck dura Brand of Roxithromycin) OR (Roxigamma) OR (Worwag Brand of Roxithromycin) OR (Roxigrun) OR (Grunenthal Brand of Roxithromycin) OR (Roxihexal) OR (Hexal Brand of Roxithromycin) OR (Roxithromycin Hexal Brand) OR (Roxithro-Lich) OR (Lichtenstein Brand of Roxithromycin) OR (RU 28965) OR (RU-28965) OR (RU28965) OR (RU 965) OR (RU-965) OR (RU965) OR (Rotesan) OR (Knoll Brand of Roxithromycin) OR (Roxi-Puren) OR (Alpharma Brand of Roxithromycin) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat]))) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])))) AND (cost OR cost effectiveness AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])))) AND (pneumonia) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])).

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OR (Aventis Brand of Roxithromycin) OR (Infectopharm Brand of Roxithromycin) OR (Roxi-Q) OR (Juta Brand of Roxithromycin) OR (Roxi-saar) OR (MIP Brand of Roxithromycin) OR (Roxi-Wolff) OR (Wolff Brand of Roxithromycin) OR (Roxibeta) OR (betapharm Brand of Roxithromycin) OR (roxidura) OR (Merck dura Brand of Roxithromycin) OR (Roxigamma) OR (Worwag Brand of Roxithromycin) OR (Roxigrun) OR (Grunenthal Brand of Roxithromycin) OR (Roxihexal) OR (Hexal Brand of Roxithromycin) OR (Roxithromycin Hexal Brand) OR (Roxithro-Lich) OR (Lichtenstein Brand of Roxithromycin) OR (RU 28965) OR (RU-28965) OR (RU28965) OR (RU 965) OR (RU-965) OR (RU965) OR (Rotesan) OR (Knoll Brand of Roxithromycin) OR (Roxi-Puren) OR (Alpharma Brand of Roxithromycin) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat]))) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])))) AND (effectiveness OR case control OR cohort OR observational OR follow up)) AND (pneumonia) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])).

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Roxithromycin AND pneumonia {Incluyendo términos limitados relacionados}


roxithromycin roxitromycine pneumonia double pneumonia pneumonias single pneumonia pulmonary inflammations


pulmonary inflammation

SCIELO:

Roxitromicina Neumonia

LILACS:

Roxitromicina AND Neumonia

Telitromicina



((((((Ketek) OR (Aventis brand of telithromycin) OR (RU 66647) OR (RU-66647) OR (HMR 3647) OR (HMR3647) OR (HMR-3647) OR (telithromycin) OR (telithromycin[Supplementary Concept]) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])))) OR (telithromycin AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat]))) AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])))) AND (cost OR cost effectiveness AND (("2000/01/01"[PDat] : "2011/09/23"[PDat])))) AND (pneumonia) AND (("2000/01/01"[PDat]: "2011/09/23"[PDat])).

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Telithromycin AND pneumonia {Incluyendo términos limitados relacionados}


telithromycin ketek pneumonia


double pneumonia pneumonias single pneumonia pulmonary inflammations pulmonary inflammation

SCIELO:

Telitromicina Neumonia

LILACS:

Telitromicina AND Neumonia

Recolección de datos y evaluación de la calidad

Se utilizó un formato de recolección de datos previamente diseñado en Microsoft Excel® para almacenar los resultados de la búsqueda. Se almacenaron las referencias en el paquete informático EndNote® y se verificó que no existieran duplicados en las diferentes búsquedas.

La calidad de los estudios clínicos y epidemiológicos fue evaluada teniendo en cuenta los siguientes interrogantes para cada tipo de estudio:

Ensayos clínicos:

¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente formulada? Valorar la pregunta en términos de Paciente, Intervención-comparación y Resultados (Outcomes)

¿Fue aleatoria la asignación de los sujetos a cada grupo?

¿Se utilizaron métodos de enmascaramiento adecuados en la aleatorización?

¿Se mantuvieron ciegos los pacientes y los investigadores en cuanto el tratamiento recibido? Valorar si el estudio es abierto, simple ciego, doble ciego, triple ciego o abierto con evaluación ciega de los resultados

¿Fueron los dos grupos similares al inicio del estudio?

¿Aparte del tratamiento los grupos fueron tratados de igual modo?

¿Los resultados relevantes se midieron de forma estandarizada, válida y reproducible?

¿El seguimiento fue completo? ¿Qué porcentaje de pacientes que inicia el estudio se incluye en el análisis? MAS DEL 80%

¿Está seguro que el efecto conseguido es debido a la intervención evaluada?

¿Se analizaron todos los sujetos en el grupo al que fueron originalmente asignado? (análisis por intención de tratar)

Si el estudio es multicéntrico ¿son los resultados comparables entre los centros donde se realiza el estudio?

¿Los resultados del estudio son aplicables a la población objeto?


Meta-Análisis:

¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente formulada?

Valorar la pregunta en términos de paciente, intervención, comparación y resultados (Outcomes)

¿Incluye la revisión una descripción de la metodología?

¿La estrategia de búsqueda es suficientemente rigurosa para identificar todos los estudios relevantes?

¿Se analiza y se tiene encuentra la calidad de los estudios individuales?

Valorar si se emplea alguna escala de calidad y si los estudios se evalúan de forma independiente por más de un revisor.

¿Las similitudes entre los estudios seleccionados son suficientes como para que sea razonable combinar los resultados?

Valorar la heterogeneidad (si existe). ¿Se intenta explicar? (análisis de sensibilidad de otros)

Capacidad del estudio para minimizar sesgos escala++,+,ó -

¿El estudio le resulta útil para responder a su pregunta? Casos y controles:

¿La revisión plantea una pregunta apropiada y claramente formulada?

¿Los casos y los controles se han tomado de las poblaciones comparables?

¿Se ha utilizado los mismos criterios de exclusión para los casos y para los controles?

¿Qué porcentaje de cada grupo (casos y controles) participó en el estudio?

¿Se ha efectuado algún tipo de comparación entre participantes y no participantes con el fin de establecer cuáles son sus similitudes o sus diferencias?

¿Están los casos claramente definidos y diferenciados de los controles?

¿Están claramente establecido que los controles no son casos?

¿Se han tomado medidas para evitar que el conocimiento de la exposición primaria influya en la determinación de los casos?

¿Se ha medido la exposición a la intervención de un modo estándar, valido y fiable?

¿Se ha identificado y tenido en cuenta adecuadamente en el diseño y en el análisis del estudio los principales elementos de confusión posibles?

Valore además si se realiza un ajuste por los factores pronósticos importantes.

¿Se presenta los intervalos de confianza? Cohortes:

¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente formulada? Valorar la pregunta en término de paciente, intervención, comparación y Resultado (Outcomes)

¿Son las poblaciones de origen comparables en todo excepto en el factor que se investiga? Ej. ¿Existen sujetos expuestos y no expuestos o sujetos con distintos grados de exposición o con distintos niveles de marcadores pronósticos o con diferentes pronósticos?


¿Se indica cuántos de los pacientes a los que se les propuso participar lo hicieron (En cada una de las ramas)?

¿Es probable que algunos pacientes padecieran el evento de interés en el momento de iniciarse el estudio? ¿Se tuvo en cuenta en el análisis?

¿Qué porcentaje de individuos o de cohortes reclutados en cada rama abandonaron el estudio antes de finalizar?

¿Se realiza alguna comparación entre los participantes que completaron el estudio y los que se perdieron para el seguimiento en función de la exposición al factor a estudio?

¿Se realiza alguna comparación entre los participantes que completaron el estudio y los que se perdieron para el seguimiento en función de la exposición al factor a estudio?

¿Los resultados finales están claramente definidos?

¿La valoración del resultado final se hace en condiciones ciegas en lo relativo al estado de la exposición?

Si el enmascaramiento no fue posible, ¿hay pruebas directas o indirectas de cómo puede haber influido el conocimiento de la exposición sobre la evaluación del resultado?

¿Es fiable la medida utilizada para valorar la exposición?

¿Se proporciona evidencia procedente de otras fuentes para demostrar que el método de evaluación es válido fiable?

¿Se ha evaluado más de una vez el nivel de exposición o el factor pronostico?

¿Se ha identificado y tenido encuentra de forma adecuada en el diseño y en el análisis del estudio los principales elemento de confusión posibles? Valora además si se realiza un ajuste por los factores pronósticos importantes ¿se ha realizado un modelo de análisis multivariante?

¿Se presentan los intervalos de confianza?

¿Hasta qué punto la ejecución del estudio permitió minimizar el riesgo de sesgo o de factores de confusión y establecer una relación causal entre la exposición y el efecto ? codifique la respuesta con ++,+,ó -

Teniendo encuentra condiciones clínicas su evaluación de la metodología utilizada y el poder estadístico del estudio ¿Está seguro de que el efecto observado se debe a la intervención a estudio?

¿Son los resultados del estudio directamente aplicables a la población de análisis?

5.7 Resultados de la búsqueda de evidencia

Azitromicina

BASE DE BÚSQUEDA ARTÍCULOS ENCONTRADOS

ARTÍCULOS EXCLUIDOS

ARTÍCULOS INCLUIDOS

MEDLINE 133 105 28

COCHRANE 2639 2632 7

SCIELO 2 2 0

LILACS 20 20 0


De los estudios seleccionados para el análisis de calidad, 4 eran revisiones sistemáticas, 3 eran meta-análisis, 14 eran ensayos clínicos, 7 correspondieron a evaluaciones económicas, y 7 a


estudios observacionales. Se excluyeron 2436 estudios por no corresponder con el tema, 122 por problemas en el contenido (métodos, resultados), 113 por diferenciarse en términos del objeto de estudio (diferentes pacientes, diferentes indicaciones, casos particulares) y 88 por duplicados en esa búsqueda u otra búsqueda.




MEDLINE 135 118 17


SCIELO 11 11 0

LILACS 22 22 0


De los estudios seleccionados para el análisis de calidad, 5 eran revisiones sistemáticas, 0 eran meta-análisis, 14 eran ensayos clínicos, 0 correspondieron a evaluaciones económicas, y 1 a estudios observacionales. Se excluyeron 2712 estudios por no corresponder con el tema, 185 por problemas en el contenido (métodos, resultados), 67 por diferenciarse en términos del objeto de estudio (diferentes pacientes, diferentes indicaciones, casos particulares) y 120 por duplicados en esa búsqueda u otra búsqueda.

Roxitromicina




MEDLINE 11 6 5

COCHRANE 616 613 3

SCIELO 0 0 0

LILACS 4 4 0


De los estudios seleccionados para el análisis de calidad, 5 eran revisiones sistemáticas, 0 eran meta-análisis, 3 eran ensayos clínicos, 0 correspondieron a evaluaciones económicas, y 0 a estudios observacionales. Se excluyeron 501 estudios por no corresponder con el tema, 104 por problemas en el contenido (métodos, resultados), 6 por diferenciarse en términos del objeto de estudio (diferentes pacientes, diferentes indicaciones, casos particulares) y 12 por duplicados en esa búsqueda u otra búsqueda.

Telitromicina




MEDLINE 48 30 18


SCIELO 1 1 0

LILACS 1 1 0



De los estudios seleccionados para el análisis de calidad, 7 eran revisiones sistemáticas, 1 era meta-análisis, 9 eran ensayos clínicos, 2 correspondieron a evaluaciones económicas, y 1 a estudios observacionales. Se excluyeron 1990 estudios por no corresponder con el tema, 84 por problemas en el contenido (métodos, resultados), 38 por diferenciarse en términos del objeto de estudio (diferentes pacientes, diferentes indicaciones, casos particulares) y 36 por duplicados en esa búsqueda u otra búsqueda.

Figura 1 Diagrama de búsqueda científica

CITAS EXCLUIDAS POR NO RELEVANCIA: 7639

CITAS EXCLUIDAS POR PROBLEMAS DE CONTENIDO/OBJETO DE ESTUDIO: 708

DUPLICADAS ELIMINADAS: 256INCLUIDAS PARA EVALUACION DE CALIDAD: 94

CITAS EXCLUIDAS DEFINITIVAMENTE: 10

CITAS INCLUIDAS DEFINITIVAMENTE EN LA REVISION: 84

CITAS POTENCIALMENTE RELEVANTES LUEGO DE LA BUSQUEDA ELECTRONICA: 8697


Tabla 2 Estudios clínicos seleccionados

TÍTULO COMPLETO CALIFICACIÓN (SIGN 50-2008)

CLINICAL APPLICATIONS OF AZITHROMYCIN MICROSPHERES IN RESPIRATORY TRACT INFECTIONS. BLASI F. Y COLS(20)

Nivel de evidencia 1+

EFFICACY OF SHORT-COURSE ANTIBIOTIC REGIMENS FOR COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA: A META-ANALYSIS. LI JZ. Y COLS(21)


Effectiveness Of B Lactam Antibiotics Compared With Antibiotics Active Against Atypical Pathogens In Non-Severe Community Acquired Pneumonia: Meta-Analysis.

Mills Gd. Y Cols(22) Nivel de evidencia 1+

Meta-Analysis Of Clarithromycin Compared To Other Antibiotics For The Treatment Of Lower Respiratory Tract Infections. Gálvez-Múgica Ma. Y Cols(23)


AZITHROMYCIN FOR ACUTE LOWER RESPIRATORY TRACT INFECTIONS. PANPANICH R. Y COLS(24)


Meta-Analysis Of Randomized Controlled Trials On The Comparative Efficacy And Safety Of Azithromycin Against Other Antibiotics For Lower Respiratory Tract

Infections. Contopoulos-Ioannidis Dg. Y Cols(25) Nivel de evidencia 1+

Antibacterial Class Is Not Obviously Important In Outpatient Pneumonia:

A Meta-Analysis. Maimon N. Y Cols(26) Nivel de evidencia 1+


Antibiotics For Community Acquired Pneumonia In Adult Outpatients (Review). Bjerre Lm. Y Cols(27)


Clinical Efficacy Of Ketolides In The Treatment Of Respiratory Tract Infections. Zhanel GG. Y Cols(28)


Telithromycin In The Treatment Of Pneumococcal Community-Acquired Respiratory Tract Infections: A Review. Fogarty CM. Y Cols(29)

Nivel de evidencia 1-

Clinical Trial Design And Selected Drug Safety Issues For Antibiotics Used To Treat Community-Acquired Pneumonia. Psaty B. Y Cols(30)

Nivel de evidencia 1-

Efficacy Of Azithromycin In The Treatment Of Community Acquired Pneumonia, Including Patients With Macrolide-Resistant Streptococcus Pneumoniae

Infection. Yanagihara K. Y Cols(31) Nivel de evidencia 1-

A Comparative Efficacy And Safety Study Of Clarithromycin, Roxithromycin And Erythromycin Stearate In Mild Pneumonia. Hatipoglu ON. Y Cols(32)


Clinical And Bacteriological Efficacy And Safety Of 5 And 7 Day Regimens Of Telithromycin Once Daily Compared With A 10 Day Regimen Of Clarithromycin

Twice Daily In Patients With Mild To Moderate Community-Acquired Pneumonia. Tellier G Y Cols(33)

Nivel de evidencia 1++

A Clinical Pathway For Community Acquired Pneumonia: An Observational Cohort Study. Frei CR Y Cols (34)


Azithromycin Monotherapy For Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia: A 3 1/2-Year Experience From A Veterans Affairs Hospital. Feldman

RB. Y Cols(35) Nivel de evidencia 2+


*Los artículos no disponibles en texto completo no se evaluaron por calidad, sus resultados fueron incluidos en la discusión.

5.8 Análisis de la evidencia de los estudios económicos

Además de las búsquedas anteriores, se revisaron y ajustaron los algoritmos para explorar y encontrar evidencia económica del uso de las tecnologías de análisis en las bases de datos especializadas. Las búsquedas fueron las siguientes:

MEDLINE (PubMed)

Azitromicina

("economics"[Subheading] OR "economics"[All Fields] OR "cost"[All Fields] OR "costs and cost analysis"[MeSH Terms] OR ("costs"[All Fields] AND "cost"[All Fields] AND "analysis"[All Fields]) OR "costs and cost analysis"[All Fields]) AND ((("residence characteristics"[MeSH Terms] OR ("residence"[All Fields] AND "characteristics"[All Fields]) OR "residence characteristics"[All Fields] OR "community"[All Fields]) AND acquired[All Fields] AND ("pneumonia"[MeSH Terms] OR "pneumonia"[All Fields])) AND ("azithromycin"[MeSH Terms] OR "azithromycin"[All Fields]) AND "adult"[MeSH Terms])) AND #6 AND ("adult"[MeSH Terms] AND ("2000/01/01"[PDAT] : "2011/09/09"[PDAT]))


Claritromicina

("clarithromycin"[MeSH Terms] OR "clarithromycin"[All Fields]) AND ("economics"[Subheading] OR "economics"[All Fields] OR "cost"[All Fields] OR "costs and cost analysis"[MeSH Terms] OR ("costs"[All Fields] AND "cost"[All Fields] AND "analysis"[All Fields]) OR "costs and cost analysis"[All Fields]) AND (("residence characteristics"[MeSH Terms] OR ("residence"[All Fields] AND "characteristics"[All Fields]) OR "residence characteristics"[All Fields] OR "community"[All Fields]) AND acquired[All Fields] AND ("pneumonia"[MeSH Terms] OR "pneumonia"[All Fields])) AND ("adult"[MeSH Terms] AND ("2000/01/01"[PDAT] : "2011/09/09"[PDAT]))

ECONLIT

Azithromycin AND community acquired pneumonia AND Cost.

ISPOR OUCTOMES RESEARCH DIGEST

En ésta base de datos se registran sólo los Abstract de presentaciones en la reuniones regionales o internacionales de la International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research.

Keyword: 'community acquired pneumonia' Disease: All Topic: Cost Studies Subtopic: All Meeting: All


Tabla 3 Resumen de búsqueda económica




MEDLINE 21 (28, 36-55) 14* 7

EconLit 10 (55-64) 9** 2

NHS 6 4** 2

ISPOR Outcomes Research Digest

17 (abstract) 17*** 0

* Se excluyeron artículos porque su énfasis no era la evaluación económica por lo que no registraban los pasos metodológicos de las mismas o éstos eran insuficientes. ** Se excluyeron artículos porque estaban repetidos. *** Los datos registrados en los resúmenes no permiten valorar adecuadamente las tecnologías en cuestión.


Tabla 4 Estudios económicos seleccionados

TITULO PAÍS -AÑO TIPO DE EETS

TECNOLOGÍAS COMPARADAS

RESULTADOS REFERENCIA

Effectiveness and cost-

effectiveness of antibiotic

treatments for community acquired

pneumonia (CAP) and acute exacerbations of chronic bronchitis

(AECB).

Canadá 2005

AMC Azitromicina Vs Amoxicilina/Clavulonato,

Cefaclor, Cefprozil, Cefuroxime y Ofloxacina.

(Hospitalario)

La Azitromicina fue el antibiótico más eficiente,

siendo en promedio cerca de un 30% menores sus

costos

Lavoie, F. y cols. (49)

An economic and outcomes

assessment of first-line

monotherapy in the treatment of

community-acquired

pneumonia within managed care.

USA 2005

AMC Eritromicina, Azitromicina,

Claritromicina Y Levofloxacina. (Monoterapia)

La Eritromicina, Azitromicina, y

Claritromicina se asociaron con costos

significativamente más bajos que el costo total

con Levofloxacina

Skrepnek, G.H., y Cols. (44)

Cost Effectiveness of IV-to-Oral Switch

Therapy.

USA 2002

ACE Azitromicina VS Cefurozima con o sin

Eritromicina (Hospitalario)

A pesar de los altos precios de Azitromicina,

los costos son más bajos debido a la duración más

corta del tratamiento.

La monoterapia con Azitromicina fue más

Paladino, J.A. y Cols (55)





costo-efectiva en comparación con

Cefuroxima con o sin Eritromicina

Cost-effectiveness of

sparfloxacin compared with

other oral antimicrobials in

outpatient treatment of community-

acquired pneumonia.

USA AMC Sparfloxacina, Azitromicina,

Claritromicina, Cefaclor Y Amoxicilina-Clavulonato

(Ambulatorio)

El costo total por caso de NAC fue de US$216.07 para sparfloxacina, en

comparación con US$258.97, US$297.08, US$345.75, US$389.80,

US$395.93 para Azitromicina,

Claritromicina, Eritromicina, Amoxacilina-

Clavulanato y Cefaclor, respectivamente.

Najib, M.M. y Cols. (65)

A cost-effectiveness

analysis of antimicrobial treatment of community-

acquired pneumonia taking

into account resistance in

Belgium.

Bélgica 2008

ACE Moxifloxacina + Amoxicilina-Clavulonato

Cefuroxima o Claritromicina (Ambulatorio)

Moxifloxacina/Amoxacilina Clavulanato, fue

dominante en casi todos los Escenarios.

Martin, M., y Cols. (66)

A cost-minimization

analysis comparing

azithromycin-based and

levofloxacin-based protocols for the treatment

of patients hospitalized with

community-acquired

pneumonia: results from the

CAP-IN trial. Chest.

[Comparative Study.

Randomized Controlled Trial.

Research Support, Non-

U.S. Gov't].

USA 2005

AMC Azitromicina + Ceftriazona (IV),

Azitromicina (Oral) (Terapia Secuencial) VS

Levofloxaciona (Hospitalario)

La Azitromicina no fue más costosa que la Levofloxacina. Sin

embargo, los costos medios totales con Azitromicina fueron significativamente

menores, dado la menor estancia hospitalaria

Samsa, G.P. y cols., (54)





[Cost-effectiveness

analysis of ambulatory

treatment for adult patients

with community-acquired

pneumonia: according to Japanese

Respiratory Society

guidelines].

JAPON 2002

ACE Amoxicilina/Clavulanato, Azitromicina,

Claritromicina, Cefdinir, Levofloxacina,

Minociclina (Ambulatorio)

La Azitromicina fue la más costo efectiva con

917,179 - 1,152,694 yen (US$ 7,643 - 9,606) por QALY adicional, sobre

Minociclina en pacientes sin patologías sobre

agregadas. Estos resultados no son

aplicables a pacientes con enfermedad pulmonar

crónica. La Minociclina fue menos costosa y más

costo efectiva en el tratamiento empírico

ambulatorio de la NAC.

Morimoto T, y cols. (41)

A cost-effectiveness

analysis of antibiotic therapy

in macrolide-resistant

community-acquired

pneumonia.

USA 2005

ACE Amoxicilina/Clavulonato VS Claritromicina

(Hospitalario)

La AMX/CLA reportó una mayor tasa de curación

que la Claritromicina (88.7% vs. 82.4%) y

menores costos promedios por pacientes

(US$437.70 vs. US$548.14).

Earnshaw SR, y cols. (67)

An economic evaluation of

sequential i.v./po moxifloxacin

therapy compared to

i.v./po co-amoxiclav with or

without clarithromycin in the treatment of

community-acquired

pneumonia.

Alemania y Francia 2003

ACE Moxifloxacina IV/VO VS Amoxicilina/Clavulonato con o sin Claritromicina

Comparado con AMC+CLA, la

Moxifloxacina resultó más efectiva en 5,3% (95% CI,

1.2 a 11.8%) y generó ahorros por caso tratado

de €266 y €381 en Alemania y Francia.

Drummond M. y cols. , (39)

Treatment failure rates and health care utilization

and costs among patients with community-

acquired pneumonia treated with

levofloxacin or macrolides in an

outpatient setting: a retrospective

USA 2008

AMC Levofloxacina VS Macrólidos

(Azitromicina, Claritromicina o

Eritromicina) (Ambulatorios)

No existió diferencia significativa en la

frecuencia de uso de servicios ni en los costos medios de tratamiento,

entre los grupos.

Ye X. y cols. (45)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Morimoto%20T%22%5BAuthor%5D





claims database analysis.

Azithromycin versus

comparative therapy for the

treatment of community acquired

pneumonia.

Israel 2004

AMC Azitromicina vs otros Antibióticos

(Eritromicina O Amoxicilina Clavulonato,

Amoxicilian, Roxitromicina,

Cefuroxima, Doxiciclina)

El costo total por 100 ptes. con Azitromicina fue

de $28,224 frente a $54,590 con otros

antibióticos. Los costos directos por 100 ptes.,

cubiertos por el asegurador, fueron $

1196 con Azitromicina frente a $8434. El costo de ausencia laboral por

100 ptes fue de $27,027 y $46,155 respectivamente. La terapia antibiótica con Azitromicina comparada con otros antibióticos, permitió ahorrar a los

aseguradores $7237.6 por cien pacientes y

$26,365.85 a la economía en general.

Rahav G, y cols, (53)


6 Discusión y conclusiones de efectividad y seguridad

Azitromicina

EFECTIVIDAD

Los estudios han demostrado la efectividad de Azitromicina en el tratamiento de la NAC en pacientes adultos. En el Meta-análisis de Contopoulus-Ioannidis y Cols. de 2001, de 18 ensayos clínicos controlados independientes (14 en adultos), con un total de 1664 pacientes entre adultos y niños, se comparó la Azitromicina con otros antibióticos (Amoxacilina Clavulanato, Eritromicina, Cefaclor, Claritromicina, Josamicina, Penicilina y Roxitromicina) en el tratamiento de la NAC. Como desenlace primario (tasa de fracaso clínico) alrededor de los 10 días (5-20 días), se estimó una reducción significativa del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,60 (IC 95% 0,41-0,89) RR: 0,67 (IC 95% 0,48- 0,92) RD: -1,5% (IC 95 % -3,4 a 0,4) – efectos aleatorios OR: 0,63(IC 95% 0,41-0,95) RR: 0,68 (IC 95% 0,48- 0,95) RD: -2,0 % (IC 95% -4,4 a 0,3) ). En el análisis de subgrupos, en las comparaciones con Betalactámicos (5 Ensayos), no se encontraron diferencias significativas del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,71 (IC 95% 0,37-1,33) - efectos aleatorios OR: 0,71 (IC 95% 0,29- 1,76). En las comparaciones con otros Macrólidos (13 Ensayos), se observó una reducción significativa del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,55 (IC 95% 0,34-0,91) - efectos aleatorios OR: 0,71 (IC 95% 0,36- 1,00)).


Por otro lado, en los ensayos donde se realizaron comparaciones de antibióticos en el tratamiento de NAC Atípica (7 Ensayos), se encontró una reducción significativa del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,55 (IC 95% 0,34-0,91) - efectos aleatorios OR: 0,71 (IC 95% 0,36- 1,00)). En los ensayos donde se realizaron comparaciones de antibióticos en el tratamiento de NAC Clásica y Atípica (7 Ensayos), no se encontraron diferencias significativa del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,59 (IC 95% 0,31-1,11) - efectos aleatorios OR: 0,60 (IC 95% 0,28- 1,29). Además, no hubo heterogeneidad significativa en el análisis para todas las comparaciones y para las de NAC Clásica y Atípica. En los ensayos clínicos en adultos incluidos en este Meta-análisis, se utilizó la dosis de 1500 mg de Azitromicina por 3 días, excepto en 1 ensayo, donde se utilizó la dosis de 3000 mg de Azitromicina por 5 días (Nivel de Evidencia 1 +) (25).

En la Revisión Sistemática de Bjerre y Cols. De 2009, se resume la evidencia obtenida de seis ensayos clínicos controlados, donde se evaluó la efectividad de diferentes antibióticos (Eritromicina vs Claritromicina, Azitromicina vs Levofloxacina, Telitromicina vs Claritromicina y Telitromicina vs Levofloxacina) en el tratamiento de la NAC ambulatoria en mayores de 12 años, con un total de 1857 pacientes. Como desenlaces principales, se tuvo en cuenta, la respuesta clínica, radiológica, bacteriológica, la hospitalización y la mortalidad. En esta revisión, no se encontraron diferencias significativas en la tasa de éxito en la respuesta clínica, respuesta bacteriológica y radiológica en el grupo que recibió Claritromicina, en comparación con Eritromicina (efectos fijos OR: 2,28 IC 95% 0,66- 7,80, OR: 0.28 IC 95% 0,03- 2,57 y OR: 0,91 IC 95% 0,33- 2,49, respectivamente). Tampoco hubo diferencia significativa en la tasa de éxito en la respuesta clínica y bacteriológica en el grupo que recibió Azitromicina en comparación con Levofloxacina (efectos fijos OR: 0.59 IC 95% 0,27- 1,29 y OR: 0,81 IC 95% 0,32- 2,02, respectivamente). No se presentaron diferencias significativas en la tasa de éxito en la respuesta clínica y respuesta bacteriológica en el grupo que recibió Azitromicina en comparación con Claritromicina (efectos fijos OR: 0.69 IC 95% 0,31- 1,55 y OR: 1.17 IC 95% 0,31- 1,55, respectivamente). No existieron diferencias significativas en la tasa de éxito en la respuesta clínica y respuesta bacteriológica en el grupo que recibió Telitromicina en comparación con Claritromicina (efectos fijos OR: 0.98 IC 95% 0,49- 1,95 y OR: 0,24 IC 95% 0,03- 2,29, respectivamente). Además, no hubo diferencias significativas en la tasa de éxito en la respuesta clínica y respuesta bacteriológica en el grupo que recibió Telitromicina en comparación con Levofloxacina (efectos fijos OR: 0.85 IC 95% 0,14- 5,25). Por otro lado, se estimó una mayor tasa de éxito en la respuesta bacteriológica significativa en el grupo que recibió Levofloxacina en comparación con la Telitromicina (efectos fijos OR: 1.17 IC 95% 0,31- 1,55, respectivamente). En el análisis de subgrupos, no hubo diferencias significativas en la efectividad de H. Influenzae en el grupo que recibió Levofloxacina en comparación con la Telitromicina (efectos fijos OR: 4,62 IC 95% 0,38- 55,51, respectivamente). En los ensayos clínicos incluidos en esta Revisión Sistemática, se utilizó la dosis de 2 gramos de Azitromicina en dosis única (Nivel de Evidencia 1+) (27).

En la Revisión Sistemática de Panpanich y Cols de 2010, de 15 Ensayos Clínicos Controlados (12 en adultos), con un total de 2496 pacientes, se compara Azitromicina con Amoxacilina o Amoxacilina Clavulanato, en el tratamiento de las infecciones del tracto


respiratorio inferior en adultos. No se observaron diferencias significativas entre el grupo que recibió Azitromicina en comparación con Amoxacilina o Amoxacilina Clavulanato (efectos aleatorios RR: 1,09 IC 95% 0,64- 1,85). En el análisis de subgrupos, en los pacientes con NAC, no hubo diferencias significativas entre el grupo que recibió Azitromicina en comparación con Amoxacilina o Amoxacilina Clavulanato (efectos aleatorios RR: 0,93 IC 95% 0,45- 1,94). También, en el análisis por tasa de fracaso clínico, no se observaron diferencias significativas entre el grupo que recibió Azitromicina en comparación con Amoxacilina o Amoxacilina Clavulanato (efectos aleatorios RR: 1,15 IC 95% 0,60- 2,20). Según la dosis de Amoxacilina, no hubo diferencias significativas entre el grupo que recibió Azitromicina en comparación con Amoxacilina o Amoxacilina Clavulanato 500 mg 3 veces al día o con 2500 mg dosis inicial, seguido por 250 mg día por 2 a 5 días, respectivamente (efectos aleatorios RR: 1,25 IC 95% 0,55- 2,83 y RR: 0.95 IC 95% 0,25-3,62)). Según el tipo de antibiótico control, no hubo diferencias significativas entre el grupo que recibió Azitromicina en comparación con Amoxacilina o con el grupo que recibió Amoxacilina Clavulanato (efectos aleatorios RR: 0,41 IC 95% 0,16- 1,05 y RR: 1,28 IC 95% 0,71-2,30). Teniendo en cuenta las tasas de erradicación microbiana, no se observaron diferencias significativas entre el grupo que recibió Azitromicina en comparación con Amoxacilina o Amoxacilina Clavulanato (efectos aleatorios RR: 0,95 IC 95% 0,87- 1,03).

En este estudio, los autores concluyeron que el grupo de Azitromicina mostró una tendencia a menor tasa de fracaso clínico en pacientes con infecciones del tracto respiratorio inferior, al estimar una reducción del fracaso clínico en el grupo de Azitromicina (RR 0.55, IC 95% 0,25-1,21) en tres estudios con ocultamiento adecuado, en comparación con 12 estudios con ocultamiento inadecuado (RR 1.32 IC 95% 0,70 a 2,49). En los ensayos clínicos incluidos en esta revisión, la dosis utilizada de Azitromicina fluctuó entre 500 mg día por 3 días y 500 mg el primer día seguido por 250 mg día por 2-5 días (Nivel de Evidencia 1+) (68).

En el Ensayo Clínico Aleatorizado Abierto de Paris y Cols. de 2008, los resultados en el tratamiento de la NAC fueron similares en el grupo que recibió un ciclo de 3 días de Azitromicina (1 gr al día) y en el grupo que recibió un ciclo de 7 días de Amoxacilina Clavulanato (875/125 mg 2 veces al día) (Nivel de Evidencia 1+) (69). Dos Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados (Drehobl y Cols. / D´Ignazio y Cols.), demostraron que la efectividad de una sola dosis de 2 gr de Azitromicina en su presentación en microesferas de liberación prolongada, fue equivalente a un curso de 7 días de Claritromicina de liberación prolongada o Levofloxacina en el tratamiento de la NAC leve a moderada en adultos (Nivel de evidencia 1+) (70, 71). Azitromicina y Claritromicina han demostrado ser efectivos en el tratamiento de NAC en los pacientes que requieren hospitalización. La monoterapia con Azitromicina por vía intravenosa fue tan efectiva como una Fluoroquinolona respiratoria o un Betalactámicos más régimen de Macrólidos en pacientes hospitalizados con NAC (35, 72, 73).

En el Estudio de Cohorte Retrospectivo de Feldman y Cols. 2003, con un total de 442 pacientes hospitalizados con NAC leve o moderada, se compararon 3 grupos de pacientes: el primero fue manejado con Azitromicina, el segundo con otro antibiótico diferente a las Azitromicina según las recomendaciones de la Guía de la ATS 2001 y el tercer grupo fue tratado con otros antibióticos no recomendados en las Guía de la ATS 2001. Se estimó que el


tiempo medio de cumplimiento de los criterios de alta hospitalaria temprana fue 2,48 días para los pacientes que recibieron monoterapia con Azitromicina; 2,84 días para los que recibieron antibióticos según la Guía ATS 2001 (p= 0,008) y 2,58 días para los que recibieron antibióticos no recomendados en la guía ATS 2001 (p=0,64). La media de la estancia hospitalaria total fue menor en el grupo de Azitromicina (4,35 días) vs el grupo de ATS 2001 (5,73 días) (p=0,002) y el grupo de no-ATS 2001 (6,21 días) (p= 0.001) (Nivel de Evidencia 2+) (35, 73). Otros ensayos comparativos recientes mostraron una efectividad equivalente entre Fluorquinolonas respiratorias y Ceftriazona más Azitromicina o Claritromicina en pacientes con NAC que requieren hospitalización (22, 74, 75).

En el Meta-análisis de Mills y Cols de 2005, de 18 Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados, con un total de 6749 pacientes adultos mayores de 40 años con diagnóstico de NAC leve o moderada, se compararon antibióticos activos contra patógenos atípicos como Macrólidos (Eritromicina o Azitromicina), Fluorquinolonas (Moxifloxacina, Levofloxacina, etc.) y Ketólidos (Telitromicina) con Betalactámicos, como Amino penicilinas con o sin inhibidores de las Betalactamasas o Cefalosporinas (Amoxacilina con o sin Clavulanato o Cefaclor). No se observaron diferencias significativas en las tasas de curación clínica entre los antibióticos activos contra patógenos atípicos y los Betalactámicos (efectos fijos RR: 0.97, IC 95% 0.87- 1.07) al igual que en el análisis por subgrupos de antibióticos, Macrólidos o Ketólidos (efectos fijos RR: 0.81, IC 95% 0.58- 1.14) y Fluorquinolonas (efectos fijos RR: 0.99, IC 95% 0.88- 1.11). No hubo diferencias significativas en el efecto del tratamiento en pacientes con M. Pneumoniae (efectos fijos RR: 0.60, IC 95% 0.31-1.17) y C. Pneumoniae (efectos fijos RR: 2.32, IC 95% 0.67-8.03). No hubo diferencias significativas en la mortalidad en ambos grupos de tratamiento (efectos fijos RR: 1.20, IC 95% 0.84-1.71). Por el contrario, la tasa de fracaso de los antibióticos activos contra atípicos patógenos en pacientes con Legionella fue significativamente menor (efectos fijos RR: 0,40; IC 95% 0,19- 0,85) (Nivel de Evidencia 1+) (22).

En el Meta-análisis de Li y Cols de 2007, de 15 Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados, con un total de 2796 pacientes adultos, se comparó la efectividad de los ciclos cortos, principalmente Azitromicina (10), Betalactámicos (2), Fluorquinolonas (2) y Ketólidos (1) y los ciclos extendidos, principalmente de la misma clase (9) y el mismo antibiótico (3), de tratamiento antibiótico de la NAC leve o moderada. Se observa que no hubo diferencias significativas en la tasa de fracasos clínicos (RR: 0.89, IC 95% 0.78-1.02). No se observaron diferencias significativas en la tasa de fracasos clínicos en el grupo que fue tratado con ciclos cortos de Macrólidos (10 estudios RR: 0.88, IC 95% 0.71-1.09), Fluorquinolonas (2 estudios: RR 0.88, IC 95% 0.71-1.08), o Betalactámicos (2 estudios RR: 0.92, IC 95% 0.63-1.36). En el análisis de subgrupos de los estudios donde se utilizó el régimen de 3 días de Azitromicina, se estimó una reducción significativa en la tasa de fracasos clínicos en el modelos de efectos fijos (6 estudios RR: 0.70, IC 95% 0.51-0.96), pero no en el modelo de efectos aleatorios (6 estudios RR: 0.61, IC 95% 0.34-1.10). No se encontraron diferencias significativas en la tasa de Mortalidad (RR 0.81, IC 95% 0.46-1.43) y respuesta bacteriológica (RR: 1.09, IC 95% 0.75-1.58). En los ensayos incluidos en este Meta-Análisis se utilizaron ciclos cortos de Azitromicina de 3 a 5 días, Telitromicina de 5 a 7 días, Ceftriazona de 5 a 7 días y Levofloxacina por 5 días; y ciclos extendidos de Claritromicina por 10 a 14 días, Eritromicina y Roxitromicina por 10 días, Amoxacilina Clavulanato por 10 días y Cefuroxima por 10 días (Nivel de Evidencia 1+) (21).


En la Revisión Sistemática Cualitativa de Blasi y Cols de 2007, en 8 Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados, con un total de 2148 pacientes, se comparó Azitromicina con otros antibióticos, como Eritromicina, Claritromicina, Penicilina, Amoxacilina Clavulanato, Moxifloxacina y Levofloxacina. Los autores concluyeron que los ciclos cortos de Azitromicina por 3 a 5 días, tuvieron una efectividad similar a los ciclos extendidos de Penicilina, Eritromicina y Claritromicina, en términos clínicos, microbiológicos y radiológicos en pacientes ambulatorios y hospitalizados con NAC leve o moderada. En esta revisión, se incluyó un ensayo de 100 pacientes donde se comparó Azitromicina en dosis de 1.5 gramos y Azitromicina 500 mg día por 3 días, donde se estimó una efectividad similar. También se incluyen 2 ensayos donde se compara la Azitromicina de liberación lenta de 2 gramos en dosis única, con Claritromicina de liberación lenta de 1 gramo día por 7 días y Levofloxacina 500 mg día por 7 días, respectivamente. Los resultados de estos ensayos controlados en el NAC estimaron que una sola dosis de 2,0 gr de Azitromicina de liberación lenta es al menos tan efectiva como un tratamiento de 7 días, ya sea con Claritromicina de liberación prolongada o Levofloxacina (Nivel de Evidencia 1+) (20).

En el Meta-análisis de Gálvez-Mújica y Cols de 2003, de 21 Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados, se compara Claritromicina y Cefalosporinas en el tratamiento de infecciones respiratorias bajas. Se estimó que la Claritromicina resultó ser estadísticamente más efectivo que las Cefalosporinas (91,7% vs 88,7%; efectos fijos OR = 1,43; IC95% 1,09-1.86), se observó una tendencia no significativa a favor de Claritromicina en comparación con Amoxacilina Clavulanato (92.5% vs 88.8%; efectos fijos OR = 1,58; IC95% = 0,92-2,70) y Eritromicina (92,5% vs 88,9% OR = 1.46; IC95% = 0.97-2,2). No hubo diferencias significativas con Azitromicina (91,7% vs 95,3%; efectos aleatorios OR = 0,57; IC95% = 0.19-1,68) (Nivel de Evidencia 1+) (23).

En otro Meta-análisis realizado por Maimon y Cols en 2008, de 13 Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados, con un total de 4314 pacientes con NAC ambulatorios, se comparan Macrólidos (Claritromicina, Roxitromicina, Azitromicina), Fluorquinolonas (Moxifloxacina, Levofloxacina, etc.), Betalactámicos/Inhibidores de Betalactamasas (Amoxacilina, Amoxacilina Clavulanato, etc.) y Cefalosporinas (Cefuroxima, Cefaclor, etc.). Se observó que no hubo diferencias significativas en la respuesta clínica entre los pacientes que recibieron antibióticos con cobertura para patógenos atípicos (Macrólidos y Fluorquinolonas) y los pacientes que recibieron antibióticos para patógenos típicos o clásicos (Betalactámicos/Inhibidores de betalactamasas y Cefalosporinas) (efectos aleatorios RR: 0.98 (IC 95% 0.93–1.04). No hubo diferencias significativas entre Macrólidos y Fluorquinolonas (efectos aleatorios RR: 1.00 (IC 95% 0.97–1.03) y entre Cefalosporinas y Betalactámicos/Inhibidores de Betalactamasas (1.01 (0.95–1.08)). No se observaron diferencias significativas en materia de Mortalidad entre los pacientes que recibieron antibióticos para patógenos típicos o clásicos (Betalactámicos/Inhibidores de betalactamasas y Cefalosporinas) (efectos aleatorios RR: 1.75 (IC 95% 0.42–7.34) y entre Macrólidos y Fluorquinolonas (efectos aleatorios RR: 1.24 (IC 95% 0.42–3.59)) (Nivel de Evidencia 1+) (26).

En el Estudio Observacional de Cohorte de Frei y Cols de 2011, con un total de 792 pacientes en 6 hospitales de USA, se realizó un seguimiento de un grupo de pacientes tratados


con Levofloxacina 750 mg día y Ceftriazona 1000 mg con Azitromicina 500 mg día y un grupo de pacientes tratados con Levofloxacina 500 mg día y Levofloxacina 250 mg día. Se incluyó como covariables la clase de riesgo PSI, edad, falla cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y hospitalización. Se estimó que el grupo de pacientes con Levofloxacina 750 mg día y Ceftriazona 1000 mg con Azitromicina 500 mg día, presentaron menor mortalidad a los 90 días (p = 0,02) y menor estancia hospitalaria (media 3,9 vs 5,0 días, p <0,01) (Nivel de Evidencia 2 +) (34).

En el Estudio de Yanagihara y Cols. de 2009, se realizó un estudio no comparativo, con un total de 78 pacientes (59 incluidos en el análisis) que recibieron Azitromicina 500 mg día por 3 días; se informó una buena respuesta clínica con Azitromicina en 49 pacientes (83,1%) y una respuesta microbiológica se logró en el 78,3% (Nivel de Evidencia 1-) (31).

SEGURIDAD

El principal efecto adverso relacionado con los Macrólidos y Ketólidos es la intolerancia gastrointestinal. Según la Revisión de Zuckerman y Cols de 2011, los efectos adversos más comunes reportados con Azitromicina son diarrea (3,6%), náuseas (2,6%), dolor abdominal (2,5%) y dolor de cabeza o mareos (1,3%). Las anomalías de laboratorio son infrecuentes y de menor importancia, incluyendo la elevación transitoria de las transaminasas en el 1,5% de los pacientes. Sólo el 0,7% de los pacientes abandonaron a terapia con Azitromicina, en comparación con el 2,6% de los pacientes que recibieron otros antibióticos (17). Los efectos adversos gastrointestinales (principalmente diarrea) se presentaron en el 17% de los pacientes tratados con la presentación de microesferas de 2 gr de liberación prolongada de Azitromicina (17, 69). Los eventos adversos relacionados con la infusión intravenosa de Azitromicina más comunes fueron el dolor en el lugar de la inyección (6,5%) y la inflamación local (3,1%) (69, 76).

En el Meta-análisis de Contopoulus-Ioannidis y Cols de 2001, de 18 Ensayos Clínicos Controlados independientes (14 en adultos), con un total de 1664 pacientes entre adultos y niños, se comparó la Azitromicina con otros antibióticos (Amoxacilina Clavulanato, Eritromicina, Cefaclor, Claritromicina, Josamicina, Penicilina y Roxitromicina) en el tratamiento de la NAC. El desenlace primario fue la tasa de fracaso clínico llevado a cabo alrededor de los 10 días (5-20 días). Se estimó una tasa de suspensión de Azitromicina por eventos adversos de 0,7% , correspondiente a 23 (8 casos de eventos del tracto gastrointestinal, 3 casos de rash, 1 caso de parestesia, 1 caso de hipercinesia y urticaria y 1 caso de reacción inespecífica) de los 3487 pacientes que recibieron Azitromicina, en comparación con las tasas de suspensión por otros antibióticos como Amoxacilina Clavulanato de 4,0% ( OR: 6,2 (IC 95% 3,6- 10,6) RR: 3,3% (IC 95% 2,0 a 5,7), Claritromicina de 0,9% (OR: 1,4 (IC 95% 0,5- 3,6) RR: 0,6% (IC 95% - 0,3- 1,1), Eritromicina de 2,2% (OR: 3,4 (IC 95% 1,2- 9,8) RR: 1.5% (IC 95% -0,6- 3,6) y Cefaclor de 2,8% (OR: 4,2 (2,0-9,0) RR: 2.1% (0,4 a 3,8)) (Nivel de Evidencia 1 +) (25).

En la Revisión Sistemática de Bjerre y Cols de 2009, se resume la evidencia obtenida de seis Ensayos Clínicos Controlados donde se evaluó la efectividad de diferentes antibióticos (Eritromicina vs Claritromicina, Azitromicina vs Levofloxacina, Telitromicina vs Claritromicina y Telitromicina vs Levofloxacina) en el tratamiento de la NAC ambulatoria en mayores de 12 años, con un total de 1857 pacientes. Como desenlaces principales se observaron la respuesta


clínica, radiológica, bacteriológica, la hospitalización y la mortalidad. En esta revisión, se estimó una menor tasa de eventos adversos significativa en el grupo de la Claritromicina en comparación con la Eritromicina (efectos fijos OR: 0.30 IC 95% 0,20- 0,46). También, se estimó una mayor tasa de eventos adversos significativa en el grupo de la Azitromicina en comparación con la Levofloxacina (efectos fijos OR: 1.78 IC 95% 1,04- 3,03). No hubo diferencias significativas en la tasa de eventos adversos en el grupo de Azitromicina en comparación con Claritromicina (efectos fijos OR: 1.09 IC 95% 0,73- 1,64). De otra parte, se estimó una menor tasa de eventos adversos significativa en el grupo de la Claritromicina en comparación con la Telitromicina (efectos fijos OR: 1,61 IC 95% 1,08- 2,40). Además, no hubo diferencias significativas en la tasa de eventos adversos en el grupo de Telitromicina en comparación con Levofloxacina (efectos fijos OR: 0.99 IC 95% 0,58- 1,68) (Nivel de Evidencia 1+) (27).

En la Revisión Sistemática de Panpanich y Cols. de 2010, de 15 Ensayos Clínicos Controlados, con un total de 2496 pacientes, se comparó Azitromicina con Amoxacilina o Amoxacilina Clavulanato en el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio inferior en adultos. Los autores concluyeron que el grupo de Azitromicina presentó una tendencia a menor tasa de eventos adversos. Se estimó una reducción en la tasa de eventos adversos en el grupo de Azitromicina (RR: 0,76 IC 95% 0,57- 1,00) (Nivel de Evidencia 1+) (68).

En el Meta-análisis de Li y Cols. de 2007, de 15 Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados, con un total de 2796 pacientes adultos, se comparó la efectividad de los ciclos cortos; principalmente Azitromicina (10), Betalactámicos (2), Fluorquinolonas (2) y Ketólidos (1); y los ciclos extendidos; principalmente de la misma clase(9) y el mismo antibiótico (3), de tratamiento antibiótico de la NAC leve o moderada. No se presentaron diferencias significativas en el riesgo de eventos adversos (RR 0.86, IC 95% 0.71-1.04) entre el grupo que fue tratado con ciclo corto de antibióticos y el grupo tratado con ciclos extensos. Los autores concluyeron que la reducción de la exposición del paciente a los antibióticos puede limitar el aumento de las tasas de resistencia a los antimicrobianos, la disminución de costos, mejorar la adherencia del paciente y la tolerabilidad. En los ensayos incluidos en este Meta-Análisis se utilizaron ciclos cortos de Azitromicina de 3 a 5 días, Telitromicina de 5 a 7 días, Ceftriazona de 5 a 7 días y Levofloxacina por 5 días; y ciclos extendidos de Claritromicina por 10 a 14 días, Eritromicina y Roxitromicina por 10 días, Amoxacilina Clavulanato por 10 días y Cefuroxima por 10 días (Nivel de Evidencia 1+) (21).

En la Revisión de Blasi y Cols. de 2007, de 8 Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados, con un total de 2148 pacientes, se comparó Azitromicina con otros antibióticos, como Eritromicina, Claritromicina, Penicilina, Amoxacilina Clavulanato, Moxifloxacina y Levofloxacina. Se incluyó un ensayo de 100 pacientes donde se comparó Azitromicina en dosis de 1.5 gramos y Azitromicina 500 mg día por 3 días y se concluyó que no hubo diferencias en la tasa de eventos adversos. Además, se incluyó un ensayo donde se evaluó el perfil farmacocinético del la Azitromicina de liberación lenta de 2 gramos comparada con Azitromicina de 1.5 gramos por 3 días, y se concluyó que la Azitromicina de liberación lenta de 2 gramos tuvo 2 veces mayor concentración plasmática máxima (Cmax), 3 veces más la concentración del área bajo la curva en 24 horas (AUC 0- 24), tasa de absorción más lenta (57% de disminución en Cmax con un retraso de 2,5 horas para alcanzar Cmax). La incidencia de efectos secundarios


gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea) fue significativamente menor en el grupo de Azitromicina de liberación lenta de 2 gramos en comparación con la Azitromicina de liberación inmediata en dosis de 1.5 gramos por 3 días. Uno de los efectos adversos comunes no gastrointestinales a la Azitromicina de liberación lenta e inmediata fue la cefalea (12% y 6%, respectivamente). En ambos grupos, más del 90% de los eventos adversos fueron de intensidad leve y ocurrieron dentro de las 2 primeras horas tras la administración. Tanto las comidas con alto contenido de grasa y la comida normal, aumentó la tasa de absorción de la droga (valores 2 veces más altos de Cmax, y 2-4 horas de acortamiento del tiempo de concentración máxima), pero se asociaron con un aumento en la incidencia de náuseas y vómitos. Debido a la disminución de la tolerancia de la formulación cuando se toma con alimentos, se sugirió que la Azitromicina de liberación lenta debería tomarse con el estómago vacío. Las propiedades farmacocinéticas de las microesferas de Azitromicina no fueron significativamente afectadas por la co-administración de un antiácido. También se incluyen 2 ensayos donde se compara la Azitromicina de liberación lenta de 2 gramos en dosis única, con Claritromicina de liberación lenta de 1 gramo día por 7 días y Levofloxacina 500 mg día por 7 días, respectivamente. La seguridad y tolerabilidad de la Azitromicina de liberación lenta fueron excelentes. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados en gravedad. Para Azitromicina de liberación lenta, la mayoría de los eventos adversos ocurrieron en el día de la administración y se resolvieron en 2 días. No hubo cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio clínico. En ambos estudios, el grupo de Azitromicina presentó un mayor número de episodios de diarrea y deposiciones diarreicas. En la mayoría de los casos, el efecto adverso fue limitado hasta el día de la terapia o al día siguiente. Debido a la naturaleza de una sola dosis, todos los pacientes tratados con Azitromicina completaron el tratamiento, mientras que 15 de 254 individuos (5,9%) asignados al azar en el grupo de la Claritromicina de liberación lenta no completaron los 7 días de tratamiento activo y 10 de los 212 (4,7%) tratados con Levofloxacina, no completaron los 7 días de tratamiento. En estos ensayos se analizaron las tasas de erradicación de S. Pneumoniae y la respuesta clínica, de acuerdo a la susceptibilidad bacteriana a los Macrólidos y la penicilina. En los dos estudios combinados, se encontraron 13 cepas de S. Pneumoniae resistentes a la Azitromicina, de las cuales 7 fueron tratadas con Azitromicina, con curación clínica y erradicación bacteriológica (presunta o documentada) en 4 de 7. Los autores concluyeron que la administración de una única dosis alta de Azitromicina probablemente produzca altas concentraciones de Azitromicina en el tejido pulmonar y los líquidos, efectivo contra S. Pneumoniae con bajo nivel de resistencia a los Macrólidos (Nivel de evidencia 1+) (20).

Yanagihara y Cols. en 2009, realizaron un estudio no comparativo, con un total de 78 pacientes (59 incluidos en el análisis) que recibieron Azitromicina de 500 mg día por 3 días. La Azitromicina fue bien tolerada. Los eventos adversos, sobre todo de naturaleza gastrointestinal, se registraron en 6 pacientes (7,7%) (Nivel de evidencia 1+) (31).

Claritromicina

EFECTIVIDAD

Los estudios han demostrado la misma efectividad de la Claritromicina en comparación con otros antibióticos para el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias inferiores (17,


77). Para el tratamiento ambulatorio de la NAC en pacientes adultos, se demostró una efectividad equivalente entre Claritromicina 500 mg dos veces al día durante 10 días y la Moxifloxacina o Gatifloxacina y Claritromicina de liberación prolongada (2 tabletas de 500 mg una vez al día durante 7 días) y Levofloxacina o Trovafloxacina (17, 78, 79). Dos Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados (Drehobl y Cols. / D´Ignazio y Cols.), demostraron que la efectividad de una sola dosis de 2 gr de Azitromicina en su presentación en microesferas de liberación prolongada, fue equivalente a un curso de 7 días de Claritromicina de liberación prolongada o Levofloxacina en el tratamiento de la NAC leve a moderada en adultos (Nivel de evidencia 1+) (70, 71). Azitromicina y Claritromicina han demostrado ser efectivos en el tratamiento de NAC en los pacientes que requieren hospitalización. Ensayos comparativos recientes mostraron una efectividad equivalente entre Fluorquinolonas respiratorias y Ceftriazona más Azitromicina o Claritromicina en pacientes con NAC que requieren hospitalización (22, 74, 75).

En el Meta-análisis de Contopoulus-Ioannidis y Cols de 2001, en 18 Ensayos Clínicos Controlados independientes (14 en adultos), con un total de 1664 pacientes entre adultos y niños, se comparó la Azitromicina con otros antibióticos (Amoxacilina Clavulanato, Eritromicina, Cefaclor, Claritromicina, Josamicina, Penicilina y Roxitromicina) en el tratamiento de la NAC. Como desenlace primario se observó la tasa de fracaso clínico llevado a cabo alrededor de los 10 días(5-20 días). Se estimó una reducción significativa del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,60 (IC 95% 0,41-0,89) RR: 0,67 (IC 95% 0,48- 0,92) RD: -1,5% (IC 95 % -3,4 a 0,4) –efectos aleatorios OR: 0,63(IC 95% 0,41-0,95) RR: 0,68 (IC 95% 0,48- 0,95) RD: -2,0 % (IC 95% -4,4 a 0,3). En el análisis de subgrupos, en las comparaciones con Betalactámicos (5 Ensayos), no se observaron diferencias significativas del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,71 (IC 95% 0,37-1,33)- efectos aleatorios OR: 0,71 (IC 95% 0,29- 1,76). En las comparaciones con otros Macrólidos (13 Ensayos), se evidenció una reducción significativa del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,55 (IC 95% 0,34-0,91)- efectos aleatorios OR: 0,71 (IC 95% 0,36- 1,00). En los ensayos donde se realizaron comparaciones de antibióticos en el tratamiento de NAC Atípica (7 Ensayos), se observó una reducción significativa del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,55 (IC 95% 0,34-0,91)- efectos aleatorios OR: 0,71 (IC 95% 0,36- 1,00). En los ensayos donde se realizaron comparaciones de antibióticos en el tratamiento de NAC Clásica y Atípica (7 Ensayos), no se encontraron diferencias significativas del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,59 (IC 95% 0,31-1,11)- efectos aleatorios OR: 0,60 (IC 95% 0,28- 1,29). No hubo heterogeneidad significativa en el análisis para todas las comparaciones ni para NAC Clásica y Atípica. En los ensayos clínicos en adultos incluidos en este Meta-análisis, se utilizó la dosis de 1500 mg de Azitromicina por 3 días, excepto en 1 ensayo, donde se utilizó la dosis de 3000 mg de Azitromicina por 5 días (Nivel de evidencia 1+) (25).

En la Revisión Sistemática de Bjerre y Cols. De 2009, se resume la evidencia obtenida de seis ensayos clínicos controlados donde se evaluó la efectividad de diferentes antibióticos (Eritromicina vs Claritromicina, Azitromicina vs Levofloxacina, Telitromicina vs Claritromicina y Telitromicina vs Levofloxacina) en el tratamiento de la NAC ambulatoria en mayores de 12 años,


con un total de 1857 pacientes. Como desenlaces principales se tomaron la respuesta clínica, radiológica, bacteriológica, la hospitalización y la mortalidad. En esta revisión no se observaron diferencias significativas en la tasa de éxito en la respuesta clínica, en la bacteriológica y radiológica en el grupo que recibió Claritromicina en comparación con Eritromicina (efectos fijos OR: 2,28 IC 95% 0,66- 7,80, OR: 0.28 IC 95% 0,03- 2,57 y OR: 0,91 IC 95% 0,33- 2,49, respectivamente). No hubo diferencia significativa en la tasa de éxito en la respuesta clínica y bacteriológica en el grupo que recibió Azitromicina en comparación con Levofloxacina (efectos fijos OR: 0.59 IC 95% 0,27- 1,29 y OR: 0,81 IC 95% 0,32- 2,02, respectivamente). No hubo diferencias significativas en la tasa de éxito en la respuesta clínica y respuesta bacteriológica en el grupo que recibió Azitromicina en comparación con Claritromicina (efectos fijos OR: 0.69 IC 95% 0,31- 1,55 y OR: 1.17 IC 95% 0,31- 1,55, respectivamente). No hubo diferencias significativas en la tasa de éxito en la respuesta clínica y respuesta bacteriológica en el grupo que recibió Telitromicina en comparación con Claritromicina (efectos fijos OR: 0.98 IC 95% 0,49- 1,95 y OR: 0,24 IC 95% 0,03- 2,29, respectivamente). No hubo diferencias significativas en la tasa de éxito en la respuesta clínica y respuesta bacteriológica en el grupo que recibió Telitromicina en comparación con Levofloxacina (efectos fijos OR: 0.85 IC 95% 0,14- 5,25). Se observó una mayor tasa de éxito en la respuesta bacteriológica en el grupo que recibió Levofloxacina en comparación con la Telitromicina (efectos fijos OR: 1.17 IC 95% 0,31- 1,55, respectivamente). En el análisis de subgrupos, no hubo diferencias significativas en la efectividad de H. Influenzae en el grupo que recibió Levofloxacina en comparación con la Telitromicina (efectos fijos OR: 4,62 IC 95% 0,38- 55,51, respectivamente). En los ensayos incluidos en esta revisión sistemática, se utilizó la dosis de 2 gramos de Azitromicina en dosis única (Nivel de evidencia 1+) (27).

En la Revisión Sistemática Cualitativa de Blasi y Cols. de 2007, de 8 Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados, con un total de 2148 pacientes, se comparó Azitromicina con otros antibióticos, como Eritromicina, Claritromicina, Penicilina, Amoxacilina Clavulanato, Moxifloxacina y Levofloxacina. Los autores concluyeron que los ciclos cortos de Azitromicina por 3 a 5 días presentaron una efectividad similar a los ciclos extendidos de Penicilina, Eritromicina y Claritromicina, en términos clínicos, microbiológicos y radiológicos, en pacientes ambulatorios y hospitalizados con NAC leve o moderada. En esta revisión, se incluyó un ensayo de 100 pacientes donde se comparó Azitromicina en dosis de 1.5 gramos y Azitromicina 500 mg día por 3 días, donde se estimó una efectividad similar. También se incluyen 2 ensayos que comparan la Azitromicina de liberación lenta de 2 gramos en dosis única, con Claritromicina de liberación lenta de 1 gramo día por 7 días y Levofloxacina 500 mg día por 7 días, respectivamente. Los resultados de estos ensayos controlados en el NAC evidenciaron que una sola dosis de 2,0 g de Azitromicina de liberación lenta es al menos tan efectiva como un tratamiento de 7 días, ya sea con Claritromicina de liberación prolongada o Levofloxacina (Nivel de evidencia 1+) (20).

En el Meta-análisis de Gálvez-Mújica y Cols de 2003, en 21 Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados, se comparan Claritromicina y Cefalosporinas en el tratamiento de infecciones respiratorias bajas. Se observa que la Claritromicina resultó ser estadísticamente más efectivo que las Cefalosporinas (91,7% vs 88,7%; efectos fijos OR = 1,43; IC95% 1,09-1.86). Además, se evidenció una tendencia no significativa a favor de Claritromicina en comparación con


Amoxacilina Clavulanato (92.5% vs 88.8%; efectos fijos OR = 1,58; IC95% = 0,92-2,70) y Eritromicina (92,5% vs 88,9% OR = 1.46; IC95% = 0.97-2,2). No hubo diferencias significativas con Azitromicina (91,7% vs 95,3%; efectos aleatorios OR = 0,57; IC95% = 0.19-1,68) (Nivel de evidencia 1+) (23).

En el Meta-análisis de Maimon y Cols de 2008, de 13 ensayos clínicos controlados aleatorizados, con un total de 4314 pacientes con NAC ambulatorios, se compararon Macrólidos (Claritromicina, Roxitromicina, Azitromicina), Fluorquinolonas (Moxifloxacina, Levofloxacina, etc.), Betalactámicos/Inhibidores de Betalactamasas (Amoxacilina, Amoxacilina Clavulanato, etc.) y Cefalosporinas (Cefuroxima, Cefaclor, etc.). No se evidenciaron diferencias significativas en la respuesta clínica entre los pacientes que recibieron antibióticos con cobertura para patógenos atípicos (Macrólidos y Fluorquinolonas) y los pacientes que recibieron antibióticos para patógenos típicos o clásicos (Betalactámicos/Inhibidores de betalactamasas y Cefalosporinas) (efectos aleatorios RR: 0.98 (IC 95% 0.93–1.04). No hubo diferencias significativas entre Macrólidos y Fluorquinolonas (efectos aleatorios RR: 1.00 (IC 95% 0.97–1.03) y entre Cefalosporinas y Betalactaminicos/Inhibidores de Betalactamasas (1.01 (0.95–1.08)). No hubo diferencias significativas en Mortalidad entre los pacientes que recibieron antibióticos para patógenos típicos o clásicos (Betalactámicos/Inhibidores de betalactamasas y Cefalosporinas) (efectos aleatorios RR: 1.75 (IC 95% 0.42–7.34) y entre Macrólidos y Fluorquinolonas (efectos aleatorios RR: 1.24 (IC 95% 0.42–3.59)) (Nivel de evidencia 1+) (26).

En el Ensayo Clínico Controlado Aleatorizado doble ciego multicéntrico realizado por Tellier y Cols. en 2004, fueron aleatorizados en 3 grupos de tratamiento un total de 575 pacientes con NAC, así: Telitromicina 800 mg día por 5 días, Telitromicina 800 mg día por 7 días y Claritromicina 500 mg 2 veces al día por 10 días. En la evaluación después del tratamiento, las tasas de curación clínica fueron el 89,3% (5 días) y 88,8% (7 días) para la Telitromicina, y el 91,8% de Claritromicina (10 días). Las tasas de erradicación bacteriológica fueron 87,7% (5 días), 80,0% (7 días) para Telitromicina, y 83,3% (10 días) para Claritromicina. Los autores concluyeron que la Telitromicina por 5 o 7 días fue tan efectiva como la Claritromicina por 10 días (Nivel de evidencia 1+) (33).

SEGURIDAD

El principal efectos adverso relacionado con los Macrólidos y Ketólidos es la intolerancia gastrointestinal. Según la Revisión de Zuckerman y Cols de 2011, los efectos adversos más comunes reportados con Claritromicina fueron similares a otros Macrólidos (p.ej., náuseas (3,8%), diarreas (3.0%), dolor abdominal (1,9%) y dolor de cabeza (1,7%). No hubo diferencia en el espectro y la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales entre las presentaciones de liberación prolongada o de liberación inmediata de Claritromicina (17, 80). Los eventos adversos, resultado de la presentación de liberación prolongada, tienden a ser menos grave y resultaron en un menor número de interrupciones de la medicación. Las anormalidades de laboratorio también son raras e incluyen anormalidades en las pruebas de función hepática y disminución del recuento de glóbulos blancos. En general, menos del 3% de los pacientes que reciben Claritromicina se retiraron de los estudios debido a efectos adversos.


La Claritromicina se ha asociado con efectos teratogénicos en estudios en animales y no debe utilizarse en mujeres embarazadas (17).

En el Meta-análisis de Contopoulus-Ioannidis y Cols de 2001, en 18 Ensayos Clínicos Controlados independientes (14 en adultos), con un total de 1664 pacientes entre adultos y niños, se comparó la Azitromicina con otros antibióticos (Amoxacilina Clavulanato, Eritromicina, Cefaclor, Claritromicina, Josamicina, Penicilina y Roxitromicina) en el tratamiento de la NAC. La tasa de fracaso clínico llevado a cabo alrededor de los 10 días (5-20 días) fue el desenlace primario. Se estimó una tasa de suspensión de Azitromicina por eventos adversos de 0,7%, correspondiente a 23 (8 casos de eventos del tracto gastrointestinal, 3 casos de rash, 1 caso de parestesia, 1 caso de hipercinesia y urticaria y 1 caso de reacción inespecífica) de los 3487 pacientes que recibieron Azitromicina, en comparación con las tasas de suspensión por otros antibióticos como Amoxacilina Clavulanato de 4,0% ( OR: 6,2 (IC 95% 3,6- 10,6) RR: 3,3% (IC 95% 2,0 a 5,7)), Claritromicina de 0,9% (OR: 1,4 (IC 95% 0,5- 3,6) RR: 0,6% (IC 95% - 0,3- 1,1)), Eritromicina de 2,2% (OR: 3,4 (IC 95% 1,2- 9,8) RR: 1.5% (IC 95% -0,6- 3,6)) y Cefaclor de 2,8% (OR: 4,2 (2,0-9,0) RR: 2.1% (0,4 a 3,8)) (Nivel de evidencia 1+) (25).

En la Revisión Sistemática de Bjerre y Cols. De 2009, se resume la evidencia obtenida de seis Ensayos Clínicos Controlados donde se evaluó la efectividad de diferentes antibióticos (Eritromicina vs Claritromicina, Azitromicina vs Levofloxacina, Telitromicina vs Claritromicina y Telitromicina vs Levofloxacina) en el tratamiento de la NAC ambulatoria en mayores de 12 años. Como desenlaces principales se presentaron la respuesta clínica, radiológica, bacteriológica, la hospitalización y la mortalidad. En esta revisión se estimó una menor tasa de eventos adversos en el grupo de la Claritromicina en comparación con la Eritromicina (efectos fijos OR: 0.30 IC 95% 0,20- 0,46). También se evidenció una mayor tasa de eventos adversos en el grupo de la Azitromicina en comparación con la Levofloxacina (efectos fijos OR: 1.78 IC 95% 1,04- 3,03). No hubo diferencias significativas en la tasa de eventos adversos en el grupo de Azitromicina en comparación con Claritromicina (efectos fijos OR: 1.09 IC 95% 0,73- 1,64). Se estimó una menor tasa de eventos adversos en el grupo de la Claritromicina en comparación con la Telitromicina (efectos fijos OR: 1,61 IC 95% 1,08- 2,40). No hubo diferencias significativas en la tasa de eventos adversos en el grupo de Telitromicina en comparación con Levofloxacina (efectos fijos OR: 0.99 IC 95% 0,58- 1,68) (Nivel de evidencia 1+) (27).

En el Ensayo Clínico Controlado Aleatorizado de Hatipoglu y Cols., se comparó Claritromicina (28 pacientes), Roxitromicina (28 pacientes) y Eritromicina (22 pacientes). No se observaron diferencias significativas en la tasa de eventos adversos y de eventos adversos serios que generaran suspensión del tratamiento, principalmente del tracto gastrointestinal (3,4%, 6,6% y 18,5%, respectivamente, p: 0.75, eventos adversos serios p: 0,10%) (Nivel de evidencia 1+) (32).


Roxitromicina

EFECTIVIDAD

En el Meta-análisis de Contopoulus-Ioannidis y Cols. 2001, de 18 ensayos clínicos controlados independientes (14 en adultos), con un total de 1664 pacientes entre adultos y niños, se comparó la Azitromicina con otros antibióticos (Amoxacilina Clavulanato, Eritromicina, Cefaclor, Claritromicina, Josamicina, Penicilina y Roxitromicina) en el tratamiento de la NAC. La medida de desenlace primario fue la tasa de fracaso clínico llevado a cabo alrededor de los 10 días (5-20 días). Se evidenció una reducción significativa del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,60 (IC 95% 0,41-0,89) RR: 0,67 (IC 95% 0,48- 0,92) RD: -1,5% (IC 95 % -3,4 a 0,4)–efectos aleatorios OR: 0,63(IC 95% 0,41-0,95) RR: 0,68 (IC 95% 0,48- 0,95) RD: -2,0 % (IC 95% -4,4 a 0,3) ). En las comparaciones con otros Macrólidos como la Claritromicina y Roxitromicina (13 Ensayos), se observó una reducción significativa del riesgo de fracaso clínico en el grupo que recibió Azitromicina (efectos fijos OR: 0,55 (IC 95% 0,34-0,91)- efectos aleatorios OR: 0,71 (IC 95% 0,36- 1,00). No hubo heterogeneidad significativa en el análisis para todas las comparaciones ni para NAC Clásica y Atípica (Nivel de Evidencia 1+) (25).

En el Meta-análisis de Maimon y Cols de 2008, de 13 Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados, con un total de 4314 pacientes con NAC ambulatorios, se compararon Macrólidos (Claritromicina, Roxitromicina, Azitromicina), Fluorquinolonas (Moxifloxacina, Levofloxacina, etc.), Betalactámicos/Inhibidores de Betalactamasas (Amoxacilina, Amoxacilina Clavulanato, etc.) y Cefalosporinas (Cefuroxima, Cefaclor, etc.). No se presentaron diferencias significativas en la respuesta clínica entre los pacientes que recibieron antibióticos con cobertura para patógenos atípicos (Macrólidos y Fluorquinolonas) y los pacientes que recibieron antibióticos para patógenos típicos o clásicos (Betalactámicos/Inhibidores de Betalactamasas y Cefalosporinas) (efectos aleatorios RR: 0.98 (IC 95% 0.93–1.04). No hubo diferencias significativas entre Macrólidos y Fluorquinolonas (efectos aleatorios RR: 1.00 (IC 95% 0.97–1.03) y entre Cefalosporinas y Betalactaminicos/Inhibidores de Betalactamasas (1.01 (0.95–1.08)). No se presentaron diferencias significativas en materia de Mortalidad entre los pacientes que recibieron antibióticos para patógenos típicos o clásicos (Betalactámicos/Inhibidores de Betalactamasas y Cefalosporinas) (efectos aleatorios RR: 1.75 (IC 95% 0.42–7.34) y entre Macrólidos y Fluorquinolonas (efectos aleatorios RR: 1.24 (IC 95% 0.42–3.59) (Nivel de evidencia 1+) (26).

En el Ensayo Clínico Controlado Aleatorizado de Hatipoglu y Cols, donde se comparó Claritromicina (28 pacientes), Roxitromicina (28 pacientes) y Eritromicina (22 pacientes), no se evidenciaron diferencias significativas en términos de tasas de éxito clínico (89%,82% y 73%, respectivamente, p: 0,32). Sin embargo, existieron diferencias significativas en términos de tasas de cura clínica (75%, 64% y 41%, respectivamente, p: 0,04) (Nivel de evidencia 1+) (32).

SEGURIDAD

En la Revisión Sistemática de Milne y Cols de 1997, se compararon 13 estudios con 942 pacientes que recibieron Roxitromicina y otros 15 estudios con 1253 pacientes que recibieron


Eritromicina. La proporción de pacientes que informaron eventos adversos probablemente relacionados con el tratamiento de Roxitromicina fue de 10,1% (IC 95%: 8-12) de y el 24,8% (IC 95%: 22- 27) para Eritromicina. La diferencia fue de 14% (error estándar 1,5). La proporción de pacientes que se retiraron debido a eventos adversos fue 2,0% (IC 95%:1-3) para Roxitromicina y 7,1% (IC 95%: 6-9) para Eritromicina. La diferencia fue de 5% (error estándar 0,045) (Nivel de evidencia 1- ) (81).

En el Ensayo Clínico Controlado Aleatorizado de Hatipoglu y Cols., se comparó Claritromicina (28 pacientes), Roxitromicina (28 pacientes) y Eritromicina (22 pacientes). No hubo diferencias significativas en la tasa de eventos adversos y de eventos adversos serios que generaran suspensión del tratamiento, principalmente del tracto gastrointestinal, (3,4%, 6,6% y 18,5%, respectivamente, p: 0.75, eventos adversos serios p: 0,10%) (Nivel de evidencia 1+) (32).

Telitromicina

EFECTIVIDAD

Los estudios han demostrado la efectividad de Telitromicina en el tratamiento de la NAC en pacientes adultos. En el Ensayo Clínico Controlado Aleatorizado Doble Ciego Multicéntrico de Tellier y Cols de 2004, con un total de 575 pacientes con NAC, fueron aleatorizados en 3 grupos de tratamiento: Telitromicina 800 mg día por 5 días, Telitromicina 800 mg día por 7 días y Claritromicina 500 mg 2 veces al día por 10 días. En la evaluación después del tratamiento, las tasas de curación clínica fueron de 89,3% (5 días) y 88,8% (7 días) para la Telitromicina, y el 91,8% de Claritromicina (10 días). Las tasas de erradicación bacteriológica fueron 87,7% (5 días) y 80,0%(7 días) para Telitromicina, y el 83,3% para Claritromicina. Los autores concluyeron que la Telitromicina por 5 o 7 días fue tan efectiva como la Claritromicina por 10 días (Nivel de evidencia 1+) (17, 33).

En un análisis agrupado de ensayos clínicos se demostró que la Telitromicina fue efectivo en la NAC causada por infecciones por S. Pneumoniae resistente a la Eritromicina, incluyendo en los casos de bacteremia (17, 82, 83). En varios estudios, sin embargo, la tasa de erradicación de las H. influenzae fueron menores para la Telitromicina (66%) que los comparadores (88%) (84).

En la Revisión Sistemática de Bjerre y Cols de 2009, se resume la evidencia obtenida de seis Ensayos Clínicos Controlados que evaluaron la efectividad de diferentes antibióticos (Eritromicina vs Claritromicina, Azitromicina vs Levofloxacina, Telitromicina vs Claritromicina y Telitromicina vs Levofloxacina) en el tratamiento de la NAC ambulatoria en mayores de 12 años, con un total de 1857 pacientes. Las medidas de desenlaces principales fueron la respuesta clínica, radiológica, bacteriológica, la hospitalización y la mortalidad. No hubo diferencias significativas en la tasa de éxito en la respuesta clínica y respuesta bacteriológica en el grupo que recibió Telitromicina en comparación con Claritromicina (efectos fijos OR: 0.98 IC 95% 0,49- 1,95 y OR: 0,24 IC 95% 0,03- 2,29, respectivamente). No hubo diferencias significativas en la tasa de éxito en la respuesta clínica y bacteriológica en el grupo que recibió Telitromicina en comparación con Levofloxacina (efectos fijos OR: 0.85 IC 95% 0,14- 5,25). Se estimó una mayor tasa de éxito en la respuesta bacteriológica en el grupo que recibió Levofloxacina en


comparación con la Telitromicina (efectos fijos OR: 1.17 IC 95% 0,31- 1,55, respectivamente). En el análisis de subgrupos, no se evidenciaron diferencias significativas en la efectividad contra H. Influenzae en el grupo que recibió Levofloxacina en comparación con la Telitromicina (efectos fijos OR: 4,62 IC 95% 0,38- 55,51, respectivamente) (Nivel de evidencia 1+) (27).

En el Meta-análisis de Mills y Cols de 2005, de 18 ensayos clínicos controlados aleatorizados, con un total de 6749 pacientes adultos mayores de 40 años con diagnóstico de NAC leve o moderada, se compararon antibióticos activos contra patógenos atípicos como Macrólidos (Eritromicina o Azitromicina), Fluorquinolonas (Moxifloxacina, Levofloxacina, etc.) y Ketólidos (Telitromicina) con Betalactámicos como Amino penicilinas con o sin Inhibidores de las Betalactamasas o Cefalosporinas (Amoxacilina con o sin Clavulanato o Cefaclor). No se observaron diferencias significativas en las tasas de curación clínica entre los antibióticos activos contra patógenos atípicos y los Betalactámicos (efectos fijos RR: 0.97, IC 95% 0.87- 1.07) al igual que en el análisis por subgrupos de antibióticos, Macrólidos o Ketólidos (efectos fijos RR: 0.81, IC 95% 0.58- 1.14) y Fluorquinolonas (efectos fijos RR: 0.99, IC 95% 0.88- 1.11). No hubo diferencias significativas en el efecto del tratamiento en pacientes con M. Pneumoniae (efectos fijos RR: 0.60, IC 95% 0.31-1.17) y C. Pneumoniae (efectos fijos RR: 2.32, IC 95% 0.67-8.03). No hubo diferencias significativas en la mortalidad en ambos grupos de tratamiento (efectos fijos RR: 1.20, IC 95% 0.84-1.71). Por el contrario, la tasa de fracaso de los antibióticos activos contra atípicos patógenos en pacientes con Legionella fue significativamente menor (efectos fijos RR: 0,40; IC 95% 0,19- 0,85) (Nivel de evidencia 1+) (22).

En la Revisión Sistemática de Fogarty y Cols de 2005, de 14 ensayos clínicos, con un total de 5534 adultos o adolescentes con NAC por S. Pneumoniae, se comparó Telitromicina y otros antibióticos (Amoxacilina Clavulanato, Amoxacilina, Azitromicina y Cefuroxima); la tasa de curación clínica fue de 94,3% para Telitromicina y 90% para otros antibióticos (Nivel de evidencia 1-) (29).

SEGURIDAD

En la Revisión Sistemática de Bjerre y Cols de 2009, se resume la evidencia obtenida de seis ensayos clínicos controlados donde se evaluó la efectividad de diferentes antibióticos (Eritromicina vs Claritromicina, Azitromicina vs Levofloxacina, Telitromicina vs Claritromicina y Telitromicina vs Levofloxacina) en el tratamiento de la NAC ambulatoria en mayores de 12 años, con un total de 1857 pacientes. Los desenlaces principales considerados fueron las respuestas clínica, radiológica y/o bacteriológica, la hospitalización y la mortalidad. Se observó una menor tasa de eventos adversos en el grupo de la Claritromicina en comparación con la Telitromicina (efectos fijos OR: 1,61 IC 95% 1,08- 2,40). No hubo diferencias significativas en la tasa de eventos adversos en el grupo de Telitromicina en comparación con Levofloxacina (efectos fijos OR: 0.99 IC 95% 0,58- 1,68) (Nivel de evidencia 1+) (27).

En la Revisión Sistemática de Fogarty y Cols de 2005, de 14 ensayos clínicos, con un total de 5534 adultos o adolescentes con NAC por S. Pneumoniae, se comparó Telitromicina y otros antibióticos (Amoxacilina Clavulanato, Amoxacilina, Azitromicina y Cefuroxima); la tasa de eventos adversos fue 43,2% para Telitromicina y 48,7% para otros antibióticos, la tasa de eventos adversos posiblemente relacionados con la medicación fue de 26,5% y 29,4%,


respectivamente. Los más frecuentes eventos adversos informados relacionados con el tratamiento fueron: diarrea (Telitromicina 7,6%; otros antibióticos 8,9%), náuseas (5,3% Telitromicina, otros antibióticos 4,4%), y cefalea (1,5% Telitromicina, otros antibióticos 2,4%). Otras reacciones adversas relacionadas con el tratamiento incluye anormalidades en las pruebas de función hepática (Telitromicina 1,8 %; otros antibióticos 1,7% [29/1715]) y alteraciones visuales (Telitromicina 0,4%; otros antibióticos 0,2%). En ambos grupos, los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada en la mayoría de los casos. Pocos pacientes abandonaron el estudio debido a eventos adversos (Telitromicina 2,3%; otros antibióticos 3,0%), y no hubo muertes relacionadas con el tratamiento. Hubo pocos casos de anormalidades de laboratorio en los pacientes tratados con Telitromicina (4,0%) y en los pacientes tratados con otros antibióticos (4,4%), que incluían evaluación cardiaca (incluyendo el intervalo QT), pruebas hepáticas y función renal (Nivel de evidencia 1- ) (29).

En la Revisión de Reinert de 2004, se incluye un estudio observacional post comercialización para evaluar efectividad y seguridad de Telitromicina, realizado en Alemania, con más de 24000 pacientes, se reportó una baja incidencia de efectos adversos leves o moderados se h (541 de 24 de los 356 pacientes, 2,2%), el tracto gastrointestinal (1,5%), sistema nervioso central (0,5%) y de la piel (0,2%). Trastornos oculares, como visión borrosa, se informó en el 0,2% de los pacientes. Un total de 99 eventos adversos serios fueron reportados en 48 pacientes (0,2%), trastornos gastrointestinales y oculares, los más frecuentes (Nivel de evidencia 1- ) (85).

El 20 de enero de 2006, la versión on-line de la revista Annals of Internal Medicine publicaba un artículo en el que se describían 3 casos de daño hepático grave asociado a la administración de Telitromicina. Este artículo motivó una alerta de la EMEA sobre la hepatotoxicidad de Telitromicina. De los 3 casos descritos, uno mejoró espontáneamente, otro requirió transplante hepático y el tercero murió. En los 2 últimos pacientes se observó necrosis hepática. En los tres casos, se determinó como probable la asociación con el fármaco, ya que la hepatitis se presentó poco después de tomar Telitromicina, y se excluyeron otras causas (infecciones, otros fármacos, etc.) que podían haber provocado dicha reacción. Aunque en los estudios clínicos realizados con el fármaco se observaron alteraciones hepáticas, estas eran mínimas, pero más comunes en el grupo de Telitromicina en 6 estudios. La posibilidad de alteración hepática también se recogía en el informe de autorización del fármaco, indicando que los efectos hepáticos graves no parecían más frecuentes con Telitromicina que con Claritromicina (Nivel de evidencia 2- ) (7, 86-90).

En la Revisión de Psaty de 2008, se menciona que hubo señales evidentes de toxicidad hepática en ratas, perros y monos que recibieron Telitromicina y reporta información sobre el estudio post comercialización de Telitromicina, conocido como 3014, que incluyó más 24.000 pacientes, que estuvo plagado de la sospecha de datos fraudulentos y que no detectó un aumento de reacciones adversas hepáticas. Menciona además que el sistema de información de eventos adversos, sugiere que la Telitromicina se asoció con una tasa de falla hepática aguda de 3,5-11 veces más alto que otros antibióticos utilizados para indicaciones similares (Nivel de evidencia 1- ) (30).


En la Revisión de Zuckerman y Cols de 2011, los ensayos clínicos de fase 3 con Telitromicina, los eventos adversos más comunes reportados fueron diarrea (10,8%), náuseas (7,9%), cefalea (5,5%), mareos (3,7%) y vómitos (2,9%). Estos eventos adversos fueron generalmente de gravedad leves a moderados y el número de pacientes que interrumpieron la Telitromicina (4,4%) fue similar a los que recibieron otros antibióticos de comparación (4,3%). En un gran estudio clínico para evaluar seguridad, más de 12.000 sujetos con NAC o exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, recibieron tratamiento con Telitromicina. La diarrea se presentó en el 3,5% de los pacientes del estudio y los efectos gastrointestinales secundarios ocurrieron en el 10,6%. La visión borrosa transitoria se presentó en el 0,6% de los pacientes tratados con Telitromicina. En 10 ensayos clínicos con Telitromicina se observaron cambios electrocardiográficos en pacientes con alguna cardiopatía. No fue observado ningún efecto clínico significativo sobre el intervalo QT en adultos sanos. Debido al riesgo potencial de arritmias ventriculares, la Telitromicina se debe evitar en pacientes con cardiopatía congénita, prolongación del intervalo QT y otras alteraciones del ritmo cardiaco. Durante los ensayos clínicos para el tratamiento de la NAC, los pacientes que recibieron tratamiento con Telitromicina tenían una mayor incidencia de aumentos transitorios de las transaminasas hepáticas, comparado con los pacientes que recibieron otros antibióticos. En el estudio clínico de seguridad mencionado anteriormente, no se informó de eventos hepáticos clínicamente significativos. Un aumento en las aminotransferasas de 3 veces el límite superior de lo normal ocurrió en el 1% de los pacientes tratados con Telitromicina en comparación con el 0,8% en pacientes que recibieron Acido Clavulánico. Los informes de farmacovigilancia reportaron casos graves de hepatotoxicidad en los pacientes que recibieron tratamiento con Telitromicina. En una serie de casos de tres pacientes que desarrollaron hepatitis aguda luego de recibir un tratamiento Telitromicina, un paciente falleció y uno requirió trasplante de hígado. La histología hepática reveló inflamación constante con una reacción de hipersensibilidad. A finales de 2006, la Telitromicina fue implicada en 53 casos de hepatotoxicidad, que incluía algunos casos fatales. También se asoció con exacerbaciones de Miastenia Gravis, incluyendo fallas respiratorias mortales y potencialmente mortales. El 12 de febrero de 2007, el FDA retiró a Telitromicina de la indicación para el tratamiento de la sinusitis aguda y de reagudizaciones y limitó su indicación aprobada solo para el tratamiento de la NAC. La FDA también emitió una advertencia de recuadro negro sobre el riesgo de insuficiencia respiratoria en los pacientes con miastenia gravis y el fortalecimiento de las advertencias sobre el riesgo de graves insuficiencia hepática y lesión hepática, que puede ser fatal (Nivel de evidencia 1- ) (17).

Tabla 5 Medidas de efectividad y seguridad encontradas en los estudios

ARTICULO MEDIDAS DE EFECTIVIDAD

VALOR P – IC 95%

MEDIDAS DE SEGURIDAD

VALOR P- IC 95%

Clinical applications of azithromycin microspheres in respiratory tract infections.

Blasi F. y Cols(20)

% NR % NR

Efficacy of short-course antibiotic regimens for community-acquired pneumonia: a

meta-analysis. Li JZ. y Cols(21)

RR VALOR DE P- IC 95%

NR NR

Effectiveness of B lactam antibiotics compared with antibiotics active against

atypical pathogens in non-severe


NR NR



VALOR P – IC 95%


VALOR P- IC 95%

community acquired pneumonia: meta-analysis. Mills GD. y Cols(22)

Meta-analysis of clarithromycin compared to other antibiotics for the treatment of

lower respiratory tract infections. Gálvez-Múgica MA. Y Cols(23)

OR VALOR DE P- IC 95%

OR VALOR DE P- IC 95%

Azithromycin for acute lower respiratory tract infections. Panpanich R. y Cols(24)



Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract

infections. Contopoulos-Ioannidis DG. y Cols(25)

OR-RR VALOR DE P- IC 95%

OR-RR-% VALOR DE P- IC 95%

Antibacterial class is not obviously important in outpatient pneumonia:

a meta-analysis. Maimon N. y Cols(26)

RR VALOR P- IC 95%

NR NR

Antibiotics for community acquired pneumonia in adult outpatients (Review).

Bjerre LM. y Cols(27)

OR VALOR P- IC 95%

NR NR

Clinical efficacy of ketolides in the treatment of respiratory tract infections.

Zhanel GG. y Cols(28)

NR NR NR NR

Telithromycin in the treatment of pneumococcal community-acquired respiratory tract infections: a review.

Fogarty CM. y Cols(29)

% NR % NR

Clinical trial design and selected drug safety issues for antibiotics used to treat

community-acquired pneumonia. Psaty B. y Cols(30)

NR NR NR NR

Efficacy of Azithromycin in the Treatment of Community acquired

Pneumonia, Including Patients with Macrolide-Resistant Streptococcus

Pneumoniae Infection. Yanagihara K. y Cols(31)

% NR % NR

A comparative efficacy and safety study of clarithromycin, roxithromycin and

erythromycin stearate in mild pneumonia. Hatipoglu ON. y Cols(32)

% VALOR P % VALOR P

Clinical and bacteriological efficacy and safety of 5 and 7 day regimens of

telithromycin once daily compared with a 10 day regimen of clarithromycin twice daily in patients with mild to moderate

community-acquired pneumonia. Tellier G y Cols(33)

% NR % NR

A clinical pathway for community acquired pneumonia: an observational cohort study.

Frei CR y Cols (34)

% VALOR P % VALOR P

Azithromycin monotherapy for patients NUMERO DE VALOR P NR NR



VALOR P – IC 95%


VALOR P- IC 95%

hospitalized with community-acquired pneumonia: a 3 1/2-year experience from a veterans affairs hospital. Feldman RB. y

Cols(35)

DÍAS

NR: no está reportados


7 Análisis de Evaluación Económica

Costos de esquemas de tratamiento para NAC ambulatoria y hospitalaria en adultos en Colombia

Considerando las Guías de Práctica Clínica del MPS y el manual de precios de medicamentos de SISMED, se extrajeron a una hoja de cálculo de MS Excel® los medicamentos, y a partir de su precio y presentación se calculó el costo por dosis. Luego, se calculó la mediana de los costos por dosis de cada uno de los medicamentos encontrados, y a partir de la estructura de los esquemas de tratamiento para NAC ambulatoria y hospitalaria de cada uno, se calculó el costo por tratamiento con su respectivo rango Intercuartílico (Q1-Q3).

Tabla 6 costos del esquema de tratamiento para NAC ambulatoria

ÍNDICE CURB-65

ÁMBITO DE ATENCIÓN

ANTIBIÓTICO DOSIS COSTO POR TRATAMIENTO ($)

(Q1) ($) (Q3) ($)

1 Manejo

ambulatorio

Eritromicina 500 mg c/6 hrs, vo, por 10 días.

37.283 25.600 49.298

Azitromicina 500 mg diarios X

3 días 32.161 8.600 56.697

Claritromicina 500 mg /12horas

X 3-5 días 45.548 290.487 561.375

Amoxicilina 1000 mg /8 horas

x 10 días 18.258 10.057 28.528

MANEJO DE LA NAC GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA MPS.

Pacientes menores de 60 años Sin enfermedad asociada, susceptible de tratamiento ambulatorio. Mortalidad: 1-5%.Agentes: S. pneumoniae, Mycoplasma, Virus

respiratorios, Clamidia Pneumoniae H. influenzae, Misceláneos (Legionella, Staphilococus aureus, Bacilos Gram (-).

Fuente: Elaboración propia de los autores a partir de los precios de la base de datos del SISMED 2010.

En Colombia, teniendo en cuenta el manual de precios de septiembre de 2011, el esquema de tratamiento antibiótico más costoso para NAC ambulatoria fue la Claritromicina. El menos costoso fue el tratamiento con Amoxicilina. Respecto a las tecnologías que se evalúan en este estudio, la Azitromicina fue la menos costosa para el tratamiento de la NAC ambulatoria.

Tabla 7 costos del esquema de tratamiento para NAC hospitalizados


ÍNDICE CURB-65


ANTIBIÓTICO DOSIS

COSTO POR TRATAMIENTO ($)

(Q1) ($)

(Q3) ($)

2 Manejo en sala

de hospitalización

Levofloxacina 500 mg/día VO x 7 días 227.214 65.288 344.419

Moxifloxacina (restringido por complicación en

tuberculosis)

400 mg/día VO o si es necesario IV x 7-10

días 255.633 190.830 327.525

Amoxicilina/clavulonato +

VO 375 mg cada 8 horas x 7 días

142.611 121.028 194.635

Ampicilina/sulbactam + 1,5g cada 8 horas IV x

5-7 días 300.800 106.880 410.970

Azitromicina 500 mg diarios X 3 días 32.161 8.600 56.698

Eritromicina 500 mg c/6 hrs, vo, por

10 días. 37.283 25.600 49.298

Claritromicina 500 mg /12horas X 3-5

días 45.548 290.488 561.375

TOTAL ESQUEMA AMOXACILINA CLAV + ERITROMICINA

179.894 146.628 243.933

TOTAL ESQUEMA AMOXACILINA CLAV + CLARITROMICINA

188.159 411.515 756.010

TOTAL ESQUEMA AMOXACILINA CLAV + AZITROMICINA

174.772 129.628 251.333

TOTAL ESQUEMA AMPICILINA SULBAC + ERITROMICINA

338.083 132.480 460.268

TOTAL ESQUEMA AMPICILINA SULBAC + CLARITROMICINA

346.348 397.367 972.345

TOTAL ESQUEMA AMPICILINA SULBAC + AZITROMICINA

332.961 115.480 467.668

MANEJO DE LA NAC. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA

MPS.

Neumonía no severa con historia de enfermedad cardiaca, pulmonar, renal o hepática crónica; diabetes; alcoholismo; malignidad; esplenectomía; o uso de inmunosupresores o

antibióticos en los tres meses anteriores


Respecto al manejo hospitalario de la NAC en pacientes adultos, el esquema de tratamiento más costoso fue el de AMPICILINA SULBACTAM + CLARITROMICINA. El menos costoso fue el esquema de AMOXACILINA CLAVULONATO + AZITROMICINA.

Tabla 8 NAC en UCI sin riesgo para pseudomona

ÍNDICE CURB-65



(Q1) ($) (Q3) ($)


ÍNDICE CURB-65



(Q1) ($) (Q3) ($)

3 Manejo en

UCI

Cefuroxima + 750 mg IV cada

12 horas X 7 días 445.438 308.000 502.320

Ceftriazona + 1 G iv cada 12 horas X 7 días

573.216 124.026 1.103.585

Cefotaxima + 1 G iv cada 6 horas X 7 días

840.000 503.482 1.193.164

Amoxicilina/clavulonato +

VO 375 mg cada 8 horas x 7 días

142.611 121.028 194.635

Ampicilina/sulbactam +

1,5g cada 8 horas IV x 5-7 días

300.800 106.880 410.970

Levofloxacina 500 mg/día VO x

7 días 227.214 65.288 344.419

Moxifloxacina 400 mg/día VO o

si es necesario; IV x 7-10 días

255.633 190.830 327.525

Eritromicina 500 mg c/6 hrs, vo, por 10 días.

37.283 25.600 49.298

Azitromicina 500 mg diarios X

3 días 32.161 8.600 56.698

Claritromicina 500 mg /12horas

X 3-5 días 179.894 146.628 243.933

TOTAL ESQUEMA CEFUROXIMA + LEVOFLOXACINA

672.652 373.288 846.739

TOTAL ESQUEMA CEFUROXIMA + MOXIFLOXACINA

701.071 498.830 829.845

TOTAL ESQUEMA CEFUROXIMA + ERITROMICINA

482.721 333.600 551.618

TOTAL ESQUEMA CEFUROXIMA + AZITROMICINA

477.599 316.600 559.018

TOTAL ESQUEMA CEFUROXIMA + CLARITROMICINA

625.332 454.628 746.253

TOTAL ESQUEMA CEFTRIAZONA + LEVOFLOXACIONA

800.430 189.314 1.448.004

TOTAL ESQUEMA CEFTRIAZONA + MOXIFLOXACINA

828.849 314.856 1.431.110

TOTAL ESQUEMA CEFTRIAZONA + ERITROMICINA

610.499 149.626 1.152.883

TOTAL ESQUEMA CEFTRIAZONA + AZITROMICINA

605.377 132.626 1.160.283

TOTAL ESQUEMA CEFTRIAZONA + CLARITROMICINA

753.110 270.654 1.347.518

TOTAL ESQUEMA CEFOTAXIMA + LEVOFLOXACIONA

1.067.214 568.770 1.537.583

TOTAL ESQUEMA CEFOTAXIMA + MOXIFLOXACINA

1.095.633 694.312 1.520.689

TOTAL ESQUEMA CEFOTAXIMA + ERITROMICINA

877.283 529.082 889.298

TOTAL ESQUEMA CEFOTAXIMA + AZITROMICINA

872.161 512.082 1.249.862


ÍNDICE CURB-65



(Q1) ($) (Q3) ($)

TOTAL ESQUEMA CEFOTAXIMA + CLARITROMICINA

1.019.894 650.110 1.437.097

TOTAL ESQUEMA AMOXACILINA CLAV + LEVOFLOXACINA

369.825 186.315 539.054

TOTAL ESQUEMA AMOXACILINA CLAV + MOXIFLOXACINA

398.244 311.857 522.160

TOTAL ESQUEMA AMOXACILINA CLAV + ERITROMICINA

179.894 146.628 243.933

TOTAL ESQUEMA AMOXACILINA CLAV + AZITROMICINA

174.772 129.628 251.333

TOTAL ESQUEMA AMOXACILINA CLAV + CLARITROMICINA

322.505 267.655 438.568

TOTAL ESQUEMA AMPICILINA SULBAC + LEVOFLOXACINA

528.013 172.167 755.389

TOTAL ESQUEMA AMPICILINA SULBAC + MOXIFLOXACINA

556.433 297.709 738.495

TOTAL ESQUEMA AMPICILINA SULBAC + ERITROMICINA

338.083 132.480 460.268

TOTAL ESQUEMA AMPICILINA SULBAC + AZITROMICINA

332.961 115.480 467.668

TOTAL ESQUEMA AMPICILINA SULBAC + CLARITROMICINA

480.694 253.507 654.903

MANEJO DE LA NAC. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA

MPS.

Sin riesgo para pseudomona: ß-lactámico (cefuroxima, ceftriaxona, ampicilina/sulbactam) más quinolona respiratoria o más Macrólido (azitromicina,

claritromicina).


Respecto al manejo de la NAC en UCI, sin riesgo para pseudomona, el esquema de tratamiento menos costoso fue AMOXACILINA CLAVULONATO + AZITROMICINA. El más costoso fue CEFOTAXIMA + MOXIFLOXACINA


Tabla 9 NAC en UCI con riesgo para pseudomona

ÍNDICE CURB-65



R.I.C COSTO MÍNIMO

($)

COSTO MÁXIMO

($)

4 Manejo en

UCI

Piperazilina/tazobactan

4,0 g/0,5 g IV cada 6 horas X 14 días

2.184.000 1.652.000 2.473.394

Cefepime 2 g IV cada 12 horas X 14 días

999.600 980.000 999.600

Meropenem 1 G iv cada 8 horas

X 14 días 7.308.000 3.360.000 7.889.700

Imipenem 1 g c /8 horas X 14

días 1.975.554 1.808.310 2.239.031

Levofloxacina 500 mg/día VO x 14

días 227.214 65.288 344.419

Amikacina 500 mg/día IV x 3-5

días 70.000 52.750 114.971

Azitromicina 500 mg diarios X 3

días 32.161 8.600 56.698

Moxifloxacina 400 mg/día VO o si es necesario; IV x

14 días 255.633 190.830 327.525

TOTAL ESQUEMA PIPERACILINA TAZOBACTAM + LEVOFLOXACINA

2.411.214 1.717.288 2.817.813

TOTAL ESQUEMA CEFEPIME + LEVOFLOXACINA

1.226.814 1.045.288 1.344.019

TOTAL ESQUEMA MEROPENEM + LEVOFLOXACINA

7.535.214 3.425.288 8.234.119

TOTAL ESQUEMA IMIPENEM + LEVOFLOXACINA

2.202.768 1.873.598 2.583.450

TOTAL ESQUEMA PIPERACILINA TAZOBACTAM + AMIKACINA +

MOXIFLOXACINA 2.509.633 1.895.580 2.915.890

TOTAL ESQUEMA CEFEPIME + AMIKACINA + MOXIFLOXACINA

1.325.233 1.223.580 1.442.096

TOTAL ESQUEMA MEROPENEM + AMIKACINA + MOXIFLOXACINA

7.633.633 3.603.580 8.332.196

TOTAL ESQUEMA IMIPENEM + AMIKACINA + MOXIFLOXACINA

2.301.187 2.051.890 2.681.527

TOTAL ESQUEMA PIPERACILINA TAZOBACTAM + AMIKACINA +

AZITROMICINA 2.286.161 1.713.350 2.645.063

TOTAL ESQUEMA CEFEPIME + AMIKACINA + AZITROMICINA

1.101.761 1.041.350 1.171.269

TOTAL ESQUEMA MEROPENEM + AMIKACINA + AZITROMICINA

7.410.161 3.421.350 8.061.369

TOTAL ESQUEMA IMIPENEM + AMIKACINA + AZITROMICINA

2.077.715 1.869.660 2.410.699

MANEJO DE LA NAC GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA

MPS.

Con riesgo para pseudomona: ß-lactámico antipseudomona (piperazilina/tazobactan, cefepime, meropenem, imipenem) más levofloxacina, o

a. más aminoglucósido + azitromicina, o b. más aminoglucósido + fluoroquinolona antineumococo



De acuerdo a los posibles tratamientos para NAC en UCI con riesgo para pseudomona, el esquema menos costoso fue CEFEPIME + AMIKACINA + AZITROMICINA. En contraste, el más costoso fue MEROPENEM + AMIKACINA + MOXIFLOXACINA.

Síntesis de la evidencia económica

Respecto las tecnologías en evaluación y teniendo en cuenta las búsquedas sistemáticas realizadas, las evidencias consideradas permiten concluir lo siguiente:

No se encontraron estudios de evaluación económica en América Latina, ni en Colombia, en los que se valoren la eficiencia de las tecnologías en las condiciones del caso base.

Todos los estudios considerados (evaluaciones económicas) fueron realizados en países desarrollados, principalmente en Estados Unidos (6 de 11). De los 11 estudios cinco se hicieron en pacientes hospitalarios y seis en ambulatorios.

Seis estudios fueron AMC y 5 ACE. En los ACE que evaluaron Azitromicina, esta resulto ser costo efectiva frente a sus comparadores (Minociclina, Levofloxacina, Cefuroxima). En los AMC en pacientes hospitalizados se evaluó Azitromicina frente a varios antibióticos entre ellos Amoxacilina y Amoxacilina Clavulanato, siendo siempre menos costoso el esquema de tratamiento con Azitromicina, por la disminución de la estancia hospitalaria.

Respecto a los costos de los esquemas de tratamiento de la NAC en UCI con riesgo para Pseudomona aeruginosa en Colombia, la combinación de Azitromicina con otros antibióticos (CEFEPIME + AMIKACINA + AZITROMICINA) resultó ser el menos costoso.

Respecto a los costos de los esquemas de tratamiento la NAC en UCI sin riesgo para Pseudomonas aeruginosa en Colombia, la combinación de Azitromicina con otros antibióticos (AMOXACILINA CLAVULONATO + AZITROMICINA) resultó ser el menos costoso.

Respecto al manejo hospitalario de la NAC en pacientes adultos, el esquema de tratamiento más costoso fue el de AMPICILINA SULBACTAM + CLARITROMICINA. El menos costoso fue el esquema de AMOXACILINA CLAVULONATO + AZITROMICINA.

Para el manejo ambulatorio de pacientes adultos con NAC, el esquema de tratamiento antibiótico más costoso fue la Claritromicina. El menos costoso fue el tratamiento con Amoxacilina. Respecto a las tecnologías que se evalúan en este estudio, la Azitromicina fue la menos costosa para el tratamiento de la NAC ambulatoria.

8 Limitaciones y alcance de la evaluación

Dada la sistematicidad de la búsqueda, la sensibilidad de los descriptores utilizados, las bases de datos científicas consultadas, el establecimiento de claros criterios de selección e inclusión de los estudios, la síntesis descriptiva de los resultados y la valoración crítica de cada estudio seleccionado respecto a Azitromicina, Claritromicina, Roxitromicina y Telitromicina reflejan la


evidencia existente acerca de su uso en NAC en pacientes adultos. Sin embargo, la naturaleza narrativa de la revisión excluye métodos estadísticos más sofisticados utilizados en revisiones sistemáticas, que permiten ponderar de forma más precisa la valoración de los resultados y, por ende, lograr mayores niveles de síntesis de los mismos.

Los costos de los medicamentos analizados fueron tomados de las bases de datos oficiales del Estado con las limitaciones de calidad propia de las mismas. Igualmente, son el resultado de una relación de mercado de medicamentos por fuera del POS y su costo final podría cambiar en la eventual aceptación de la misma dentro del Plan de Beneficios.

Las conclusiones generadas son exclusivas para la indicación analizada por lo que su generalización hacia pacientes diferentes no sería necesariamente acertada.

9 Conclusiones del grupo evaluador

Azitromicina

De los estudios seleccionados para el análisis de calidad, 4 eran revisiones sistemáticas, 3 meta-análisis, 14 ensayos clínicos, 7 evaluaciones económicas, y 7 estudios observacionales. La calidad de todos los estudios fue buena. En todos se evidenció que Azitromicina es efectivo, y no es inferior a otros antibióticos como: Amoxacilina Clavulanato, Levofloxacina, Eritromicina, Roxitromicina, Claritromicina, Josamicina, Penicilina y Cefaclor, en el tratamiento de la NAC ambulatoria y hospitalaria por patógenos típicos (S. Pneumoniae, H. Influenzae) o atípicos (M. Pneumoniae, C. Pneumoniae) en adultos (Grado de Recomendación A). Se evidenció que Azitromicina en su presentación en microesferas de 2 gramos, en dosis única es efectiva, y no inferior al régimen de Azitromicina 500 mg día por 3 días, ni a Claritromicina en su presentación de liberación prolongada por 7 días, ni a Levofloxacina oral o IV, ni a Betalactámicos en asociación a Macrólidos (Claritromicina o Eritromicina), en el tratamiento de la NAC ambulatoria y hospitalaria en pacientes adultos (Grado de Recomendación A).

Con relación a la seguridad, se evidencia que Azitromicina se asoció a una similar tasa de eventos adversos y de adherencia al tratamiento, comparada con Claritromicina, Amoxacilina Clavulanato y Levofloxacina u otras Fluoroquinolonas. También se observó una similar tasa de eventos adversos cuando se comparó Azitromicina 1.5 gramos día con Azitromicina 500 mg día por 3 días. Igual se observó cuando se comparó con regímenes largos de antibióticos (ciclos cortos de Azitromicina de 3 a 5 días vs ciclos extendidos de Claritromicina por 10 a 14 días, Eritromicina y Roxitromicina por 10 días, Amoxacilina Clavulanato por 10 días y Cefuroxima por 10 días), en el tratamiento de la NAC ambulatoria en pacientes adultos (Grado de Recomendación A).

Se evidenció que Azitromicina en su presentación en microesferas de 2 gramos en dosis única se asoció a una mayor tasa de adherencia al tratamiento en comparación con Claritromicina por 7 a 10 días o Levofloxacina por 7 días (Grado de Recomendación A)

Claritromicina


De los estudios seleccionados para el análisis de calidad, 5 eran revisiones sistemáticas, 0 eran meta-análisis, 14 eran ensayos clínicos, 0 correspondieron a evaluaciones económicas, y 1 estudio observacional. La calidad de todos los estudios fue buena. En todos los estudios se evidenció que Claritromicina es efectiva y no es inferior a otros antibióticos como: Amoxacilina Clavulanato, Levofloxacina, Eritromicina, Roxitromicina, Azitromicina, Josamicina, Penicilina, Telitromicina y Cefaclor en el tratamiento de la NAC ambulatoria y hospitalaria por patógenos típicos (S. Pneumoniae, H. Influenzae) o atípicos (M. Pneumoniae, C. Pneumoniae) (Grado de Recomendación A).

Se evidenció que Claritromicina en su presentación de liberación prolongada por 7 días es efectiva y no inferior a el régimen de Azitromicina en su presentación en microesferas de 2 gramos en dosis única, ni a Azitromicina 500 mg día por 3 días, ni a Levofloxacina oral o IV, ni a Betalactámicos en asociación a Macrólidos (Azitromicina o Eritromicina) en el tratamiento de la NAC ambulatoria y hospitalaria en pacientes adultos (Grado de Recomendación A).

Con relación a la seguridad, se evidencia que Claritromicina se asoció a una similar tasa de eventos adversos y de adherencia al tratamiento comparada con Azitromicina, Amoxacilina Clavulanato y Levofloxacina u otras Fluorquinolonas. También se asoció a similares tasas de eventos adversos cuando se comparó con regímenes cortos de antibióticos (ciclos extendidos de Claritromicina por 10 a 14 días vs ciclos cortos de Azitromicina de 3 a 5 días, Telitromicina de 5 a 7 días, Ceftriazona de 5 a 7 días y Levofloxacina por 5 días) en el tratamiento de la NAC ambulatoria en pacientes adultos (Grado de Recomendación A).

Se evidenció que Claritromicina por 7 a 10 días o Levofloxacina por 7 días se asoció a una menor tasa de adherencia de tratamiento en comparación con Azitromicina en su presentación en microesferas de 2 gramos en dosis única (Grado de Recomendación A). Claritromicina se asoció a una similar tasa de eventos adversos comparada con Azitromicina y Betalactámicos y menor tasa de eventos adversos comparada con Eritromicina, Roxitromicina y Telitromicina. Claritromicina se asoció una menor tasa de eventos adversos graves principalmente en su presentación de liberación prolongada (Grado de Recomendación A).

Roxitromicina

De los estudios seleccionados para el análisis de calidad, 5 eran revisiones sistemáticas, 0 meta-análisis, 3 ensayos clínicos, 0 evaluaciones económicas, y 0 estudios observacionales. La calidad de todos los estudios fue buena. En todos los estudios se evidenció que Roxitromicina fue efectiva y no inferior a Betalactámicos, más efectiva que Eritromicina, y menos efectiva que otros Macrólidos como Azitromicina y Claritromicina en el tratamiento de la NAC ambulatoria y hospitalaria en pacientes adultos (Grado de Recomendación A).

Con relación a las seguridad, Roxitromicina se asoció a una mayor tasa de eventos adversos comparada con Claritromicina y una menor tasa de eventos adversos comparada con Eritromicina (Grado de Recomendación A).

Telitromicina


De los estudios seleccionados para el análisis de calidad, 7 eran revisiones sistemáticas, 1 meta-análisis, 9 ensayos clínicos, 2 evaluaciones económicas, y 1 estudio observacional. La calidad de los estudios fue buena. En todos los estudios se evidenció que Telitromicina fue efectiva y no inferior a Betalactámicos, Fluorquinolonas y otros Macrólidos como Azitromicina, Roxitromicina y Claritromicina en el tratamiento de la NAC ambulatoria en pacientes adultos (Grado de Recomendación A).

Con relación a la seguridad, Telitromicina se asoció a similares tasas de eventos adversos a Levofloxacina y mayores tasas de eventos adversos comparado con Claritromicina (Grado de Recomendación A). Luego de las alertas emitidas por la EMEA y la FDA, por los resultados de estudios poscomercialización, por la asociación de Telitromicina y hepatotoxicidad, esta tecnología sanitaria fue retirada del Mercado.

Evaluación económica

En cuanto a los estudios económicos, en los ACE que evaluaron Azitromicina, ésta resultó ser costo-efectiva frente a sus comparadores (Minociclina, Levofloxacina, Cefuroxima). En los AMC en pacientes hospitalizados se evaluó Azitromicina frente a varios antibióticos entre ellos Amoxacilina y Amoxacilina Clavulanato, siendo siempre menos costoso el esquema de tratamiento con Azitromicina, por la disminución de la estancia hospitalaria.

Respecto a los costos de tratamiento en Colombia, los esquemas de tratamiento de la NAC en UCI con riesgo para Pseudomona aeruginosa en Colombia (CEFEPIME + AMIKACINA + AZITROMICINA) resultó ser el menos costoso. De igual modo, la NAC en UCI sin riesgo para Pseudomona aeruginosa en Colombia (AMOXACILINA CLAVULONATO + AZITROMICINA) resultó ser el menos costoso. Respecto al manejo hospitalario de la NAC en pacientes adultos, el esquema de tratamiento más costoso fue el de AMPICILINA SULBACTAM + CLARITROMICINA. El menos costoso fue el esquema de AMOXACILINA CLAVULONATO + AZITROMICINA.

Para el manejo ambulatorio de pacientes adultos con NAC, el esquema de tratamiento antibiótico más costoso fue la Claritromicina. El menos costoso fue el tratamiento con Amoxacilina. Respecto a las tecnologías que se evalúan en este estudio, la Azitromicina fue la menos costosa para el tratamiento de la NAC ambulatoria.

10 Recomendación Final

Los criterios de favorabilidad definidos en la Metodología para Actualización del POS que permita recomendar o no la inclusión al POS de las tecnologías objeto de evaluación, se encuentran descritos en la siguiente tabla:

CONCEPTO CRITERIOS FRENTE A COMPARADOR(ES)

FAVORABLE

Seguridad: similar o mejor Efectividad: similar o mejor

Análisis económico: (mínimo una de las dos opciones siguientes) Cuenta con Evaluación económica aplicable a Colombia con resultado

costo/efectivo o dominante.


CONCEPTO CRITERIOS FRENTE A COMPARADOR(ES) Los costos del tratamiento con la nueva tecnología son menores, (como mínimo en el 30%) y el peso de la tecnología representa como mínimo el 80% del costo

total del tratamiento en la indicación evaluada para un periodo de tiempo.

FAVORABLE CONDICIONADO*

Condicionado a seguimiento posterior con evaluaciones clínicas y/o económicas (2 años).

Seguridad: similar o mejor Efectividad: similar o mejor

Análisis económico: No hay evaluaciones económicas aplicables a Colombia pero hay análisis

económicos hechos en otros países donde los resultados son costo/efectivos o dominantes y/o los costos son menores o similares a los del tratamiento

habitual. Condicionado a que se pueda establecer o regular un precio favorable para

País. Seguridad igual o mejor

Efectividad Mejor Análisis económico: No favorable por causa del precio de la tecnología

NO FAVORABLE Seguridad o Efectividad inferior:

Seguridad y Efectividad similar, pero el análisis económico aplicable a Colombia no es costo/efectivo.

NO SE PUEDE DAR CONCEPTO DE

FAVORABILIDAD O NO FAVORABILIDAD

Opción 1 Seguridad: No se cuenta con evidencia suficiente. Efectividad: No se cuenta con evidencia suficiente.

Opción 2 Seguridad y efectividad similar o mejor, pero no se puede concluir frente a los

aspectos económicos.

Para Roxitromicina NO SE PUEDE DAR CONCEPTO DE FAVORABILIDAD O NO FAVORABILIDAD. Los estudios revisados y valorados no permiten recomendar su uso en el tratamiento de la NAC, en pacientes adultos.

Para Telitromicina NO SE PUEDE DAR CONCEPTO DE FAVORABILIDAD O NO FAVORABILIDAD. Los estudios revisados y valorados no permiten recomendar su uso en cualquiera de sus presentaciones en el tratamiento de la NAC, en pacientes adultos. Fue retirada del mercado por Sanofi Aventis, previas alertas de la EMEA y FDA por evidencia de hepatotoxicidad.

Para Azitromicina se da un concepto FAVORABLE CONDICIONADO. Los estudios revisados y valorados permiten concluir su uso en el tratamiento de la NAC en pacientes adultos. No hay evaluaciones económicas aplicables a Colombia pero hay análisis económicos hechos en otros países donde los resultados son costo/efectivos o dominantes y/o los costos son menores o similares a los del tratamiento habitual. Condicionado a que se realicen las evaluaciones económicas y se pueda establecer o regular un precio favorable para País.

Para Claritromicina se da un concepto FAVORABLE CONDICIONADO. Los estudios revisados y valorados permiten concluir su uso en cualquiera de sus presentaciones en el tratamiento de la NAC en pacientes adultos. No hay evaluaciones económicas aplicables a Colombia pero hay análisis económicos hechos en otros países donde los resultados son costo/efectivos o dominantes y/o los costos son menores o similares a los del tratamiento habitual. Condicionado


a que se realicen las evaluaciones económicas y se pueda establecer o regular un precio favorable para País.


11 Anexos

11.1 Anexo 1. Estudios clínicos excluidos por calidad

TITULO NO CONTEMPLADO REFERENCIA

A multicenter, open-label, randomized comparison of levofloxacin and azithromycin plus ceftriaxone in hospitalized

adults with moderate to severe community-acquired pneumonia

Azitromicina en asociación con Ceftriazona

Frank E. y Cols(91)

Clinical evaluation of azithromycin for respiratory infectious diseases

Mezcla de diagnósticos (enfermedades infecciosas

respiratorias)

Oizumi k.(92)

Safety and efficacy of sequential i.v. to p.o. moxifloxacin versus conventional combination therapies for the treatment of

community-acquired pneumonia in patients requiring initial i.v. therapy.

Azitromicina en asociación con Metronidazol

Katz E. y Cols(93)

Comparative efficacies and tolerabilities of intravenous azithromycin plus ceftriaxone and intravenous levofloxacin with step-down oral therapy for hospitalized patients with moderate

to severe community-acquired pneumonia.

Azitromicina en asociación con Ceftriazona

Zervos M. y Cols(74)

Clinical efficacy and safety of a short regimen of azithromycin sequential therapy vs. standard cefuroxime sequential therapy

in the treatment of community-acquired pneumonia: an international, randomized, open-label study.

Comparación de 2 regímenes de dosis de Azitromicina

Kuzman I. y Cols(94)

Efficacy and safety of intravenous moxifloxacin versus cefoperazone with azithromycin in the treatment of community

acquired pneumonia.

Azitromicina en asociación con Cefoperazona

Xu S. y Cols(95)

An Italian experience of sequential intravenous and oral azithromycin plus intravenous ampicillin/sulbactam in

hospitalized patients with community-acquired pneumonia.

Azitromicina en asociación con Ampicilina Sulbactam

Todisco T. y Cols(96)

Azithromycin vs Cefuroxime Plus Erythromycin for Empirical Treatment of Community-Acquired

Pneumonia in Hospitalized Patients

Comparación de 2 regímenes de dosis de Azitromicina

Vergis EN. Y Cols(72)

Clinical Efficacy of Intravenous followed by Oral Azithromycin Monotherapy in Hospitalized Patients with

Community-Acquired Pneumonia

Azitromicina en dosis única inicial seguida por otros

antibióticos

Plouffe J. y Cols(73)

Effectiveness of oral moxifloxacin in standard first-line therapy in community-acquired pneumonia. The European respiratory

journal: official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology. [Clinical Trial. Clinical Trial, Phase III.

Multicenter Study. Randomized Controlled Trial. Research Support, Non-U.S. Gov't].

Azitromicina en asociación con Claritromicina

Hoeffken G. y Cols(78)


11.2 Anexo 1. Estudios económicos excluidos por calidad

ARTICULOS EXCLUIDOS MOTIVO DE EXCLUSION Bermejo Vicedo T, Torralba Arranz A, Hidalgo Correas FJ, Millan Santos I, Rodriguez Morradan B. [A pharmacoeconomic study of in-hospital treatment against community-acquired pneumonia].

AMC con datos inespecíficos sobre las tecnologías


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No es una evaluación económica

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ACE sin datos de texto completo

What is the best macrolide for atypical pneumonia? Journal of Family Practice. [Article]. 2004;53(3):229-30.


Dzyublyk OY, Mukhin OO, Simonov SS. Pharmacoeconomic Aspects of Antibacterial Therapy with Azithromycin of Community-Acquired Pneumonia in Servicemen. Journal of Infectious Disease

Pharmacotherapy. [Article]. 2003;6(3):31.

Sin datos de texto completo


ARTICULOS EXCLUIDOS MOTIVO DE EXCLUSION Frei CR, Bell AM, Traugott KA, Jaso TC, Daniels KR, Mortensen EM, et al. A clinical pathway for community-acquired pneumonia:

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11.3 Anexo 3. Análisis de evaluación económica de tecnologías en salud

AZITROMICINA VS AMOXICILINA/CLAVULONATO, CEFACLOR, CEFPROZIL, CEFUROXIME Y OFLOXACINA. (Adultos/uso hospitalario)

Lavoie, F. y cols. de 1997 (49) en Canadá realizaron un análisis de minimización de costos desde la perspectiva del tercer pagador, cuya intención era evaluar los costos del uso de antibióticos de primera línea en pacientes que hubieran ingresado con NAC a la urgencia de un hospital de Quebec, o que hubiesen fallecido en los 20 días posteriores al suministro del primer antibiótico descrito. Se evaluaron un total de 3610 episodios de infecciones respiratorias bajas en adultos y los resultados indicaron que no había diferencias significativas entre los diferentes antibióticos utilizados, en términos de sus respectivas O.R. ajustadas a las tasas de fracaso. Sin embargo, el costo del tratamiento antibiótico con Azitromicina fue significativamente más bajo que los demás antibióticos (p<0.0001). La efectividad clínica es similar entre los antibióticos de segunda línea que se utilizan comúnmente en el tratamiento de la NAC. Mediante un análisis de minimización de costos, la Azitromicina fue el tratamiento más rentable, en este contexto. El costo del tratamiento con Azitromicina por cada episodio de NAC fue, en promedio, unos USD$10,87 menos que los tratamientos realizados con los otros antibióticos (p<0.0001) como claritromicina, ciprofloxacina y otros (amoxicillina/clavulonato, cefaclor, cefprozil, cefuroxime y ofloxacina). Como aparece en el siguiente cuadro:

Fuente: Tomado de (97)


ERITROMICINA, AZITROMICINA, CLARITROMICINA Y LEVOFLOXACINA. (Adultos / monoterapia)

Skrepnek, G.H., y Cols. (44) en Estados Unidos analizaron retrospectivamente las bases de datos de 1952 pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de NAC, entre enero de 1995 y abril de 2002, el consumo de antibióticos y los resultados clínicos (cura clínica) asociados a la monoterapia de primera línea de tratamiento con eritromicina, Azitromicina, claritromicina y levofloxacina. Los resultados clínicos fueron exitosos en un 95,8% con la monoterapia, el uso de un segundo antibiótico fue muy bajo (2,3%) al igual que las hospitalizaciones (2%). Los datos se analizaron mediante un modelo multivariado de regresión lineal y logística para examinar la asociación entre las tasas de éxito clínico y los costos médicos de casos de NAC, con los diversos esquemas de antibióticos. Después de controlar las características particulares de los pacientes y sus factores de riesgo, los costos con eritromicina fueron significativamente más bajos (92.7% más bajo, p < 0.001), Azitromicina (48.7% más bajo, p < 0.001) y claritromicina (21.3% más bajo, p = 0.015) con relación al tratamiento con levofloxacina. No existieron diferencias entre las tasas de éxito clínico entre los diferentes grupos. Los costos totales con Azitromicina y claritromicina fueron significativamente más bajos que con levofloxacina para todos los casos. Sin embargo, en sujetos con una puntuación de enfermedad crónica por encima de la media de la muestra, sólo la Azitromicina tuvo un costo total más bajo (47.9% más bajo, p < 0.001) que la levofloxacina. En conclusión, la eritromicina, Azitromicina, y claritromicina se asociaron con costos significativamente más bajos que el costo total con levofloxacina, aunque las tasas de efectividad clínica no diferían entre los grupos.

AZITROMICINA VS CEFUROZIMA CON O SIN ERITROMICINA (Adultos / uso hospitalario)

Paladino, J.A. y Cols., (55) en 2002 realizó un análisis de costo efectividad del cambio de tratamiento antibiótico IV/oral en pacientes adultos hospitalizados con diagnóstico de NAC, para evaluar Azitromicina vs cefuroxima con o sin eritromicina. Los datos fueron extraídos del un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, llevado a cabo en 403 pacientes entre 1993 y 1995 en Estados Unidos, de los cuales 266 tenía datos suficientes para ser incluidos en análisis de costo efectividad. El análisis fármacoeconómico se realizó desde la perspectiva del prestador de servicios (hospital), mediante el uso de un análisis de decisiones (árbol de decisiones). El grupo de Azitromicina (136 pacientes) presentó una tasa de efectividad del 78%, una tasa de eventos adversos de 11,8% y una estancia media de 5,8 días. El grupo que recibió cefuroxima con o sin eritromicina (130 pacientes) tuvo una efectividad del 75%, una tasa de eventos adversos del 20,7% y una estancia media de 6,4 días. La media geométrica de los costos de tratamiento fue US$4,104 (I.C. 95%, US$3,874 a US$4,334) para el grupo de Azitromicina y $4,578 (I.C. 95%, US$4,319 a US$4,837) para el grupo de cefuroxima con o sin eritromicina (p <0.06). La razón de costo efectividad fue de $5.265 por caso curado para el grupo de Azitromicina y de $6.145 para el grupo de cefuroxima con o sin eritromicina (p< 0.05). El análisis de sensibilidad determinístico, usando variación de los costos de adquisición del antibiótico (+/- 50%) y de los costos de día cama (entre $200 a $1.200), demostró la robustez de los resultados. En síntesis, a pesar de los altos precios por dosis de Azitromicina, los costos tienden a ser más bajos debido a la duración más corta del tratamiento, los menores costos de preparación, administración y de estancia hospitalaria. Como terapia empírica la monoterapia con


Azitromicina fue más costo-efectiva en comparación con la de cefuroxima con o sin eritromicina en pacientes hospitalizados con NAC que no tuvieron enfermedad cardiovascular subyacente y sin factores de riesgos de infección por neumococos resistentes o con agentes patógenos gram-negativos entéricos.

SPARFLOXACINA, AZITROMICINA, CLARITROMICINA, CEFACLOR Y AMOXICILINA-CLAVULONATO (Adultos / uso ambulatorio)

Najib, M.M. y Cols. (65) en 2000, en Estados Unidos, realizaron un análisis de costos, basado en árbol de decisiones, en los que se comparan los costos ambulatorios por caso tratado de NAC, en los que se compara el tratamiento con sparfloxacina, Azitromicina, claritromicina, cefaclor y amoxicilina-clavulonato, para el manejo ambulatorio de NAC. Se estimaron los costos a partir de las bases de datos de solicitudes de reembolsos realizados a Medicare. La probabilidad de curación se estimó a partir de los datos de efectividad tomados de varios ensayos clínicos publicados y la opinión de expertos (89% para sparfloxacina, 79.4% para Azitromicina, 77.8% para claritromicina, 73% para cefaclor, 70.8% para amoxicilina-clavulonato y 69% para eritromicina). El costo total por caso de NAC tratado ambulatoriamente fue de US$216.07 para sparfloxacina, en comparación con US$258.97, US$297.08, US$345.75, US$389.80, US$395.93 para Azitromicina, claritromicina, eritromicina, amoxicilina-clavulonato y cefaclor, respectivamente.

MOXIFLOXACINA + AMOXICILINA CLAVULONATO, CEFUROXIMA O CLARITROMICINA (Adultos / uso ambulatorio)

Martin, M., y Cols. (66), en Bélgica en 2006 evaluaron la costo-efectividad de los antimicrobianos para el tratamiento ambulatorio de la NAC leve y moderada, excluyendo los casos severos. El modelo analítico utilizado fue un de árbol de decisiones. Los casos seleccionados habían iniciado tratamiento empírico previo sin haber confirmado la etiología de la NAC. La primera línea de tratamiento consistió en el uso de moxifloxacina + amoxicilina clavulonato, cefuroxima o claritromicina. Si la primera línea de manejo ambulatorio fallaba el paciente era hospitalizado o se iniciaba una segunda línea de tratamiento con un antibiótico diferente. Las tasas de fracaso clínico se obtuvieron de la literatura publicada y de la opinión de expertos. Los costos fueron calculados desde la perspectiva del tercero pagador, considerando solo los costos directos de tratamiento. Los desenlaces considerados fueron la efectividad clínica del tratamiento de primera línea, las segundas líneas de tratamiento evitados, las hospitalizaciones y muertes evitadas. Los principales resultados se muestran en la siguiente tabla



Los resultados fueron robustos frente al análisis de sensibilidad determinístico de una vía tanto para efectividad clínica en la primera línea de tratamiento como para hospitalizaciones evitadas. Siendo dominante la Moxifloxacina/Amoxacilina Clavulanato, en casi todos los escenarios.

AZITROMICINA + CEFTRIAZONA (IV), AZITROMICINA (oral) (Terapia secuencial) VS LEVOFLOXACIONA

Samsa, G.P. y cols., (54) en Estados Unidos realizaron un análisis de minimización de costos donde se compara 81 pacientes que recibieron terapia secuencial de Azitromicina intravenosa mas Ceftriazona, seguido de Azitromicina oral, con 82 pacientes que recibieron Levofloxacina intravenosa seguido de Levofloxacina oral, para el tratamiento de pacientes con Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) moderada a severa. Ambos grupos fueron seguidos durante 30 días y en todos se evaluó la frecuencias de uso de servicios de hospitalización, medicamentos, atención domiciliaria, uso de servicios posterior al egreso y pérdida de productividad. Los costos se estimaron desde la perspectiva de la sociedad. Se observó que los costos medios médicos directos del grupo de Azitromicina fue US$2.481 dólares menores que los correspondientes al grupo de Levofloxacina (p=0,03, I.C. 95%, $ 238 a $ 4.724). De esta diferencia, $2.300 se atribuyen a costos de días de hospitalización, de los cuales $2.124 corresponden a las estancias en las salas de medicina general. Por lo tanto, la estimación de los costes y beneficios atribuibles a la Azitromicina, depende en gran parte de los costos asignados a un día de hospitalización. Esta estimación también depende, por supuesto, de la diferencia en la estancia media hospitalaria cuando se comparan los regímenes de Levofloxacina y Azitromicina. En síntesis, la Azitromicina no fue más costosa que la Levofloxacina.

AMOXICILINA/CLAVULANATO, AZITROMICINA, CLARITROMICINA, CEFDINIR, LEVOFLOXACINA, MINOCICLINA (Uso ambulatorio)

Morimoto T, Koyama H, Shimbo T, Fukui T. (41) realizaron en 2002 un ACE para el tratamiento ambulatorio de pacientes adultos con NAC, de acuerdo con la guía de práctica clínica de la

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Morimoto%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Koyama%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Shimbo%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Fukui%20T%22%5BAuthor%5D


Sociedad Respiratoria Japonesa, desde la perspectiva del tercer pagador en el marco del sistema de salud Japonés. Los desenlaces considerados fueron: la etiología de la NAC, la tasa de existo (cura clínica) y la tasa de mortalidad del tratamiento ambulatorio, para los seis antibióticos evaluados. Además, se evaluó el éxito de tratamiento hospitalario DE amoxicilina clavulanato más eritromicina. La medida resumen utilizada para evaluar económicamente los tratamientos fue el día de vida ajustado por calidad (QALD). Los resultados fueron sensibilizados en forma determinística. Los costos fueron expresados en yenes japoneses. Bajo unas condiciones de línea de base, la minociclina, Azitromicina, claritromicina y levofloxacina estaban a la par o más altos que la amoxicilina clavulonato o cefdinir alrededor de 125 a 290,5 Yen/QALD. Se concluye que, minociclina, seguida de Azitromicina, y claritromicina son mas costo efectivas para el tratamiento de la NAC en adultos. El análisis de sensibilidad reveló que la tasa de éxito inicial de cada antibiótico fue crucial en determinar la costo efectividad. Cuando se toma en cuenta las dosis por día y la duración del tratamiento, la Azitromicina fue la más costo efectiva con 917,179-1, 152,694 yen (US$ 7,643-9,606) por QALY adicional, sobre minociclina en pacientes sin patologías sobreagregadas. No obstante, estos resultados no son aplicables a pacientes con enfermedad pulmonar crónica. La minociclina fue la menos costosa y la más costo efectiva en el tratamiento empírico ambulatorio de la NAC en adultos.

AMOXICILINA/CLAVULONATO VS CLARITROMICINA

Earnshaw SR, y cols. (67) realizaron un análisis de costo efectividad de amoxicilina/ clavulanato (AMX/CLA) de liberación lenta vs claritromicina en tratamiento de NAC, teniendo en cuenta tasas de resistencia antibiótica a Streptococcus pneumoniae, que es el germen más comúnmente identificado en NAC. Se diseño un modelo de decisiones que comparó el tratamiento de CAP con AMX/CLA y claritromicina, considerando la incidencia resistencia a Streptococcus pneumoniae en la terapia empírica. El desenlace utilizado fue la tasa de cura clínica. Los parámetros tanto de los costos como las efectividades fueron derivadas de la revisión de estudios clínicos publicados. La AMX/CLA reportó una mayor tasa de curación que la claritromicina (88.7% vs. 82.4%, respectivamente) y menores costos promedios por pacientes (dollar 437.70 vs. dollar 548.14, respectivamente).


MOXIFLOXACINA IV/VO vs AMOXICILINA/CLAVULONATO CON O SIN CLARITROMICINA

Drummond M. y cols. , (39) Realizan en 2003 un ACE, desde la perspectiva del los sistemas de salud alemán y francés, del uso secuencias de moxifloxacina IV/oral vs el tratamiento con amoxicilina clavulanato con o sin claritromicina (AMC + CLA), durante 7 a 14 días, en pacientes hospitalizados con NAC que requieren tratamiento parenteral. La información sobre costos y resultados se derivó del estudio TARGET (98) (ensayo clínico, controlado y aleatorizado, multinacional y multicéntrico) que evaluó la cura clínica entre 5 y 7 días después del tratamiento. El horizonte temporal fue de 21 días. En cuanto a resultados, comparado con AMC + CLA el tratamiento con moxifloxacina resultó más efectiva en 5,3% (95% CI, 1.2 a 11.8%) y generó ahorros por caso tratado de €266 y €381 en Alemania y Francia respectivamente.

LEVOFLOXACINA vs MACRÓLIDOS (AZITROMICINA, CLARITROMICINA O ERITROMICINA)

Ye X. y cols. (45) Analizan, en Estados Unidos, los costos, las tasas de fracasos y la frecuencia de uso de servicios de salud de dos regímenes de tratamiento: a) Levofloxacina (500 o 750 mg) y b) Macrólidos (Azitromicina, Claritromicina o Eritromicina) en pacientes ambulatorios con NAC. Se realizó una análisis retrospectivo de 2968 pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de NAC que recibieron Levofloxacina y 4556 que recibieron Macrólidos. Las fallas de tratamiento fueron menores en Levofloxacina (odds ratio [OR] = 0.84; 95% CI, 0.75-0.94, P = 0.003). Los costos medio de tratamiento se describen en el siguiente cuadro:


Como se observa, no existe diferencia significativa en la frecuencia de uso de servicios ni en los costos medios de tratamiento, entre los grupos.

AZITROMICINA VS OTROS ANTIBIÓTICOS (ERITROMICINA O AMOXICILINA CLAVULONATO, AMOXICILIAN, ROXITROMICINA, CEFUROXIMA, DOXICICLINA)


Rahav G, y cols, (53) publicaron en 2004 un estudio realizado en Israel (cinco clínicas de familia en Jerusalén) en el que compararon los resultados clínicos y los costos del tratamiento con Azitromicina vs con otro grupo de antibióticos, en NAC. Se seleccionaron 123 pacientes de los cuales se excluyeron 15 por no cumplir los criterios de inclusión. Los pacientes fueron divididos en dos grupos en forma aleatoria. A un grupo (62 pacientes) recibió tratamiento con Azitromicina por tres días (1.5 gms día) y los otros (46 pacientes) recibieron tratamiento por 10 días con cualquiera de los otros antibióticos (Eritromicina o Amoxicilina Clavulanato, Amoxicilina, Roxitromicina, Cefuroxima, Doxiciclina) usados comúnmente en los tratamientos de NAC en dichos hospitales. La cura clínica fue la medida de desenlace utilizada. Los costos fueron estimados desde la perspectiva del asegurador y de la sociedad, considerando costos directos de atención (medicamentos, estancias, visitas médicas y otros) y costos asociados a la pérdida de productividad los cuales se estimaron usando el ingreso laboral medio de Israel para dicho año. Como resultados importantes se tiene que la Azitromicina fue más efectiva que los otros antibióticos (98,4% vs 87%, p< 0.001). Respecto a los costos, hubo 211 días de ausentismo laboral en el grupo de Azitromicina (3.4 días por paciente) y 253 días en el grupo de otros antibióticos (5.5 días por paciente) (p< 0.001). de igual forma hubo diferencia significativa en las pérdidas de días laborales de los cuidadores (2.3 vs 4.2 días, p< 0.001). El costo total por 100 pacientes con Azitromicina fue de $ 28,224.3 frente a $ 54,590 en el grupo de otros antibióticos. Los costos directos por 100 pacientes, cubiertos por el asegurador, fueron $ 1196.8 el el grupo de Azitromicina frente a $8434.4 en el otro grupo. El costo de ausencia laboral por 10 pacientes fue de $ 27,027.5 y $ 46,155.75 respectivamente. La terapia antibiótica con Azitromicina comparada con otros antibióticos, permitió ahorrar a los aseguradores $ 7237.6 por cien pacientes y $ 26,365.85 a la economía en general.


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