FORMULACIÓN PARA LA FABRICACIÓN DE COMPRIMIDO DE AZITROMICINA 500mg

Farmacotecnia III

Grupo #3

FARMACOLOGIA BASICA DE LA AZITROMICINA

Azitromicina es un antibiótico del grupo de los macrólidos. se utiliza para tratar ciertas infecciones bacterianas, como

bronquitis; neumonía; enfermedades de transmisión sexual (ETS) e infecciones de los oídos, pulmones, senos nasales, piel, gargantay órganos reproductivos. La Azitromicina también se usa para tratar o prevenir la infección por complejo de Mycobacterium avium (MAC) diseminada [un tipo de infección pulmonar que con frecuencia afecta a las personas con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)].

MECANISMO DE ACCION

Inhibe la síntesis de proteínas bacterianas por unión a la subunidad 50s del ribosoma e inhibiendo la translocación de los péptidos.

FARMACOCINÉTICA

Es más estable que eritromicina en el medio ácido gástrico. Cuando se administra con alimentos disminuye su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2 horas después de los alimentos.

El fármaco se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada. La eliminación urinaria de la droga incambiada es menor. Azitromicina difiere de la claritromicina en que no interactúa con el sistema del citocromo P450.

 No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de disfunción renal o hepática.

EFECTOS ADVERSOS

Los más frecuentes son malestar gastrointestinal (náuseas, dolor abdominal, vómitos, diarrea, flatulencias) y elevación de enzimas hepáticas aminotransferasa sin trascendencia clínica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Antiácidos: En un estudio de farmacocinética que investigó los efectos de la administración simultánea de antiácidos con AZITROMICINA, no se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad como tal, aunque la concentración sérica máxima se redujo aproximadamente 25%. Aquellos pacientes que reciban tanto AZITROMICINA como antiácidos, no deberán tomar estos medicamentos en forma simultánea.

PRUEBAS REOLOGICAS Nos sirven de guía sobre cuales excipientes se pueden utilizar y también para tomar medidas para que el flujo de los polvos sea el

óptimo.

Microscopia y Tamaño de Partícula: El tamaño de partícula de los principios activos y excipientes farmacéuticos es un factor decisivo en su comportamiento. En volúmenes grandes de polvos se pueden separar las partículas de acuerdo a su tamaño por la técnica de TAMIZADO. Las partículas esféricas fluyen más rápidamente que las partículas de forma irregular.

Humedad: El contenido de agua (humedad) en una muestra influye notoriamente en el flujo de los polvos. El agua tiende a formar aglomerados no fluentes y si es excesiva se tiende a pegar en las paredes. La cantidad óptima de humedad de un granulado se considera entre el 3 y 5%.

Densidad Aparente: Nos permite conocer el volumen ocupado por una masa conocida, incluyendo los espacios entre las partículas y la porosidad de la mezcla.

Índice de Hausner: Es un valor relacionado con la fluidez de un polvo pero que toma en cuenta la densidad aparente y la densidad compactada.

Velocidad de flujo: indica la fluidez de un polvo, en términos de tiempo. Se determina el tiempo que demora en escurrir una cantidad determinada de polvo a través de un embudo especial. El sistema utilizado para medirla, es el mismo que el usado para medir el ángulo de reposo.

Angulo de Reposo: Este ángulo (alfa) es una manifestación de la fricción entre las partículas y de la resistencia al movimiento. Se ha definido como aquel que corresponde al ángulo máximo formado entre la superficie de un cono del polvo y el plano horizontal. El ángulo de reposo es función de la forma y rugosidad de la superficie de las partículas; por ej. Las partículas esféricas de superficie lisa tienen las mejores propiedades de flujo.

Índice de Fluidez: Es la relación entre la velocidad de flujo del granulado sin lubricante y la velocidad de flujo con lubricante.

Compresibilidad o Índice de Carr: El término Compresibilidad se refiere a la capacidad de las sustancias polvosas para compactarse. Se calcula por medio del Índice de Compresibilidad

¿COMO SELECCIONARÍA LOS EXCIPIENTES?

Los excipientes se seleccionan de modo que complemente las propiedades fisicoquímicas del principio activo contribuyendo a resolver uno o más pasos del método de compresión que se realizara, en nuestro caso, granulación húmeda, como por ejemplo la adición de un aglutinante, a diferencia de la granulación seca no se le adiciona aglutinante ya que el principio activo como tal posee buenas propiedades de fluidez, compresibilidad, porosidad, entre otras. También debe coadyuvar con el objetivo terapéutico del principio activo

Características de un excipiente:

No toxico Inerte Características organolépticas Ventajas de carácter logístico Proveer funciones mecánicas al fármaco para compactación Proveer funciones mecánicas para la desintegración del fármaco. tamaño, forma de particular y densidad determinaran estas características

FORMULAS PILOTO

Preparación de los ensayos a, b y c. a).-Se prepararon 3 ensayos (A, B y C). b).-El método de fabricación utilizado fue: -Vía húmeda tradicional: Ensayos “A”, “B” y “C” c).-En cada ensayo la cantidad fabricada fue de

aproximadamente 100,000 comprimido

PARÁMETROS DE COMPROBACIÓN DE CALIDAD

1. Tamaño (Diámetro y altura) 2. Forma 3. Dureza (tensión estática) 4. Apariencia 5. Marcas de Identificación 6. Variación de peso 7. Ensayo y Uniformidad de Contenido 8. Friabilidad (tensión dinámica) 9. Desintegración 10. Disolución 11. Porosidad 12. Estabilidad física

DIAMETRO Y ALTURA Las dimensiones físicas del material junto con la densidad de

los materiales en la formulación de las tabletas determinarán su peso. Las dimensiones (diámetro y altura) se acostumbran a medir con un vernier o un tornillo micrométrico que da lecturas en décimas de milímetro. Las medidas deben tener máximo una variación del 5% del valor estandarizado.

FORMA

El tamaño y la forma del comprimido deseado determinan el tipo de empaque, y de tableteadora a utilizar para optimizar los costos de producción. Debido a que las medidas de los punzones y las matrices son estándar (armonizadas por la IPT Standard Specifications and Control of Tools, 1971 by the Pharmaceutical Sciences), el diámetro y la forma del punzón y la matriz respectiva determinarán la forma de los comprimidos

DUREZA (4-7kg/cm2)

Es la fuerza de tensión que se aplica diametralmente a la tableta hasta fracturarla. Una tableta requiere una cierta cantidad de dureza (fuerza de rompimiento diametral) para soportar el choque mecánico por la manipulación durante su fabricación, empaque, distribución y uso.

Por esta razón, se debe regular la presión y velocidad de compresión durante el proceso.

  APARIENCIA

El color se utiliza como una forma de identificación y facilita la aceptación por parte del paciente. Por tanto el color debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas, micro cráteres, partículas reflectoras y polvo suelto sobre la superficie de la tableta) de lote a lote, especialmente en las tabletas recubiertas.

MARCAS DE IDENTIFICACIÓN

Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el símbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su cantidad. Entre más información vaya impresa habrá más problemas por endurecimiento y despicado

  VARIACIÓN DE PESO

La prueba de variación de peso es buena para hallar la uniformidad de dosis si el contenido del fármaco dentro de las tabletas comprende del 50-

100% del peso de tabletas. La variación de peso se debe a problemas de granulación y problemas mecánicos. El peso de las tabletas se determina por la geometría de la matriz y los punzones, además de la capacidad de flujo del granulado

ENSAYO Y UNIFORMIDAD DE CONTENIDO

El peso no puede utilizarse como indicador de potencia a menos que la cantidad de fármaco corresponda al 90-95% del peso total de las tabletas. Por tal razón, en las tabletas con pequeñas concentraciones del fármaco una buena variación de peso no asegura una buena uniformidad de contenido y viceversa. Para asegurar la potencia de tabletas de bajas concentraciones del fármaco se lleva a cabo la prueba de uniformidad de contenido.

FRIABILIDAD (TENSIÓN DINÁMICA) (%F <1 %)

Se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir los golpes y abrasión sin que se desmorone durante el proceso de manufactura, empaque, transporte y uso por parte del paciente. Estos defectos hacen perder elegancia, y aceptación por parte del consumidor creando suciedad en las áreas de recubrimiento y empaque además de problemas de uniformidad de dosis.

DESINTEGRACIÓN (Min)

La desintegración es el estado en que cualquier residuo de la unidad, excepto los fragmentos de recubrimiento insoluble o cápsulas permanece en la malla del equipo como una masa suave

DISOLUCIÓN

Como la prueba de desintegración no garantiza que la formulación libere el fármaco, se realiza la prueba de disolución ya que las tabletas deben primero disolverse en el Tracto gastrointestinal para absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorción de un fármaco es determinada por la velocidad de disolución de las tabletas.

POROSIDAD

La mayoría de los parámetros asociados con la naturaleza porosa de los sólidos, es el volumen del espacio vacío designado como la porosidad o volumen del poro. Estos se caracterizan según su diámetro y distribución. La porosidad está muy relacionada con la desintegración, ya que de los poros depende la permeabilidad del agua en la tableta. La porosidad se reduce grandemente cubriendo los poros con lubricantes. La porosidad es importante en la estabilidad. Los métodos para medirla son midiendo la permeabilidad del aire, isotermas de adsorción y permeabilidad al mercurio.

ESTABILIDAD FÍSICA

Algunas de las propiedades físicas de las tabletas tienen una gran influencia en la desintegración, disolución y biodisponibilidad. Ya que la calidad de las tabletas siempre será más baja o igual que la del granulado del cual provienen, esta dependerá de los equipos, habilidades del personal y de las condiciones del proceso. Siempre se debe tener en cuenta que la estabilidad física y mecánica es tan importante como la química.

CRITERIOS PARA LA SELECCIÓN DEL METODO DE FABRICACIÓN

Teniendo en cuenta que la vía seca no es factible para fármacos con alta dosis, baja comprensibilidad y fluidez y que presenta problemas de disolución, los gránulos fueron elaborados por vía húmeda.

La porosidad y la densidad están estrechamente relacionados entre sí, por lo que la elevada porosidad trae como resultado un polvo de baja densidad respecto al volumen total que ocupa.

Las características físico- químicas del principio activo presenta deficiente comprensibilidad y velocidad de flujo está en el límite permisible.

GRANULACIÓN POR VÍA HÚMEDA

Es el método más clásico de elaboración de comprimidos y está basado en promover la unión entre las partículas mediante una sustancia aglutinante, con objeto de incrementar el tamaño de la partícula y mejorar las propiedades de flujo.

Los pasos principales de la granulación húmeda son: Mezclado Amasado Granulación (Tamizado Secado Granulación final (Tamizado Lubricación Compresión TAMIZADO 1: La mezcla amasada debe granularse pasando por

tamices obteniendo tiras larga de diámetro uniforme. TAMIZADO 2: El granulado una vez seco debe tamizarse con el fin de

obtener el tamaño de partícula deseado

ACTIVIDAD DE CADA INGREDIENTE PROPUESTO

ETAPAS DE LA GRANULACIÓN POR VIA HUMEDA

Nucleación Transición Crecimiento del gránulo Coalescencia Rotura Transferencia Laminación

Los cuatro mecanismos posibles del crecimiento de gránulo son:

Coalescencia. Dos o más gránulos se unen para for- mar un gránulo mayor.

Rotura. Los gránulos se rompen en fragmentos que se adhieren a los demás gránulos, formando una capa de material sobre el gránulo superviviente.

Transferencia por erosión. La agitación del lecho de gránulos provoca el desgaste de los materiales de los gránulos. Este material erosionado se adhiere a los demás gránulos, aumentando su tamaño.

Laminación. Cuando se añade un segundo lote de mezcla de polvo al lecho de gránulos, el polvo se adherirá a los gránulos formando una capa sobre su superficie y aumentando el tamaño de los mismos. Este mecanismo sólo es relevante para la producción de gránulos laminados en un equipo de esferonización.

EQUIPO UTILIZADO DURANTE LA PRODUCCION UTILIZANDO GRANULACION HUMEDA

Mezclador de pantalón granuladora rotativa Secador de vacío para materiales húmedos