Sistema Nervioso Autónomo

Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioquímica FARMACOQUÍMICA I

II UNIDAD 2009

MATERIAL 06

Sistema Nervioso Autónomo

Las funciones involuntarias están reguladas por dos sistemas principales: el Sistema

Nervioso Autónomo (SNA) y el endocrino. El SNA incluye, en general, la acción de dos

tipos de neuronas: unas situadas en núcleos del sistema nervioso central, que emiten

fibras preganglionares que salen del tallo encefálico o la medula espinal y otras situadas

en una agrupación nerviosa conocida como ganglio autonómico, donde las primeras

hacen sinapsis y desde donde salen las fibras postganglionares, las cuales harán sinapsis

en el órgano blanco.

Según la localización de la "primera neurona" y la longitud de su axón, el SNA se

subdivide en dos partes principales: La división simpática, cuyas fibras preganglionares,

de corta longitud, se originan en la región toracolumbar de la médula y la división

parasimpática, cuyas fibras preganglionares, largas, se originan en el tallo encefálico y la

región sacra de la médula espinal. Obviamente las fibras postganlionares del sistema

simpático son largas, mientras que las del parasimpático son cortas. Ambas divisiones se


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originan en núcleos del sistema nervioso central y emiten fibras preganglionares que

salen del tallo encefálico o la medula espinal.

Adicionalmente, hay diferencias funcionales, a pesar de que en los dos sistemas las fibras

preganglionares liberan acetilcolina, las fibras postganglionares implican liberación de

neurotransmisores diferentes: acetilcolina para el parasimpático y noradrenalina (NA)

para el simpático; por esto, estos sistemas se conocen a veces como colinérgico

muscarínico y adrenérgico.

1. FÁRMACOS ACCIÓN SOBRE EL SISTEMA SIMPÁTICO:

Biosíntesis de neurotransmisores adrenérgicos (Transmisión Adrenérgica):

La transmisión adrenérgica involucra una serie de pasos que comienza con la captación

(transporte activo) de la tirosina circulante a la terminación nerviosa. Todo comienza con

la hidroxilación de la tirosina a dihidroxifenilalanina (DOPA), por la enzima tirosina

hidroxilasa.


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Luego, la DOPA se descarboxila por la DOPA-decarboxilasa para formar dopamina (DA).

El paso final de la síntesis ocurre en vesículas, hacia la cual la DA es transportada, siendo

hidroxilada por la dopamina-β-hidroxilasa, que está en la pared de la vesícula, por lo que

no hay síntesis de NA en el citoplasma. Además de captar DA, las vesículas también

pueden almacenar la NA soluble que está en el citoplasma. En la medula suprarrenal

hay conversión de gran parte de la NA a adrenalina por la enzima feniletanolamina-N-

metiltransferasa, lo cual ocurre en el citoplasma. Por su estructura química, la Dopamina,

la Adrenalina y la Noradrenalina se conocen como catecolaminas.

Al activarse la terminal nerviosa, se induce la exocitosis del contenido vesicular al espacio

sináptico. Una vez allí, la NA puede:

Interactuar con receptores postsinápticos (ver Receptores Adrenérgicos).

Interactuar con receptores presinápticos (generalmente de tipo 2): representa un

mecanismo de regulación, de feedback negativo (cuando hay exceso de NA en el


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espacio sináptico, actúa en los receptores presinápticos, para que disminuya la

liberación).

Ser captada:

Captación I: o recaptación (captación presináptica). Es el principal mecanismo por

el cual el efecto de la NA termina rápidamente. Gran parte de la NA que es

recaptada es reciclada por almacenamiento en las vesículas.

Captación II (captación extrapresináptica).

El metabolismo final de las catecolaminas ocurre por dos enzimas principales:

La monoaminoxidasa (MAO), enzima principal del metabolismo, presente en las

mitocondrias de varios tejidos, en especial la terminal presináptica.

La catecol-O-metil transferasa (COMT), en el citoplasma de las células no nerviosas (en

especial, en el higado).

Los principales metabolitos (libres y conjugados) de la NA son el MHPG (3-metoxi-4-

hidroxi-fenil[etilen]glicol), el VMA (acido vanillilmandelico) y la NMN (normetanefrina).

Metabolitos análogos se forman a partir de otras catecolaminas.

A diferencia de la neurotransmision colinérgica, en cuyo caso la acción de la

acetilcolinesterasa es la principal en la terminación de la transmisión, el metabolismo

enzimático de la NA no desempeña un papel esencial.


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Receptores Adrenérgicos:


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En 1948, Ahlquist, basándose en las acciones observadas por él en cuanto a tres

catecolaminas (Adrenalina, Noradrenalina e Isoproterenol, un derivado sintético), concluyó

que las diferencias encontradas no podían explicarse sino a través de la existencia de al

menos dos tipos diferentes de receptores adrenérgicos, que denominó y β .

La diferencia entre ambos tipos se refiere al orden de potencia con el cual las

catecolaminas mencionadas actuarían:

Receptores : Adrenalina ³ Noradrenalina ³ Isoproterenol

Receptores β : Isoproterenol ³ Adrenalina ³ Noradrenalina

Ambos tipos de receptor median su acción por su acoplamiento con proteínas G,

pudiendo tener como efectores finales muchas acciones bioquímicas diferentes, siendo la

más común la modificación de la actividad de la adenilciclasa, que se ve activada por los

receptores β e inhibida por los receptores . Estos últimos también median muchas

acciones a través de fosfolipasas.

Posteriormente, se descubrió que estos receptores, a su vez, se subdividían, el en dos

subtipos 1 y 2; y el β en tres subtipos: β1, β2 y β3). Características adicionales de

estos receptores (incluyendo su localización) pueden observarse en esta tabla:

Receptor Agonistas Antagonistas Tejidos Respuestas

1 A = NA >> I Prazosin Músculo liso vascular Contracción

Terazosin Músculo liso

genitourinario

Contracción

Hígado Glucogenólisis;

Gluconeogénesis

Fenilefrina Músculo liso intestinal Hiperpolarización y

Relajación

Corazón Aumento de la fuerza de

contracción, arritmias

2 A = NA >> I Yohimbina Islotes Pancreáticos ß Secreción de Insulina


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(Células β )

Plaquetas Agregación

Clonidina Terminales Nerviosas ß liberación de NA

Músculo liso vascular Contracción

Β1 I > A = NA Metoprolol Corazón fuerza y tasa de

contracción; velocidad de

conducción nodal AV

Dobutamina Células

Yuxtaglomerulares

Secreción de Renina

Β2 I > A >> NA ICI 118511 Músculo liso (GI,

vascular, bronquial, y

Genitourinario)

Relajación

Músculo Esquelético Glucogenólisis, Ý Potasio

Terbutalina Hígado Glucogenólisis;

Gluconeogénesis

Β3 I = NA > A

BRL 37344

ICI 118511

CGP 20712A

Tejido Adiposo Lipólisis

Leyenda:

A: Adrenalina; NA: Noradrenalina; I: Isoproterenol

Dos hechos son de resaltar en esta tabla:

La Noradrenalina tiene muy poca acción en los receptores β 2.

El receptor β3 reacciona algo diferente a las catecolaminas que el resto de los receptores

β (Isoproterenol ³ Noradrenalina ³ Adrenalina).


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OH

OH

NH2

OH

OH

OH

N

OH

CH3

H

Relación estructura química actividad de Adrenérgicos directos:

1. Los adrenérgicos directos poseen la estructura fundamental de la

Feniletanolamina.

2. Poseen sustituyentes 3, 4- Dihidroxílicos en el anillo fenil, que contribuye a su

interacción con el receptor.

3. A nivel de la cadena lateral (3), es importante la presencia del grupo hidroxilo, que

también permite la acción adrenérgica directa por interacción con receptor.

4. A nivel (4), solo pueden existir sustituyentes alifáticos muy pequeños, como

radicales; -CH3 o –CH2-CH3.

5. Los radicales a nivel (5), deben ser pequeños: -CH3, -CH-(CH3)2, C(CH3)3; pero es

importante la presencia de un H amínico.

Noradrenalina Adrenalina

1

2

3 45

NH2

OH


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Relación estructura química actividad de Adrenérgicos indirectos:

NH2

OH

CH3

23 4

5

1. Tienen la estructura básica de las fenilpropanolaminas. En general los

adrenérgicos indirectos poseen una menor exigencia en cuanto a su estructura

química, en relación a los adrenérgicos directos.

2. El anillo aromático puede ser reemplazado por otros grupos aromáticos, grupos

alquilo o grupos heterociclos.

Si el anillo aromático carece de grupos -OH en posición 3 y 4, dicha ausencia

incrementa su absorción oral y además facilita su penetración hacia el SNC,

porqué son compuestos menos polares (y pasan fácilmente la barrera

hematoencefálica) y van a producir estimulación. Ejm: Anfetamina.

3. El grupo –OH a este nivel de la cadena lateral, puede estar presente o no. Los

que no lo tienen atraviesan más fácilmente la barrera hematoencefálica,

produciendo un mayor estímulo a nivel del SNC.

4. La presencia del radical –CH3 en C (no está en los análogos), incrementa la

estabilidad y favorece su administración por vía oral, porqué impide la interacción

con las enzimas que metabolizan a lo agonistas de acción directa. Estos fármacos

son mal sustrato para la MAO. Ejm: Anfetamina, efedrina, fenilpropanolamina.

5. El “H” amínico libre puede pertenecer a uan amina primaria o secundaria, o

también puede estar formando parte de un anillo heterocíclico.

1


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NH

OHCH3

CH3

EFEDRINA

NH2

CH3

OH

Fenilpropanolamina

NH2

CH3

ANFETAMINA

Fármacos Adrenérgicos Aminofenolalcoholes:

Isoproterenol, metaproterenol, Salbutamol, Fenoterol, Fenilefrina, etilefrina, etc.

Fármacos bloqueadores y β.:

Fármacos antiβ:

-Ariloxipropanolaminas: Pronetalol, Propanolol, Nadolol, Atenolol, Timolol,

Metaprolol, etc.

O

NH

OH

CH3

CH3

ONH

OH

OH

OH

CH3

CH3

CH3

PropanololNadolol


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Fisiología:

Dentro del SNA, la función adrenérgica y la muscarínica generalmente se ponen de

manifiesto en los mismos órganos o sistemas, contraponiéndose, sin embargo, en cuanto

al sentido en que se exteriorizan sus efectos: en general, la transmisión muscarínica

tiende a la conservación de energía, mientras que la función adrenérgica, por el contrario,

es el sistema que interviene en los procesos de alarma, de estrés, de huida, de lucha,

como puede deducirse en la siguiente tabla:

Tabla 1: Efectores adrenérgicos y sus respuestas a los agonistas.

O

NH

O

NH2

OH

CH3

CH3

O

NH

O

OH

CH3

CH3

CH3

Atenolol Metoprolol

NH

O

OH

CH3

CH3

NH

O

CH3

O

CH3

Acebutolol


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Como se dijo antes, la fisiología adrenérgica se relaciona directamente con las respuestas

al estrés, activando sistemas clave, como el cardiovascular, e inhibiendo otros que no son

vitales en esos casos, como el gastrointestinal.

Farmacología

Desde el punto de vista farmacológico, se puede actuar a diferentes niveles de la

transmisión adrenérgica:

- Interferencia con los mecanismos de síntesis de los agonistas endógenos

(neurotransmisores).

- Interferencia con los mecanismos de liberación de los agonistas endógenos.

- Interferencia en el proceso de finalización de la acción de los agonistas (captación,

metabolismo).


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- Interferencia con el proceso de interacción entre los agonistas y los receptores.

En los tres primeros casos planteados, se hace referencia a un mecanismo de acción

indirecto; en el cuarto, de mecanismo de acción directa. Si coexisten los dos tipos (en un

sentido o el otro), el mecanismo se considera mixto. Esta clasificación se basa, por

consiguiente, en el Mecanismo de Acción de los fármacos adrenérgicos.

Independientemente del tipo de mecanismo de acción, todas las acciones planteadas

pueden producirse en dos sentidos diferentes: positivo o negativo. Si la acción

("interferencia") obtenida por la acción farmacológica es cualitativamente similar a la

habitual generada fisiológicamente por la activación del sistema adrenérgico o sus

receptores, se hablará de fármacos simpaticomiméticos o, simplemente, adrenérgicos.

Cuando dicha acción es opuesta, se conoce a los fármacos implicados como

simpaticolíticos o antiadrenérgicos. Esta clasificación es realizada entonces, según la

Acción de los fármacos adrenérgicos.

Ambas clasificaciones son complementarias, por ejemplo, puede existir un fármaco

simpaticomimético de acción indirecta, como es el caso de la cocaína o un fármaco

simpaticolítico de acción directa, como el propranolol, antagonista competitivo de los

receptores β.

Esto puede apreciarse mejor en la tabla siguiente, en la cual se presentan varios aspectos

de los fármacos de acción adrenérgica, considerando las clasificaciones ya expuestas:

Acción Indirecta Agentes Efecto

Simpaticolítico

Bloqueo de la síntesis del

transmisor

-metiltirosina, -

metildopa

Depleción de NA; Falsos

neurotransmisores

Bloqueo del sistema de

transporte de las vesículas de

almacenamiento

Reserpina Destrucción de NA por MAO

mitocondrial

Bloqueo de liberación del Bretilio, Guanetidina Antiadrenérgico


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Neurotransmisor

Simpaticomimético

Bloqueo de la recaptación Cocaína, Imipramina Acumulación de NA en los

receptores

Liberación del Neurotransmisor Anfetamina, Tiramina Simpaticomimético

Inhibición del metabolismo del

Neurotransmisor

IMAO (pargilina,

trancilpromina)

Efecto directo insignificante en

las respuestas

simpaticomiméticas

Acción Directa Agentes Efecto

Mimetismo del neurotransmisor en el receptor postsináptico (simpaticomiméticos)

I 1 Fenilefrina Simpaticomimético

I 2 Clonidina Simpaticomimético (periferia).

Flujo simpático (SNC)

J Isoproterenol Adrenomimético J -no selectivo

J Dobutamina Estimulación cardíaca selectiva

J

2

Terbutalina Inhibición selectiva de la

contractilidad del músculo liso

Bloqueo del neurotransmisor en el receptor postsináptico (simpaticolíticos)

I Fenoxibenzamina Bloqueo I -adrenérgico

J Propranolol Bloqueo β-adrenérgico no

selectivo

J

1

Metoprolol Bloqueo J -cardioselectivo

Los antagonistas de receptores β (llamados genéricamente β-bloqueantes) pueden

presentar adicionalmente otras propiedades, como las siguientes:


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Bloqueo β agregado: capaces de antagonizar también a los receptores (labetalol,

carvedilol).

Acción Simpáticomimética Intrínseca (ASI): es decir, que son capaces de activar en

parte a los receptores que ocupan, actuando como agonistas parciales (también llamados

antagonistas parciales o agonistas/antagonistas). Pueden ser útiles cuando no se desea

eliminar por completo la acción mediada por el receptor bloqueado (pindolol).

Acción Estabilizante de Membrana (AEM): haciendo que las membranas de células

excitables manifiesten menor sensibilidad a la activación, sea espontánea o mediada por

estímulos externos (propranolol).

Usos Clínicos

Desde el punto de vista terapéutico, los fármacos de mayor utilidad son los que tienen un

mecanismo de acción directo, en comparación con los que tienen un mecanismo de

acción indirecto, porqué producen efectos menos difusos, más localizados, generando por

tanto menor posibilidad de efectos indeseables.

A continuación, se muestran algunos de los usos clínicos más comunes de los fármacos

de acción directa:

Grupo Uso Clínico

Agonistas 1 Dado que pueden causar vasoconstricción (acción en los receptores

vasculares), pueden ser útiles como Hipertensores, Descongestionantes

nasal, o como Hemostáticos en el caso de sangramiento de vasos

pequeños.

Midriáticos (acción en el músculo radial del iris)

Agonistas 2 Antihipertensivo, ya que al actuar en los receptores 2 presinápticos

pueden inhibir la liberación neuronal de NA

Antagonistas Antihipertensivos, por su capacidad de bloquear los receptores 1

vasculares, favoreciendo por lo tanto la relajación de los vasos, con

disminución de la resistencia vascular periférica. Pueden servir en casos


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de Hipertensión primaria o secundaria, Enfermedad vascular periférica

Antimigrañosos (Derivados del cornezuelo de centeno = Ergotamina,

Agonista Parcial)

Tratamiento sintomático de enfermedades endocrinas con exaltación de

la función adrenérgica (Feocromocitoma, Hipertiroidismo)

Agonistas β 1 Estimulación Cardíaca, en aquellos casos en los que la función cardíaca

esté disminuida

Agonistas β2 Broncodilatación (asma)

Relajación Uterina (inhibición del trabajo de parto prematuro)

Antagonistas β Antiarrítmicos y/o Antihipertensivos (bloqueo de receptores β cardíacos).

Pueden servir en casos de Hipertensión primaria o secundaria

Tratamiento sintomático de enfermedades endocrinas con exaltación de

la función adrenérgica (Feocromocitoma, Hipertiroidismo)

Antimigrañosos

Profilaxis de la Angina de Pecho (disminución de la actividad cardíaca)

Síntomas agudos de pánico

A continuación, se muestran algunos de los usos clínicos más comunes de los fármacos

de acción indirecta:

Grupo Uso Clínico

Simpaticomiméticos


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Anfetamina Obesidad, Narcolepsia, Trastornos de

atención

Trancilpromina, Fenelzina (IMAO) Antidepresivo. Bulimia, Narcolepsia

Efedrina Incontinencia Urinaria. Profilaxis de la

Hipotensión durante la anestesia

Simpaticolíticos

Metildopa Antihipertensivo

Metiltirosina Feocromocitoma

Reserpina Hipertensión. Síndrome de Reynaud

Guanetidina Antihipertensivo

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