Síndrome de poliposis hiperplásica ySíndrome de poliposis hiperplásica y adenomas serrados:

lí iAspectos clínicos

Francesc BalaguerClí i d’Alt Ri d Cà C l t lClínica d’Alt Risc de Càncer Colorectal

Hospital Clínic de Barcelona

A t lí iAspectos clínicos

1) ¿Que son los pólipos serrados?

2) ¿Que es la vía serrada de carcinogénesis?

3) ¿Q é i li i lí i ti l di ó ti d óli d ?3) ¿Qué implicaciones clínicas tiene el diagnóstico de pólipos serrados? - Síndrome de poliposis hiperplásica (poliposis serrada)- Pólipos serrados esporádicosPólipos serrados esporádicos

Póli dPólipos serrados

• Tradicionalmente el pólipo hiperplásico = no potencial maligno.

• Espectro serrado = grupo heterogéneo de lesiones con una característica• Espectro serrado = grupo heterogéneo de lesiones con una característica histológica común con potencial de malignización a través de la llamada “vía serrada” (10-20% de todos los CCR).

Ti d óli dTipo de pólipos serrados

Se dispone de una clasificación de consenso.

Todavía un debate sobre los criterios morfológicos para clasificar los pólipos serrados: variabilidad interobservador.

Difícil interpretación de la literatura

Clasificación de los pólipos serrados• Pólipo hiperplásico (MV, celúlas caliciformes)• Adenoma serrado sesil (SSA)• Adenoma serrado tradicional (TSA)• Pólipo serrado mixto (PM)• Pólipo serrado mixto (PM)

Torlakovic and Snover Am J Surg Pahol 2003

Farris AB. Am J Surg Pathol 2008

Sandmeier et al. Virchows Arch 2007

C t í ti lí i d l óli dCaracterísticas clínicas de los pólipos serrados

• Pólipo hiperplásico– El más frecuente (80-90%)

Habitualmente sesil blanquecino y <5 mm– Habitualmente sesil, blanquecino y <5 mm– Microvesicular o rico en células caliciformes. Dudosa importancia clínica.

Ad d il (1996)• Adenoma serrado sesil (1996)– 15-20% de los pólipos serrados. – Frecuencia en series de pólipos: 1.7-9%– Frecuencia en series de FCS de cribado: 7.9% (>1 proximal ND-SP)– Proximales; >10mm; planos o sesiles; blanquecino; cubierto moco;

mujeres edad avanzada.

Torlakovic Am J Surg Pathol 1996CCR

SSA

Torlakovic Am J Surg Pathol 1996Lash et al. J Clin Pathol 2010Carr et al. J Clin Pathol 2009; Spring et al. Gastroenterology 2006Schreiner et al. Gastroenterology 2010

CCR

C t í ti lí i d l óli dCaracterísticas clínicas de los pólipos serrados

• Adenoma sesil tradicional– 1-6% de los pólipos serrados. – Prevalencia en series de pólipos: 1-2%– Pedunculados; colon izdo

• Pólipos serrados mixtos– Combinación de características de pólipo convencional (tubular vellosoCombinación de características de pólipo convencional (tubular, velloso,

T-V), diferentes grados de displasia, con características serradas.

Longacre i Fenoglio-Preiser et al. The Am J of Surg Pathol 1990

Ví d d i é i í d il

CAMBIOS

Vía serrada de carcinogénesis: vía serrada sesil

Mucosa normal

CAMBIOS MOLECULARES

CAMBIOS MORFOLÓGICOS

CFA

Mutación BRAF

Inhibición de apoptosis

MVHP

Metilación de p16, IGFBP7, otros?

Progresión neoplásica a través

SSA

Progresión neoplásica a través de CIMP‐H

SSA‐HGD

Metilación de otros targets (MCC/APC) y/o otros eventos (p53,  

Metilación de MLH1

(p ,18qLOH)

Tumores proximalesBRAF mutadoCIMP-HMSI H/MSSCRC Tumor MSI‐H Tumor MSS MSI-H/MSSPérdida de MLH1

Goel and Balaguer. Curr CRC Rep 2011

Ví d lt tiVía serrada alternativa

Mucosa normal

CAMBIOS MOLECULARES

CAMBIOS MORFOLÓGICOS

ACF Inhibition of apoptosis

KRAS mutation

HP

Metilación de p16, IGFBP7, otros?

Progresión neoplásica a través

TSA/MP?

Progresión neoplásica a través de CIMP‐L

TSA‐HGD?

Metilación of otros targets (MCC/APC) y/o 

otros events

Metilación de MGMT

otros events (p53,  18qLOH)

Tumores distalesKRAS mutadoCIMP‐L

CRC Tumor MSSTumor MSI‐LCIMP LMSS/MSI‐L

Goel and Balaguer. Curr CRC Rep 2011

Síndrome de poliposis hiperplásica (SPH) o li i dpoliposis serrada

• Definición

• Genética

Ri d CCR l SPH• Riesgo de CCR en el SPH

• Manejo clínico• Manejo clínico– Resección de pólipos– Vigilancia– Consejo genético (cribado en familiares)

Síndrome de poliposis hiperplásica (SPH) o poliposis se adapoliposis serrada

• Presencia de múltiples y/o grandes pólipos serrados en el colon.

P l i 1 3000 i id i d ib d (40673)• Prevalencia. 1:3000 sigmoidoscopias de cribado (40673)

• Definición de trabajo (OMS 2010):Definición de trabajo (OMS 2010): – >5 pólipos serrados proximales (al menos 2 >10mm).– >20 pólipos serrados de cualquier tamaño en todo el colon

C l i ú d óli i l l l i id– Cualquier número de pólipos proximales al colon sigmoides en un individuo con un FPG con SPH.

• Definición útil para standarizar diagnóstico

• SPH es una entidad clínica heterogénea (OMS 2010):• SPH es una entidad clínica heterogénea (OMS 2010): – Tipo 1: múltiples SSA de gran tamaño y proximales– Tipo 2: múltiples PHs en todo el colon

Lockett and Atkin. Gut 2001

B étiBase genética

• Desconocida• Se han descrito patrones de herencia autosómica dominante y autosómica

recesiva.• Familiares de primer grado: aumento de riesgo de CCR (RR 5.4) y SPH (RR 39). • Mutaciones bialélicas en MUTYH pueden presentar un fenotipo de SPH• Mutaciones bialélicas en MUTYH pueden presentar un fenotipo de SPH,

habitualmente asociado a una poliposis adenomatosa (<1%).

Boparai et al. Gut 2010

Boparai et al. Gastroenterology 2008

Castells A. Gastroenterology 2008

Buchanan and Young. Gastroenterology 2009

Ri d CCR l SPHRiesgo de CCR en el SPH

• Riesgo aumentado de CCR (20-50%)• Boparai et al. Gut 2010.

– 77 pacientes con SPH en seguimiento endoscópico (multicéntrico) 1982-2008– 27 (35%) pacientes desarrollaron CCR (22 en la endoscopia inicial)– Riesgo acumulado de CCR durante el seguimiento: 7% a 5 añosRiesgo acumulado de CCR durante el seguimiento: 7% a 5 años

Pac Edad Loc Tamaño CCR (mm)

Intervalo última FCS

Tramo explorado en última FCS

Resección completa de los pólipos

FCS última FCS

1 49M Asc 16 (T3N0M0) 7.7 Sí No (múltiples pólipos no resecados)

2 67F Asc 95 (T3N0M0) 44.2 No No (múltiples pólipos no resecados)( ) ( p p p )

3 58M Recto 4 (TisN0M0) 11.6 Sí Sí

4 48M Trans 10 (T1N0M0) 4.3 Sí No (múltiples pólipos no resecados)

5 48F Desc ? (TisN0M0) 10.1 Sí No (múltiples pólipos no resecados)

La actitud de “observar” pólipos de pequeño tamaño (<5 mm) en el contexto

Boparai et al. Gut 2010

La actitud de observar pólipos de pequeño tamaño (<5 mm) en el contexto de un SPH podría no ser segura.

SPH i é i l d ?SPH: carcinogénesis acelerada?

• Falta de estudios prospectivos. Evidencia contradictoria.

• Desconocemos la historia natural de estas lesiones• Desconocemos la historia natural de estas lesiones.

• Estudios recientes sugieren que los CCR de intervalo, en relación con los de no intervalo son 2 3 veces más frecuentemente MSI o CIMP:no intervalo, son 2-3 veces más frecuentemente MSI o CIMP:

– CIMP 57% vs 33% (p=0.04)MSI 29% 11% ( 0 004)– MSI 29% vs 11% (p=0.004)

– Localización proximal 63% vs 39% (p=0.002)

• Esto puede indicar:

– Los pólipos serrados (SSA) progresan de forma más rápida.os pó pos se ados (SS ) p og esa de o a ás áp da

– No identificación de SSA en colonoscopia (más frecuente en colon derecho).

Sawhney et al. Gastroenterology 2006Arain MA et al. Am J Gastroenterol 2010Bressler et al. Gastroenterology 2004

derecho).

SPH i é i l d ?SPH: carcinogénesis acelerada?

• Evidencia contradictoria en relación a la velocidad de progresión:

– La proporción de pólipos serrados en relación con CCR serrados es mucho mayor que la proporción de adenomas con CCR convencional

– En pacientes con PHs y SSA el riesgo de desarrollar CCR es similar a los pacientes con adenomas

– Estudio transversal en >180000 pacientes con pólipos, edad de pacientes con SSA 61 años, SSA-displasia alto grado 72 años, SSA-CCR 76 años: intervalo 10-15 años76 años: intervalo 10 15 años

– Casos reportados de progresión rápida de SSA a CCR.

Higuchi et al. Histopathology 2005 Lazarus et al. Am J Clin Pathol 2005Lash et al. J Clinc Pathol 2010 Oono et al. Dig Dis Sci 2009

Ví d d i é i í d il

CAMBIOS

Vía serrada de carcinogénesis: vía serrada sesil

Mucosa normal

CAMBIOS MOLECULARES

CAMBIOS MORFOLÓGICOS

CFA

Mutación BRAF

Inhibición de apoptosis

MVHP

Metilación de p16, IGFBP7, otros?

Progresión neoplásica a través

SSA

Progresión neoplásica a través de CIMP‐H

SSA‐HGD

Metilación de MLH1

Tumores proximalesBRAF mutadoCIMP‐H

CRC Tumor MSI‐H MSI‐H/MSSPérdida de MLH1

Goel and Balaguer. Curr CRC Rep 2011

M j lí i d l SPHManejo clínico del SPH

• Falta de estudios prospectivos• Falta de estudios prospectivos

• Se ha sugerido realizar un manejo similar a la PAF atenuada: P ió f d CCR l í i il l– Presentación en forma de CCR: colectomía con anastomosis ileorectal

– Presentación en forma de múltiples pólipos: • “Controlable endoscópicamente”: colonoscopia anual• “No controlable endoscópicamente”: colectomía con anastomosis ileorectal• No controlable endoscópicamente : colectomía con anastomosis ileorectal

• Consideraciones: – Necesidad de evaluación en centro especializado (CAR-CCR).Necesidad de evaluación en centro especializado (CAR CCR).

– Endoscopista experimentado: • La detección y resección de PHs y SSAs, especialmente en el colon derecho es difícil. y y , p• El uso de cromoendoscopia y NBI, aunque no específicamente analizado en este contexto,

puede ser de utilidad.

– Es importante la resección de TODOS los pólipos lo que puede ser complejo yEs importante la resección de TODOS los pólipos, lo que puede ser complejo y largo, requiriendo resección mucosa endoscópica en muchas ocaciones.

• Familiares de primer grado: colonoscopia desde los 35-40 años (o 5 años antes del dx p g p (del familiar afecto más joven) y cada 5-10 años.

Kiesslich R et al. Endoscopy 2001

Kaltenbach et al. Gut 2008

Póli d ádiPólipos serrados esporádicos

• Riesgo de CCR en pacientes con pólipos serrados

• Manejo clínicoResección de pólipos– Resección de pólipos

– Vigilancia. Necesidad de actualizar las guías actuales.

Ri d CCR l óli dRiesgo de CCR en los pólipos serrados

k l l 20 0• Hiraoka et al. Gastroenterology 2010– >10,000 pacientes con primera colonoscopia– Prevalencia de pólipos serrados >1 cm (LSP): 1,4% (140)Prevalencia de pólipos serrados >1 cm (LSP): 1,4% (140)– La presencia de LSP se asocia de forma independiente a:

• Neoplasia avanzada sincrónica* (OR 4,01; IC95% 2,8-5,6)CRC i ó i (OR 3 34 IC95% 2 16 5 03) d i t t i l (OR• CRC sincrónico (OR 3,34; IC95% 2,16-5,03), predominantemente proximal (OR 4,79; IC95% 2,54-8,42)

• Schreiner et al. Gastroenterology 2010gy– 3121 colonoscopias de cribado– Prevalencia de pólipos serrados > 1cm: 1.4% (48)

Prevalencia de pólipos serrados proximales: 7 9% (248)– Prevalencia de pólipos serrados proximales: 7,9% (248)– La presencia de pólipos serrados >1 cm o proximales se asocian a neoplasia

avanzada sincrónica (OR 3,37 y OR 1,9, respectivamente).– La presencia de pólipos serrados proximales sin adenomas, presentan con más

frecuencia adenomas en el seguimiento (OR, 3,14; IC95% 1,6-6,2).– Pacientes con neoplasia avanzada + pólipos serrados proximales se asocian a más

frecuencia de neoplasia avanzada en el seguimiento (OR, 2,17; IC95% 1-4,5)

Ri d CCR l óli dRiesgo de CCR en los pólipos serrados

d d l f ó d l ól• Limitaciones de estos estudios: clasificación imprecisa de los pólipos serrados.

– Hiraoka et al: pólipo serrado incluye combinación de PH TSA SSA– Hiraoka et al: pólipo serrado incluye combinación de PH, TSA, SSA– Schreiner et al: pólipo serrado incluye PH y SSA , pero no TSA

• La distinción del riesgo entre PH y SSA sigue siendo una incógnita.

¿Qué sabemos en 2011 sobre el riesgo de CCR de los pólipos serrados?

1) Los pólipos serrados >1 cm o proximales son un marcador de riesgo alto de adenomas avanzados y CCR sincrónicos y probablemente metacrónicosadenomas avanzados y CCR sincrónicos, y probablemente metacrónicos.

2) El riesgo de CCR en estos casos parece ser como mínimo igual que los pacientes con adenomas de bajo riesgo.

Vi il i d l d l t lVigilancia de los adenomas colorectales

Bajo riesgo (1-2 adenomas tubulares de menos de 1 cm con DBG):

Colonoscopia cada 5 10 añosColonoscopia cada 5-10 añosIntervalo establecido en función de datos clínicos (FCS previas, historia familiar, preferencia del paciente)p p )

Alto riesgo (> 3 adenomas o algún adenoma >1 cm o con componenteAlto riesgo (> 3 adenomas, o algún adenoma >1 cm, o con componente velloso/DAG):

C l i d 3 ñColonoscopia cada 3 añosSi siguientes FCS son normales o bajo riesgo, FCS / 5 años.

Pólipos serrados???Winawer et al. Gastroenterology 2006

Pólipos serrados???

M j lí iManejo clínico

PH i ió f l i di d• PHs en recto-sigma: resección no formalmente indicada

• Pólipos serrados proximales al recto-sigma: RESECCIÓN COMPLETA• Pólipos serrados proximales al recto sigma: RESECCIÓN COMPLETA

– Resección en fragmentos (habitual!): COMPROBAR RESECCIÓN – Lesión no resecable endoscópicamente: CONSIDERAR RESECCIÓN QUIRÚRGICA

• Considerar localización (colon derecho), presencia de displasia

• Vigilancia endoscópica: – Pólipo serrado con displasia: 3 años

Póli d i l á l lé i 3 ñ– Pólipo serrado proximal a ángulo esplénico: 3 años– Pólipo serrado >1cm: 3 años– Pólipo serrado <1 cm distal al´ángulo esplénico: 10 años

• Considerar el uso de cromoendoscopia/NBI en estos pacientes.

Terdiman and Mcquaid. Gastroenterology 2010

C l iConclusiones

C bi l di d i• Cambio en el paradigma adenoma-carcinoma

• Los pólipos serrados son un grupo morfológica y genéticamente heterogéneo.p p g p g y g g

• La evidencia actual indica un potencial maligno asociado a estas lesiones, especialmente los SSAespecialmente los SSA.

• El potencial neoplásico sigue la “vía serrada” de carcinogénesis: A d i l SPH– Aumento de riesgo en el SPH

– Estrecha asociación con CIMP/BRAF/MSI– Aumento de riesgo de CCR en pacientes con pólipos serradosg p p p

• El mayor reconocimiento de estas lesiones, tanto desde endoscopia como en Anatomía Patológica favorecerá la mejora caracterización de estas lesiones y elAnatomía Patológica, favorecerá la mejora caracterización de estas lesiones y el desarrollo de guías de práctica clínica basadas en la evidencia.