TUGAS FARMAKOLOGI - TOKSIKOLOGI

RESEPTOR YANG TERKAIT DENGAN TYROSINE KINASE

TYROSINE KINASE-LINKED RECEPTOR

Nama Kelompok :

1. Anis Budiarti (1040911009)

2. Arina Fikarotal U (1040911013)

3. Balgeis (1040911015)

4. Candida CP (1040911019)

5. Dewi Ayu K (1040911027)

6. Dinar Kusuma DAE (1040911031)

7. Dzul Sundus (1040911033)

8. Enik Purwaningsih (1040911039)

9. Laily Kusumawardani (1040911081)

10. Urfi Yusron (1041011189)

11. Adi Tri S. (1041011174)

12. Rully Ikrar O. (0407126)

13. Selvira Ligiya W.S (0407130)

PROGRAM S1 FARMASI

STIFAR “ YAYASAN PHARMASI” SEMARANG

20111. Mekanisme kerja tirosin kinase

Tirosin kinase adalah sebuah enzim yang dapat mentransfer fosfat dari

ATP ke protein dalam sel. Kelompok fosfat melekat pada asam amino tirosin

pada protein. Tirosin kinase merupakan subkelompok dari kelas yang lebih

besar protein kinase yang menempel gugus fosfat pada asam amino lain ( serin

dan treonin ). Fosforilasi protein oleh kinase merupakan mekanisme penting

dalam komunikasi sinyal dalam sel ( transduksi sinyal ) dan mengatur aktivitas

selular, seperti pembelahan sel.

Reaksi yang terjadi berupa: ATP + Tirosin --(Tirosin kinase)--> ADP +

Tirosina fosfat.

Tirosina kinase banyak ditemukan pada faktor pertumbuhan, terutama

pada domain sitoplasmiknya. Protein kinase dapat bermutasi menyebabkan

pertumbuhan yang tidak diatur di sel, yang merupakan faktor utama bagi

perkembangan kanker. Oleh karena itu, inhibitor kinase, seperti imatinib, sering

dimanfaatkan sebagai pengobatan kanker efektif.

Selain itu, aktivitas tirosin kinase telah ditentukan dan harus dikaitkan

dengan transformasi seluler . ini juga menunjukkan bahwa fosforilasi dari

antigen T-tengah pada tirosin juga berkaitan dengan transformasi sel, perubahan

yang mirip dengan pertumbuhan sel atau reproduksi.

Aktivasi reseptor tirosin kinase memerlukan minimal dua reseptor yang

akan terdimerisasi jika suatu ligan (hormon) terikat pada tempat ikatannya.

Ketika dua reseptor terdimerisasi (reseptor insulin teraktivasi), maka tirosin

kinase domain akan saling memfosforilasi ujung C pada residu tirosin, sehingga

disebut autofosforilasi karena terjadi pada reseptor yang sejenis. Selanjutnya

tirosin yang terfosforilasi akan bertindak sebagai tempat ikatan berafinitas tinggi

bai suatu adaptor protein yaitu protein yang memiliki SH2 domain (SH2= Src

homology regions 2). Adaptor protein ini berikatan dengan suatu guanyl

nucleotide-releas protein (GNRP). Jika GNRP teraktivasi, dia menyebabkan

protein G bernama Ras (suatu protein yang termasuk GTPase monomerik, dan

merupakan protein yang penting dalam transduksi signal melalui reseptor tirosin

kinase) untuk melepaskan GDP dan menukarnya dengan GTP. Transduksi

sinyalnya dapat dilihat sebagai berikut:

Signal transduksi pada reseptor tirosin kinase ada dua jalur yaitu:

a.Jalur Ras/Raf/MAP kinase, yaitu jalur yang berperan dalam pembelahan sel,

pertumbuhan dan prliferasi sel. Contohnya adalah reseptor growth factor

seperti: reseptor EGF, reseptor VEGF, reseptor insulin, dll.

b. Jalur Jak/Stat, yang diaktivasi oleh berbagai cytokines dan mengontrol

sintesis dan pelepasan berbagai mediator inflamasi. Contohnya adalah pada

reseptor sitokin.

2. Reseptor Tirosin kinase

Reseptor tirosin kinase (RTK) merupakan keluarga reseptor yang

memiliki struktur yang mirip satu sama lain. Keluarga reseptor ini memiliki satu

tyrosin kinase domain, yaitu yang akan memfosforilasi protein pada residu

tirosin, satu hormone binding domain, yaitu tempat ikatan dengan ligan atau

hormon, dan satu segmen karboksil terminal dengan tirosin ganda untuk

autofosforilasi.contoh reseptor yang tergolong reseptor tirosin kinase antara lain

adalah reseptor-reseptor faktor pertumbuhan seperti:

EGFR (epithelial growth factor receptor)

VEGFR (vaskular endothelial growth factor receptor)

Reseptor sitokin

Reseptor insulin

a) Reseptor Faktor Pertumbuhan (Growth Factor)

Reseptor growth factor merupakan reseptor yang tergolong reseptor

tyrosine kinase yang memiliki peran yang sangat penting bagi pertumbuhan

sel. Dengan adanya ikatan antara suatu growth factor dengan reseptornya,

maka akan terjadi serangkaian peristiwa molekuler yang berujung pada

transkripsi gen, seperti ditunjukkan pada gambar dibawah

Setelah transkripsi gen terjadi, sintesis protein tertentu yang

dibutuhkan pun akan diatur untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan dan

proliferasi sel. Banyak obat dikembangkan dengan growth factor reseptor

target aksi, obat kanker adalah salah satunya. Pada banyak jenis kanker

seperti kanker paru, kanker payudara, kanker prostate, kanker otak dan kanker

usus, reseptor growth factor terekspresi hingga 100 kali lebih banyak

dibanbing sel normal. Efek yang berlebihan ini akan menginisiasi

pertumbuhan yang tidak terkontrol dari sel-sel kanker maupun tanda-tanda

seperti penghambatan apoptosis, migrasi sel, metastase, dan resistensi

terhadap terapi standar. Beberapa obat yang beraksi pada reseptor growtnh

factor adalah erlotinib dan gefitinib , suatu inhibitor reseptor EGF. Selain itu,

bevasizumab (avastin) juga merupakan obat antibody monoclonal terhadap

VEGF (vascular endhothelial growth factor), suatu factor pro-angiogenesis.

Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru disekitar

tumor untukm menyuplai kebutuhan nutrisi sel. Penghambatan angiogenesis

merupakan salah satu pendekatan terapi kanker dengan cara menghentikan

suplai darah ketempat terjadinya kanker.

b) Reseptor Sitokinin

Sitokin adalah senyawa-senyawa endogen yang dilepaskan sel untuk

saling berkomunikasi (cross-talk). Contoh sitokin adalah interleukin ( IL-1;

IL-2, dst), tumor nekrosis alfa (TNF-α), interferon gamma ( IFN-γ), dll.

Sitokin berperan dalam brbagai peristiwa biologis terutama pada inflamasi.

Sama dengan reseptor EGF tadi, jika sitokin berikatan dengan resetornya

maka akan terjadi erangkaian peristiwa yang berujung pada transkripsi gen,

lalu akan menginduksi sintesis protein tertentu misalnya produksi antibody

IgF oleh limfosit.

Seperti telah disebutkan bahwa sitokin banyakmterlibat pada proses

inflamasi, maka banyak obat yang telah dikembangkan dengan sitokin sebgai

target aksi obatnya. Contohnya antagoni9s IL-5 yang telh dicobakan untuk

mengurangi rekrutmen eusinofil kejaringan nafas yang terinflamasi oleh

pasien penyakit asma. Pada penyakit asama kronis lain seperti rhematoid

arthritis atau penyakit Crohn’s, telah dikenbangkan obat dengan target aksi

TNF-α yaitu infliksimab, dimana TNF-α ini meupakan salah astu faktoe

patoligis dari penyakti Crohn’s ini.

c) Reseptor Insulin

Tergolong kedalam reseptor tirosin kinase, namun tidak sama dengan

RTK lainnya yang berbentuk monomer, receptor ini berbentuk dimmer.

Terdiri dari 2 subunit α dan 2 subunit β yang dihubungkan dengan ikatan

disulfida. Pada proses signalingnya, jika ligan terikat pada subunit α maka

subunit β akan mengalami autofosforilasi, yang selanjutnya memicu aktivitas

katalitiknya. Reseptor yang teraktivasi akan memfosforilasi sejumlah reseptor

intrasel lainnya sampai akhirnya menimbulkan respon biolois. Protein yang

menjadi efektor bagi reseptor insulin adalah insulin reseptor substrat 1 atau

IRS-1.

Jika IRS-1 terfosforilasi maka ia akan memicu serangkaian peristiwa

molekuler seperti telihat pada gambar berikut ini:

Akan terbentuk suatu transporter glukosa yang disebut Glut-4 menepi

dan berdifusi dengan dengan plasma membrane yang memungkinkan glukosa

untuk ditranspor ke dalam sel. Tanpa insulin dan aktivasi reseptornya, Glut-4

tetap berada didalam sitoplasma dan tidak berfungsi untuk mentranspor

glukosa. Jika kadar insulin menurunatau reseptor insulin tidak lagi teraktivasi,

Glut-4 akan kembali ke sitoplasma.

3. Obat yang bekerja pada EGFR (epithelial growth factor receptor)

Gefitinib dan erlotinib merupakan obat yang beraksi pada reseptor

growtnh factor yang berfungsi sebagai suatu inhibitor reseptor EGF. Erlotinip

biasanya di manfaatkan sebagai salah satu obat kemoterapi.Erlotinib bekerja

dengan menghambat signal di dalam sel kanker dan menghambat rangkaian

reaksi kimia yang menyebabkan sel tumbuh dan berkembang. Pertumbuhan

sel dalam tubuh dikendalikan oleh sekumpulan senyawa kimia atau enzim

yang disebut dengan faktor pertumbuhan. Enzim tersebut dapat menempel

pada protein tertentu di permukaan sel sehingga memicu sel tersebut untuk

tumbuh dan memperbanyak diri. Pada pasien yang menderita non-small cell

lung cancer (NSCLC), sel-sel yang diproduksi memiliki kerusakan pada

reseptor proteinnya. Reseptor tersebut mengirimkan signal untuk tumbuh dan

berkembang pada sel-sel yang tidak memiliki faktor pertumbuhan. Erlotinib

bekerja dengan mengidentifikasi reseptor yang cacat dan masuk kedalamnya

dan mencegah sel tersebut untuk tumbuh dan berkembang. Erlotinib dikenal

sebagai signal transductase inhibitor atau penghambat signal transduksi,

karena dapat memblok signal pertumbuhan. Senyawa kimia ata enzim yang

dihambat disebut tyrosine kinase, sehingga erlotinib juga dikenal dengan nama

Tyrosine Kinase Inhibitor (Penghambat tirosin kinase)

4. Ionotropic ion

Kanal ion terdapat hampir di setiap sel. Kanal ion merupakan protein

membaran yang terdapat pada lapisan lipid membran sel, tersusun dari

beberapa sub-unit protein membentuk suatu pori – pori. Kanal ion tersusun

atas beberapa subunit protein, dimana subunit alfa adalah subunit terbesar dan

utama. Subumit alfa terdiri dari 4 domain homolog yang masing - masing

terdiri dari 6 segmen yg melintasi membran di masing - masing homolog.

Fungsi Kanal ion antara lain :

1. Transport ion

2. Selektif terhadap ion tertentuklektif terhadap ion tertentu

3. Signaling sel (Kanal Ca2+)

5. Pembahasan Jurnal

Epidermal growth factor receptor (EGFR) merupakan target penting

dalam pengobatan karsinoma paru sel kecil (NSCLC). ). Inhibitor EGFR saat

ini disetujui untuk terapi NSCLC termasuk erlotinib dan gefitinib. Agen ini

muncul pada pasien dengan tumor yang sangat tergantung pada jalur sinyal

EGFR karena terjadi mutasi yang mengaktifkan EGFR atau amplifikasi.

Namun, meskipun respon awalnya baik terhadap pengobatan dalam beberapa

kasus, NSCLC akhirnya menjadi resisten terhadap inhibitor EGFR-tirosin

kinase. Mekanisme resistensi termasuk mutasi EGFR sekunder yang merintangi

pengikatan obat.

Salah satu perawatan yang paling umum untuk kanker adalah

menggunakan obat sitotoksik. Strategi ini berdasarkan perbedaan tingkat

pembelahan sel antara sel normal dan sel kanker. Namun, perawatan ini

mempunyai banyak efek samping. Ada tiga mekanisme utama resistensi obat

terhadap sel kanker. Pertama, absorpsi obat yang larut dalam air membutuhkan

pembawa untuk masuk ke dalam sel kanker sehingga terjadi penurunan

absorpsi. Kedua, resistensi dapat terjadi karena sifat khusus atau latar belakang

genetik sel kanker itu sendiri atau perubahan genetik/epigenetik yang terjadi

setelah kemoterapi yang toksik. Secara khusus, kanker dicirikan oleh beberapa

perubahan yang dapat mempengaruhi kemampuan obat-obatan sitotoksik untuk

membunuh sel kanker seperti perubahan dalam siklus sel, apoptosis berkurang,

peningkatan perbaikan kerusakan DNA dan perubahan metabolisme. Ketiga, sel

kanker mungkin meningkatkan ketergantungan energi pada metabolisme obat

hidrofobik yang dapat dengan mudah masuk ke dalam sel dengan difusi melalui

membran plasma.

Protein kinase terlibat dalam regulasi proliferasi sel, migrasi,

diferensiasi, metabolisme dan apoptosis. Dua protein kinase yang penting yaitu

tirosin kinase dan serin / treonin kinase. Dan ada dua kelas tirosin kinase:

reseptor tirosin kinase dan tirosin kinase selular. Reseptor tirosin kinase

memiliki domain katalitik tirosin kinase intraseluler. Selektivitas inhibitor

tirosin kinase sangat penting dalam arti fokus pada sel tumor bukan sel normal

untuk meminimalkan efek samping.

Tujuan terapi adalah menyerang sel tumor dengan melihat perbedaan

genetik sel-sel tumor dan sel-sel normal. Pengobatan untuk terapi pasien

NSCLC (Karsinoma paru sel kecil) pertama dilakukan dengan menginhibisi

reseptor EGF (Faktor pertumbuhan Epidermis) yang salah satunya adalah tirosin

kinase, erlotinib,gefitinib sehingga terjadi penghambatan respon EGF

tirosinkinase.

Tetapi ternyata pada pemakaian inhibitor tirosin kinase pada

pengobatan kanker menyebabkan sel tumor resisten terhadap obat, resistensi ini

disebabkan oleh mekanisme yang berbeda, seperti terjadi mutasi yang resisten

pada reseptor Tirosin kinase seperti EGFR T 790 M (Pada pemberian inhibitor

tirosin kinase yang secara khusus menargetkan suatu kinase efektif dalam jenis

tumor yang tergantung pada mutasi onkogen yang spesifik untuk

pengembangannya). atau aktivasi jalur sinyal lain, seperti overekspresi MET

(termasuk reseptor GFR), perubahan metabolisme, aktivitas masuknya protein

penghabisan. Semua ini mengakibatkan penurunan konsentrasi obat, sehingga

efek terapi tidak optimum.