Reacciones de acoplamiento de alquinos catalizadas por ... · ciclación de 2-bromo- y...

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE ALQUINOS CATALIZADAS POR

PALADACICLOS DERIVADOS DE OXIMA

Eduardo Buxaderas Pérez de Armiñán

http://www.ua.es/

http://www.eltallerdigital.com/

Instituto de Síntesis Orgánica (ISO)

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE ALQUINOS

CATALIZADAS POR PALADACICLOS DERIVADOS

DE OXIMA

Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante

presentada por el licenciado:

EDUARDO BUXADERAS PÉREZ DE ARMIÑÁN

Alicante, julio de 2014

V.º B.º de los Directores

Fdo.: Carmen Nájera Domingo Fdo.: Diego A. Alonso Velasco

Catedrática de Química Orgáncia Prof. Titular de Química Orgánica

Instituto de Síntesis Orgánica (ISO), Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante

Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, España

Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549

Web: http://iso.ua.es; E-mail: [email protected]

Gracias al Dr. Joaquín Plumet y a la Dra. Ana Aljarilla por iniciarme en el

camino de la investigación.

Gracias al Dr. Diego Alonso y a la Dra. Carmen Nájera por darme las

herramientas necesarias para construirme el camino.

Gracias a mis compañeros y amigos, tanto los que dejé en Madrid, como

los que me acogieron en Alicante, ya que cada uno de ellos ha puesto su

granito de arena.

Gracias, sobre todo, a mi familia y a Yani porque son los que hacen que

cada día quiera seguir avanzando.

“Éxito sólo se encuentra antes

que trabajo y sacrificio en el diccionario”

ÍNDICE

9 | Índice

RESUMEN ................................................................................................... 15

SUMMARY ................................................................................................... 16

RESUMEN GRÁFICO .................................................................................. 17

PRÓLOGO ................................................................................................... 19

ANTECEDENTES GENERALES ................................................................. 23

1. Reacciones de acoplamiento C-C catalizadas por metales de

transición .................................................................................................. 25

1.1 Reacciones de Heck y acoplamiento cruzado catalizadas por

paladio asistidas por microondas ......................................................... 33

1.2 Catalizadores de paladio con elevada actividad catalítica en

reacciones de acoplamiento cruzado y Heck ....................................... 36

1.3 Reacciones de acoplamiento cruzado y Heck en medio acuoso….42

CAPÍTULO 1 “Acoplamiento de Sonogashira de cloruros y bromuros

arílicos desactivados catalizado por paladaciclos derivados de oxima

en agua” ....................................................................................................... 49

A.1 Antecedentes ..................................................................................... 51

A.1.1 Introducción ................................................................................ 53

A.1.2 Mecanismo ................................................................................. 54

A.1.3 Catalizadores .............................................................................. 58

A.1.3.1 Complejos de Paladio-Fosfano ........................................... 58

A.1.3.2 Complejos de Paladio-Carbeno N-Heterocíclico ................. 60

A.1.3.3 Paladaciclos como catalizadores en la reacción de

Sonogashira .................................................................................... 62

A.1.4 Reaccion de Sonogashira en disolventes acuoso .................. 64

A.2 Objetivos ............................................................................................ 69

A.3 Discusión de resultados ..................................................................... 73

A.3.1 Síntesis de paladaciclos derivados de oxima ............................. 75

A.3.2 Reacción de Sonogashira de cloruros arílicos desactivados ...... 75

A.3.3 Estudio de sustratos ................................................................... 82

Índice | 10

A.4 Conclusiones ..................................................................................... 93

A.5 Parte experimental ............................................................................. 97

A.5.1 General ....................................................................................... 99

A.5.1.1 Instrumentación ................................................................... 99

A.5.1.2 Cromatografía ..................................................................... 99

A.5.2 Procedimiento típico para la reacción de Sonogashira

mediante calentamiento por microondas ........................................... 100

CAPÍTULO 2 “Síntesis de dihidroisobenzofuranos a través de un

proceso secuencial de alquinilación-ciclación catalizado por paladio de

bromuros y cloruros de arilo empleando irradiación por microondas” ........ 109

B.1 Antecedentes ................................................................................... 111

B.1.1 Introducción .............................................................................. 113

B.1.2 Síntesis de heterociclos ............................................................ 116

B.1.2.1 Reacción de hidroalcoxilación intramolecular.................... 116

B.1.2.2 Síntesis de benzofuranos .................................................. 118

B.1.2.3 Síntesis de 1,3-dihidroisobenzofuranos ............................ 120

B.2 Objetivos .......................................................................................... 125

B.3 Discusión de resultados ................................................................... 129

B.3.1 Proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación ....................... 131

B.3.2 Estudio de sustratos ................................................................. 139

B.3.2.1 Síntesis de alcoholes 2-bromobencílicos .......................... 139

B.3.2.2 Proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación con

diferentes sustratos de partida ...................................................... 139

B.4 Conclusiones ................................................................................... 149

B.5 Parte experimental ........................................................................... 153

B.5.1 General ..................................................................................... 155

B.5.2 Síntesis de alcoholes 2-bromobencílicos a partir de los

correspondientes 2-bromobenzaldehídos .......................................... 155

11 | Índice

B.5.3 Síntesis de alcoholes 2-bromo- y 2-clorobencílicos

sustituidos en posición bencílica ........................................................ 156

B.5.4 Síntesis del alcohol 2-bromobencílico disustituido en

posición bencílica ............................................................................... 157

B.5.5 Procedimiento típico para la reacción tándem de

Sonogashira-hidroalcoxilación en microondas ................................... 158

CAPÍTULO 3 “Reacción de dimerización de alquinos terminales en

agua promovida por microondas” ............................................................... 169

C.1 Antecedentes ................................................................................... 171

C.1.1 Introducción .............................................................................. 173

C.1.2 Mecanismo ............................................................................... 174

C.1.3 Reacción de dimerización de alquinos en agua ....................... 178

C.2 Objetivos .......................................................................................... 181

C.3 Discusión de resultados .................................................................. 185

C.3.1 Reacción de dimerización de fenilacetileno.............................. 187

C.3.2 Estudio de sustratos ................................................................. 193

C.3.2.1 Síntesis de alquinos terminales ......................................... 193

C.3.2.2 Reacción de dimerización de alquinos terminales ............ 194

C.4 Conclusiones ................................................................................... 197

C.5 Parte experimental .......................................................................... 201

C.5.1 General..................................................................................... 203

C.5.2 Síntesis de arilacetilenos .......................................................... 203

C.5.3 Procedimiento típico para la reacción de dimerización de

alquinos terminales en microondas .................................................... 203

ESPECTROS MODELO ............................................................................. 209

ABREVIACIONES ...................................................................................... 223

RESUMEN

SUMMARY

15 | Resumen

RESUMEN

En la presente memoria se describe la aplicación de paladaciclos

derivados de oxima como precatalizadores en diferentes reacciones de

acoplamiento carbono-carbono y carbono-oxígeno que involucran alquinos

como sustratos.

En el primer capítulo se lleva a cabo un estudio sobre la reacción de

Sonogashira-Hagihara de cloruros y bromuros de arilo desactivados en

presencia de un complejo ciclopaladado derivado de oxima como

precatalizador y diferentes ligandos auxiliares para la síntesis de alquinos,

usando agua como disolvente y empleando irradiación por microondas como

método de calentamiento.

En el segundo capítulo se estudia la actividad catalítica de los

paladaciclos derivados de oxima en presencia de ligandos fosfano en la

reacción tándem de Sonogashira-hidroalcoxilación de alcoholes 2-bromo- y 2-

clorobencílicos con alquinos terminales usando microondas como método de

calentamiento, para obtener derivados de 1,3-dihidroisobenzofurano. Así

mismo, se describe también la reacción tándem de Sonogashira-adición-

ciclación de 2-bromo- y 2-clorobenzaldehídos en condiciones similares, para

sintetizar 3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofuranos.

En el tercer capítulo se emplean los paladaciclos derivados de oxima en

presencia de ligandos de tipo carbeno N-heterocíclico para llevar a cabo la

reacción de dimerización de alquinos terminales en agua como disolvente y

usando irradiación por microondas como método de calentamiento.

Summary | 16

SUMMARY

In this work the application of oxime paladacycles as precatalysts in

different carbon-carbon and carbon-oxigen coupling reactions involving alkynes

as substrates is described.

In the first chapter, a study on the Sonogashira-Hagihara reaction of

deactivated aryl chlorides and aryl bromides in the presence of oxime

palladacycles and different auxiliary ligands for the synthesis of internal alkynes,

using water as solvent and microwave irradiation as heating source is carried

out.

In the second chapter, the catalytic activity of oxime palladacycles in the

presence of phosphane ligands for carrying out the Sonogashira-

hydroalcoxylation tandem reaction of 2-bromo- and 2-chlorobenzyl alcohols with

terminal alkynes, under microwave heating, is studied to obtain 1,3-

dihydroisobenzofuran derivatives. Also, the Sonogashira-addition-cyclization

tandem reaction of 2-bromo- and 2-chlorobenzaldehydes in similar conditions is

described, obtaining 3-methoxy-1,3-dihydroisobenzofuran derivatives.

In the third chapter, oxime palladacycles are employed as precatalysts in

the presence of N-heterocyclic carbene ligands to carry out the dimerization of

terminal arylalkynes in water under microwave heating.

17 | Resumen gráfico

RESUMEN GRÁFICO

CAPÍTULO 1: Acoplamiento de Sonogashira de cloruros y bromuros

arílicos desactivados catalizado por paladaciclos derivados de oxima en agua

CAPÍTULO 2: Síntesis de dihidroisobenzofuranos a través de un proceso

secuencial de alquinilación-ciclación catalizado por paladio de bromuros y

cloruros de arilo empleando irradiación por microondas

CAPÍTULO 3: Reacción de dimerización de alquinos terminales en agua

promovida por microondas

PRÓLOGO

21 | Prólogo

En el departamento de Química Orgánica e Instituto de Síntesis

Orgánica de la Universidad de Alicante, se ha venido estudiando desde 1999 la

actividad catalítica de diversos paladaciclos derivados de oxima como

precatalizadores en reacciones de acoplamiento cruzado carbono-carbono.

En la presente memoria se describen los estudios realizados sobre la

actividad de algunos de estos complejos ciclopaladados derivados de oxima

como precursores de nanopartículas de Pd para la reacción de Sonogashira-

Hagihara de cloruros y bromuros de arilo desactivados en agua como

disolvente y empleando microondas como método de calentamiento. Por otro

lado, se recogen los resultados de emplear estos paladaciclos en la reacción

tándem de Sonogashira-hidroalcoxilación de alcoholes 2-bromo- y 2-

clorobencílicos con alquinos terminales, para obtener derivados de 1,3-

dihidroisobenzofurano, así como la reacción tándem de Sonogashira-adición-

ciclación de 2-bromo- y 2-clorobenzaldehídos, en las mismas condiciones, para

sintetizar derivados de 3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano. Por último, se han

empleado los paladaciclos derivados de oxima en la reacción de dimerización

de alquinos terminales en agua, usando microondas como método de

calentamiento, para obtener E-1,3-eninos de manera regio y estereoselectiva.

La memoria se ha dividido de la siguiente manera:

Capítulo 1: Acoplamiento de Sonogashira de cloruros y bromuros

arílicos desactivados catalizado por paladaciclos derivados de oxima en

agua

Antecedentes bibliográficos

Objetivos

Discusión de resultados

Conclusiones

Parte experimental

Capítulo 2: Síntesis de dihidroisobenzofuranos a través de un proceso

secuencial de alquinilación-ciclación catalizado por paladio de bromuros

y cloruros de arilo empleando irradiación por microondas


Objetivos


Conclusiones

Prólogo | 22

Parte experimental

Capítulo 3: Reacción de dimerización de alquinos terminales en agua

promovida por microondas


Objetivos


Conclusiones

Parte experimental

Abreviaciones

Los resultados que se exponen han sido objeto de las siguientes

publicaciones y comunicaciones en congresos:

“Copper-free Oxime Palladacycle-Catalyzed Sonogashira Alkynylation of

Deactivated Aryl Bromides and Chlorides in water under Microwave Irradiation”.

Buxaderas, E.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Eur. J. Org. Chem. 2013, 5864-5870

“Synthesis of Dihydroisobenzofurans via Palladium-catalyzed Sequential

Sonogashira Alkynylation/Annulation of Functionalized Aryl Bromides and Aryl

Chlorides under Microwave Irradiation”. Buxaderas, E.; Alonso, D. A.; Nájera,

C. Adv. Synth. Catal. 2014, aceptado

“Oxime Palladacycle-Catalyzed Dimerization of Alkynes in water under

Microwave Irradiation”. Buxaderas, E.; Alonso, D. A.; Nájera, C. enviado

Buxaderas, E.; Alonso, D. A.; Nájera, C. “Pd-catalyzed Sonogashira

reaction of aryl halides towards the synthesis of non-symmetrical alkynes and

1,3-dihydroisobenzofurans in water”. VI International School On Organometallic

Chemistry, Alicante (España), Junio 2013.

Buxaderas, E.; Alonso, D. A.; Nájera, C. “Domino Sonogashira-

Hydroalkoxylation reaction for the synthesis of 1,3-dihydroisobenzofurans as

potential antidepressant agents”. XXV Reunión Bienal Química Orgánica,

Alicante (España), Junio 2014.

Este trabajo de investigación ha sido realizado gracias a la financiación

recibida por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyectos CTQ2010-20387 y

Consolider INGENIO 2010 CSD2007-00006), FEDER, la Generalitat

Valenciana (proyecto PROMETEO/2009/039), al Instituto de Síntesis Orgánica

y a la Universidad de Alicante.

ANTECEDENTES

GENERALES

25 | Antecedentes Generales

1. Reacciones de acoplamiento C-C catalizadas por metales de

transición

Las reacciones de acoplamiento C-C y C-Het (Het = N, O, S, etc…)

catalizadas por metales de transición suponen una de las metodologías más

empleadas en la química orgánica moderna, hasta el punto de convertirse en

herramienta indispensable para el químico orgánico sintético (Figura 1).1 En los

últimos años, su aplicación en la síntesis de fármacos o productos con

potencial actividad biológica,2 nuevos materiales3 y/o compuestos de elevado

valor añadido es muy habitual.1b,f,g,2

Figura 1. Reacciones y metodologías más empleadas en síntesis

orgánica (2000-2014, Fuente: SciFinder)

Para llevar a cabo este tipo de acoplamientos se ha empleado un amplio

espectro de metales de transición, en el que, sin lugar a dudas, el paladio se

1 (a) Special Issue: 30 Years of the Cross-Coupling Reaction, J. Organomet. Chem. 2002, 653,

1. (b) Transition Metals for Organic Synthesis. Building Blocks and Fine Chemicals, 2nd

ed.,

Beller, M.; Bolm, C.; Eds., Wiley-VCH: Weinheim, 2004. (c) Metal-Catalyzed Cross-Coupling

Reactions, 2nd

ed., Diederich, F.; de Meijere, A.; Eds., Wiley-VCH: Weinheim, 2004. (d) Negishi,

E., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2007, 80, 233. (e) Torborg, C.; Beller, M. Adv. Synth. Catal. 2009,

351, 3027. (f) Edición especial dedicada a “Cross-Coupling in Organic Synthesis”: Chem. Soc.

Rev. 2011, 40, 4877. (g) Aninakov, V. P.; Beletskaya, I. P. Organometallics 2012, 31, 1595. (h)

Kapdi, A. R. Dalton Trans., 2014, 43, 3021. 2 (a) Magano, J.; Dunetz, J. R. Chem. Rev. 2011, 111, 2177. (b) Applications of Transition

Metal Catalysis in Drug Discovery and Development: An Industrial Perspective, Crawley, M. L.;

Trost, B. M.; Eds., Willey-VCH: Weinheim 2012. 3 Okamoto, K.; Zhang, J.; Housekeeper, J. B.; Marder, S. R.; Luscombe, C. K. Macromolecules

2013, 46, 8059.

Antecedentes Generales | 26

muestra como el metal más utilizado en los últimos años (Figura 2)4 debido,

tanto a la elevada actividad catalítica de los complejos formados por este metal,

como a su especial selectividad.

Figura 2. Metales de transición más empleados en reacciones de

acoplamiento (2000-2014, Fuente: SciFinder)

Desde el descubrimiento de la reacción de Heck5 al término de la

década de los años sesenta, se han desarrollado una gran cantidad de

reacciones de homoacoplamiento y acoplamiento cruzado catalizadas por Pd.

Estas reacciones son muy variadas con respecto a los sustratos que acoplan y

a la tolerancia que muestran hacia muchos grupos funcionales. Las reacciones

de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio se emplean habitualmente en

la síntesis de biarilos, estirenos, estilbenos, olefinas alquílicas y alquinos,

mediante acoplamientos Csp2-Csp2, Csp2-Csp3, Csp2-Csp y Csp-Csp. Estos

compuestos son derivados importantes en síntesis orgánica debido a su

versátil reactividad en una gran variedad de procesos que hacen posible su

transformación en diferentes grupos funcionales. La presencia de olefinas,

biarilos y alquinos en moléculas de alto valor añadido como fármacos,

productos naturales y nuevos materiales es muy frecuente. Además las

4 (a) Handbook of Palladium-Catalyzed Organic Reactions; Academic Press, Malleron, J.-L.;

Fiaud, J.-C.; Lagros, J.-Y., Eds. San Diego, 1997. (b) Perspectives in Organopalladium

Chemistry for the XXI Century, Tsuji, J., Ed., Elsevier Science, 1999. (c) Handbook of

Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E. I.; de Meijere, A., Eds., Wiley:

New York, 2002. (d) Tsuji, J. Ed. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic

Synthesis; Wiley: Chichester, 2004. 5 (a) Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518. (b) Mizoroki, T., Mori, K., Ozaki, A. Bull.

Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. (c) Heck, R. F.; Nolley Jr., J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.


olefinas6 se emplean como materia prima en la industria petroquímica y como

punto de partida hacia la síntesis de polímeros.

La gran variedad de reacciones de acoplamiento C-C y C-Het

catalizadas por paladio ha provocado que, en lo que llevamos de siglo, haya

aparecido una cantidad enorme de publicaciones en revistas científicas a nivel

internacional (Figura 3). La importancia de estos procesos en todos los ámbitos

de la ciencia se vio recompensada por la Fundación Nobel y la Real Academia

Sueca de las Ciencias con el premio Nobel de Química en 2010 a tres de los

investigadores más representativos en este campo: Richard F. Heck, Ei-ichi

Negishi y Akira Suzuki.7

Figura 3. Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por Pd

(2000-2014, Fuente: SciFinder)

La reacción de Mizoroki-Heck,5,8 descubierta de forma simultánea en

1971 y 1972 por Tsutomu Mizoroki y Richard F. Heck, es una de las reacciones

6 Para la síntesis de olefinas a través de reacciones de acoplamiento cruzado y tipo Heck, ver:

Alonso, D. A.; Nájera, C. en Science of Synthesis, Kobayashi, S., Thieme 2009; Cap. 5.4, p

209. 5 (a) Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518. (b) Mizoroki, T., Mori, K., Ozaki, A. Bull.

Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. (c) Heck, R. F.; Nolley Jr., J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320. 7 (a) Wu, X.-F.; Anbarasan, P.; Neumann, H.; Beller, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9047.

(b) Suzuki, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6722. (c) Negishi, E.-I. Angew. Chem. Int. Ed.

2011, 50, 6738. 8 (a) Heck, R. F. Org. React. 1982, 27, 345. (b) Bräse, S.; de Meijere, A., In Handbook of

Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E. I.; de Meijere, A., Eds., Wiley:

New York, 2002; Vol. 2, Chapter IV, p. 1133. (c) Bräse, S.; de Meijere, A., en Metal-Catalyzed

Cross-Coupling Reactions, 2nd

ed., Diederich, F.; de Meijere, A.; Eds., Wiley-VCH: Weinheim,

2004; Vol. 1, Chapter 5. (d) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000, 100, 3009.

(e) Alonso, F.; Beletskaya, I. P. ; Yus, M. Tetrahedron 2005, 61, 11771. (f) The Mizoroki-Heck


más importantes catalizadas por paladio para la síntesis de estirenos,

estilbenos y cinamatos. Tiene lugar a través del acoplamiento de olefinas con

diversos electrófilos como pueden ser haluros de arilo y alquenilo y derivados

de fenoles (Esquema 1).

Esquema 1

De entre la gran variedad de reacciones de acoplamiento cruzado

catalizadas por paladio cabe destacar, entre otras, la reacción de Corriu-

Kumada-Tamao,9 en la que tiene lugar el acoplamiento entre un reactivo de

Grignard y haluros o triflatos de arilo o alquilo (Esquema 2). Esta reacción data

del año 1972, y ha sido empleada en numerosas ocasiones en la industria para

la generación de estilbenos y bifenilos.

Otro acoplamiento de elevado interés es la reacción de Negishi,1d,10

desarrollada en 1977, y en la que participan principalmente derivados

organozíncicos como nucleófilos (Esquema 2). Este acoplamiento representa la

primera metodología que permitió sintetizar bifenilos no simétricamente

sustituidos con buenos rendimientos.

Esquema 2

Reaction, Oestreich, M. Ed., Wiley-VCH: Weinheim, 2009. (g) Köhler, K., Wussow, K., Wirth, A.

S., en Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions – A General Introduction Molnár, A.; Ed.,

Wiley-VCH: Weinheim 2013. 1 (d) Negishi, E. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2007, 80, 233.

9 (a) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374. (b) Corriu, R. J.

P.; Marse, J. P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 144. (c) Tamao, K., en Comprehensive

Organic Synthesis, Trost, B. M. Ed.; Pergamon: Oxford 1991; Vol 3, p 485. (d) Terao, J.;

Kambe, N. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1545. (e) Knappke, C. R. I.; von Wangelin, A. J. Chem.

Soc. Rev. 2011, 40, 4948. (f) de Vries, J. G., en Organometallics as Catalysts in the Fine

Chemical Industry, Beller, M.; Blaser, H.-U., Eds.; Springer-Verlag: Berlin 2012; pp. 1-34 10

(a) Negishi, E.-I.; King, A. O.; Okukado, N. J. Org. Chem. 1977, 42, 1821. (b) Negishi, E.-I.;

Calenti, L. F.; Kobayashi, M. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5223. (c) Negishi, E.-I. Acc. Chem.

Res. 1982, 15, 340. (d) Negishi, E.-I.; Hu, Q.; Huang, Z.; Quian, M.; Wang, G. Aldrichimica Acta

2005, 38, 71. (e) Bolm, C. J. Org. Chem. 2012, 77, 5221.


Otro importante acoplamiento cruzado es la reacción de Kosugi-Migita-

Stille,11 descubierta en 1977 y que involucra organoestannanos en el

acoplamiento C-C (Esquema 2). Tradicionalmente, la principal desventaja de

esta metodología era el empleo de un derivado de Sn en cantidades

estequiométricas, sin embargo este aspecto fue solucionado años más tarde,

empleando cantidades catalíticas de estaño.12

Por otro lado, la reacción de Hiyama,13 que implica transmetalación con

compuestos sililados (Esquema 2), surgió como alternativa a la ya comentada

reacción de Stille, debido a la toxicidad de los derivados de Sn. Este

acoplamiento requiere la presencia de iones fluoruro o hidroxilo para la

activación nucleofílica del reactivo sililado.

La reacción de Suzuki-Miyaura,14 en la que se produce transmetalación

con derivados orgánicos de boro, es la reacción catalizada por Pd más

estudiada (Figura 3) debido a la amplia variedad de compuestos que pueden

acoplarse con excelentes rendimientos. Entre ellos cabe destacar los haluros

arílicos, alquenílicos y alquílicos, así como derivados fenólicos como triflatos,

carbonatos, carbamatos, sales de fosfonio y sulfamatos, los cuales reaccionan

fácilmente con boranos, ácidos borónicos, trifluoroboratos de potasio y esteres

borónicos. Además, la reacción de Suzuki-Miyaura se puede llevar a cabo en

muy diversas condiciones y empleando disolventes tanto orgánicos como

acuosos, de ahí su habitual empleo a la hora de sintetizar, con buenos

rendimientos y selectividades, biarilos, estirenos, estilbenos y olefinas

(Esquema 2).

11

Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett. 1977, 1423. (b) Milstein, D.; Stille, J. K. J. Am.

Chem.. Soc. 1979, 101, 4992. (c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508. (d)

Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. en Organic Reactions: The Stille Reaction, J. Wiley

Ed., Wiley, 2004 (e) Azimian, F.; Hashemi, E.; Heravi, M. M. Tetrahedron 2014, 70, 7. 12

Maleczka, R. E. Jr.; Gallagher, W. P. Org. Lett. 2001, 3, 4173. 13

Hatanaka, Y.; Hiyama, T. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7793. (b) Hatanaka, Y.; Hiyama, T.

Synlett 1991, 845. (c) Hiyama,; Hatanaka, Y. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1471. (d) Denmark,

S. E.; Sweis, R. F. en Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd

Ed., de Meijere, A.;

Diederich, F., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim 2004; Vol.1, Cap. 4. (e) Nakao, Y.; Hiyama, T.

Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4893. 14

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Organic Synthesis via Boranes, Vol.3, Aldrich Chemical Co., 2003. (c) Miyaura, N. Top Curr.

Chem. 2002, 219, 11. (d) Suzuki, A. en Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic

Synthesis, Negishi, E.; de Meijere, A., Eds.; Wiley-Interscience: New York 2002; Vol.1, Cap. 3,

p. 249. (e) Miyaura, M. en Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd

Ed., de Meijere, A.;

Diederich, F., Eds.; Wiley-VCH: Wienheim 2004; Vol.1, Chapter 2. (f) Bellina, F.; Carpita, A.;

Rossi, R. Synthesis, 2004, 2419. (g) Alonso, F.; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Tetrahedron 2008,

64, 3047. (h) Fihri, A.; Bouhrara, M.; Nekoueishahraki, B.; Basset, J.-M.; Polshettiwar, V. Chem.

Soc. Rev. 2011, 40, 5181. (i) Amatore, C.; Le Duc, G.; Jutand, A. Chem. Eur. J. 2013, 19,

10082.


Por lo que respecta a reacciones de homoacoplamiento, son

destacables las reacciones de Ullmann,15 catalizada por Pd desde 1974, para

la obtención de biarilos simétricos a partir de haluros de arilo, y la reacción de

Glaser16 que implica el homoacoplamiento de alquinos para la obtención de

diinos (Esquema 3). Estas reacciones, inicialmente catalizadas por cobre, han

sido recientemente optimizadas empleando principalmente catalizadores de

paladio.

Por lo que respecta a la síntesis de alquinos existe un proceso que

requiere una mención especial por el elevado número de estudios llevados a

cabo (Figura 3) y es la reacción de Sonogashira-Hagihara,17 que consiste en un

acoplamiento cruzado Csp2-Csp3 entre electrófilos o pseudoelectrófilos

aromáticos u olefínicos y alquinos terminales catalizado por paladio y

cocatalizada en sus inicios por una sal de cobre (Esquema 3).

Esquema 3

De entre las reacciones de acoplamiento cruzado que involucran hetero-

nucleófilos,18 destaca la reacción de Buchwald-Hartwig,19 que data de 1983 e

15

(a) Fanta, P. E. Chem. Rev. 1964, 64, 613. (b) Bacon, R. G. R.; Hill, H. A. O. Quart. Rev.

1965, 19, 95. (c) Fanta, P. E. Synthesis 1974, 9. (d) Jukes, A. E. Adv. Organomet. Chem. 1974,

12, 215. (e) Knight, D. W. en Comprehensive Organic Synthesis, Vol.3; Trost, B. M.; Fleming,

I., Eds.; Pergamon, Oxford, 1991, Cap. 2, pp. 499. (f) Monnier, F.; Taillefer, M. Angew. Chem.

Int. Ed. 2009, 48, 6954. 16

(a) Glaser, C. F. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 422. (b) Rossi, R.; Carpita, A.; Bigelli, C.

Tetrahedron Lett. 1985, 26, 523. (c) Siemsen, P.; Livingston, R. C.; Diederich, F. Angew. Chem.

Int. Ed. 2000, 39, 2632. 17

(a) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467. (b) Chinchilla,

R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874. (c) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2011,

40, 5084. (d) Chinchilla, R.; Nájera C. Chem. Soc. Rev. 2014, 114, 1783. 18

Para más información sobre acoplamiento cruzado de otros hetero-nucleófilos ver: Lee, C.-

F.; Liu, Y.-C.; Badsara, S. S. Chem. Asian J. 2014, 9, 706 (para C-S); Demmer, C. S.;

Krogsgaar-Larsen, N.; Bunch, L. Chem. Rev. 2011, 111, 7981 (para C-P).


involucra nucleófilos nitrogenados lo que permite preparar, entre otros

compuestos, aminas aromáticas con elevados rendimientos, mediante

acoplamiento con haluros o pseudohaluros de arilo catalizado por paladio

(Esquema 4).

.

Esquema 4

Por último, no se puede dejar de mencionar otra importante reacción de

acoplamiento catalizada por paladio denominada C-H activación.20 Esta

reacción posee un elevado interés ya que el sustrato electrofílico no porta el

típico grupo saliente (haluro o pseudohaluro) y sin embargo se produce la

activación de un H, normalmente situado en las proximidades de un grupo

activante heteroatómico (Esquema 5).

Esquema 5

Como ya se ha mencionado, las reacciones de acoplamiento cruzado

han sido y son empleadas en infinidad de aplicaciones sintéticas. Además, han

formado parte de pasos clave hacia la síntesis de una gran variedad de

productos naturales y de interés industrial, como por ejemplo la 1-

Oxomiltirona,21 que presenta actividad antitumoral y antimalárica, la

19

(a) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805.

(b) Hartwig, J. F. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852. (c) Surry, D. S.; Buchwald, S. L. Angew.

Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338. (d) Abaev, V. T.; Serdyuk, O. V. Russ. Chem. Rev. 2008, 77,

177. (e) Goess, B. en Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II, Li, J. J.; Corey, E. J., Eds.;

Wiley-Interscience: New York 2011; pp. 102. 20

(a) McGlacken, G. P.; Bateman, L. M. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2447. (b) Ackermann, L.;

Vicente, R.; Kapdi, A. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9792. (c) Sun, C.-L.; Shi, Z.-J. Chem.

Commun. 2010, 46, 677. (d) Azanbuja, F.; Correia, C. D. R. Quim. Nova 2011, 34, 1779. (e)

Verrier, C.; Lassalas, P.; Théveau, L.; Quéguiner, G.; Trécourt, F.; Marsais, F.; Hoarau, C.

Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 1584. (f) Ferraccioli, R. Curr. Org. Synth. 2012, 9, 96. (g) Bin,

L.; Dixneuf, P. H. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5744. 21

Li, C.-M.; Geng, H.-C.; Li, M.-M.; Xu, G.; Ling, T.-J.; Qin, H.-B. Nat. Prod. Bioprospect. 2013,

3, 117.


Altiniclina,22 medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o

el antibiótico (+)-Micotrienol23 (Figura 4).

Figura 4

Desde que se descubrieran los procesos de acoplamiento catalizados

por Pd hace aproximadamente 40 años, se han llevado a cabo multitud de

estudios dirigidos hacia la mejora de las diversas variables de las que depende

el éxito en este tipo de procesos. Entre estas mejoras podemos destacar la

reducción de los tiempos de reacción mediante el empleo de técnicas como la

irradiación por microondas,24 ya que una de las desventajas de las reacciones

de acoplamiento son los largos tiempos que suelen precisar cuando se emplea

calentamiento convencional. Por otro lado, durante los últimos años se han

diseñado sistemas catalíticos de Pd altamente activos, a la vez que estables,

que han permitido llevar a cabo acoplamientos con sustratos poco reactivos

como los cloruros de arilo y los derivados de fenoles. Otro avance que cabe

destacar es el empleo de disolventes menos perjudiciales para el medio

22

Wagner, F. F.; Comins, D. L. J. Org. Chem. 2006, 71, 8673. 23

Panek, J. S.; Masse, C. E. J. Org. Chem. 1997, 62, 8290. 24

(a) Perreux, L.; Loupy, A. Tetrahedron 2001, 57, 9199. (b) Lidström, P.; Tierney, J., Wathey,

B., Westman, J. Tetrahedron 2001, 57, 9225. (c) Loupy, A. en Microwave in Organic Synthesis;

Wiley-VCH: Winheim, 2002. (d) Larhed, M.; Moberg, C.; Hallberg, A. Acc. Chem. Res. 2002, 35,

717. (e) Getwoldsen, G. S.; Elander, N.; Stone-Elander, S. A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2255. (f)

Tierney, J.; Lidström, P. en Microwave Assisted Organic Synthesis, Tierney, J.; Lidström, P.

Eds.; Blackwell: Oxford 2004. (g) Farina, V. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1553. (h) Hayes, B. L.

Aldrichim. Acta 2004, 37, 66. (i) Appukkuttan, P.; Van der Eycken, E. Eur. J. Org. Chem. 2008,

1133. (j) Practical Microwave Synthesis for Organic Chemists; Kappe, C. O.; Dallinger, D.;

Murphee, S. S. Eds., Wiley-VCH: Weinheim, 2009. (k) Mehta, V. P.; Van der Eycken, V. Chem.

Soc. Rev. 2011, 40, 4925.


ambiente, como el agua,25 o incluso el llevar a cabo las reacciones en ausencia

de disolvente.26 También otros medios de reacción como los fluidos

supercríticos (SCF),27 y los líquidos iónicos,28 así como el empleo de

catalizadores soportados29 han permitido que las reacciones sean más limpias

y que los productos y/o catalizadores sean fácilmente recuperables del medio

de reacción. A continuación se describen de forma más detallada algunas de

las mejoras mencionadas.

1.1 Reacciones de Heck y acoplamiento cruzado catalizadas por

paladio asistidas por microondas

La irradiación por microondas ha sido utilizada con cierta asiduidad en

síntesis orgánica durante los últimos años ya que en muchas ocasiones

permite reducir los tiempos de reacción a minutos, además de obtener mayores

rendimientos y purezas que al emplear calentamiento convencional. El campo

de la química orgánica asistida por microondas data de 1986 cuando los

grupos de R. Gedye y R. J. Giguere describieron la realización de reacciones

que se completaban en unos pocos minutos usando un microondas casero.30

Un año después se consiguieron llevar a cabo reacciones en matraces o tubos

de reacción abiertos y sin disolvente. El calentamiento por microondas o

calentamiento dieléctrico surge como alternativa a las técnicas de

calentamiento convencional, y se sirve de la propiedad de ciertos líquidos y

sólidos de transformar la energía electromagnética en calor. En el espectro

electromagnético, la radiación de microondas (MW) tiene lugar en un área

comprendida entre la radiación infrarroja y las radiofrecuencias. Las longitudes

de onda se encuentran comprendidas entre 1 cm y 1 m y las frecuencias entre

los valores de 30 GHz y 300 MHz (Figura 5).

25

(a) Li, C.-J.; Chen, L. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 68. (b) Alonso, D. A.; Nájera, C. en Science

of Synthesis. Water in Organic Synthesis Ed. Kobayashi, S., George Thieme Verlag KG,

Stuttgart, 2012, Vol. 2011/7, p 535. 26

Testero, S. A.; Mata, E. G. J. Comb. Chem. 2008, 10, 487. 27

(a) Jessop, P. J.; Ikaniya, T.; Noyori, R. Chem. Rev. 1999, 99, 475. (b) Baiker, A. Chem. Rev.

1999, 99, 453. (c) Bart, J. C. J., John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, 2005, Cap. 4. (d) Hugl, H.;

Nobis, M. en Regulated Systems for Multiphase Catalysis, Leitner, W.; Hölscher, M. Eds.;

Springer Berlin Heidelberg 2008, pp 1-17. 28

Liu, Y., Wang, S.-S.; Liu, W.; Wan, Q.-X.; Wu, H.-H. Gao, G.-H. Curr. Org. Chem. 2009, 13,

1322. 29

Monguchi, Y.; Sakai, K.; Endo, K.; Fujita, Y.; Niimura, M.; Yoshimura, M.; Mizusaki, T.;

Sawama, Y. Sajiki, H. ChemCatChem 2012, 4, 546. 30

(a) Gedye, R.; Smith, F.; Westaway, K.; Ali, H.; Baldisera, L.; Laberge, L.; Rousell, J.

Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1279. (b) Giuguere, R. J.; Brag, T. L.; Duncan, S. M.; Majetich, G.

Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4945


Figura 5

Los efectos de la radiación de microondas son muy variados y

generalmente se tienden a simplificar en dos grandes grupos: efectos térmicos

y efectos no-térmicos. Los efectos térmicos (calentamiento dieléctrico) son

resultado de las interacciones dipolo-dipolo de los dipolos de las moléculas con

el campo electromagnético originando una disipación de la energía en forma de

calor. Esta disipación de la energía en el núcleo de los materiales resulta más

uniforme que en el calentamiento convencional. En cuanto a los efectos no-

térmicos, aún no están bien establecidos. Miklavc31 ha postulado que el

aumento en la velocidad de las reacciones químicas está motivado por diversos

efectos que pueden ser explicados como el resultado de modificaciones en los

términos de la ecuación de Arrhenius (Ecuación 1a).

k = A exp (-Ea/RT) Ec. 1a

∆G = ∆H-T∆S Ec. 1b

Ecuación 1

La primera posibilidad es un incremento en el coeficiente preexponencial

A, que representa la probabilidad de impactos de las moléculas en el seno de

la reacción. La colisión efectiva puede ser debida a la mutua orientación de las

moléculas polares involucradas en la reacción. Este factor depende de la

frecuencia de vibración de los átomos. Por otro lado, la disminución del factor

∆G tiene mayor efecto, teniendo en cuenta la Ecuación 1b, ya que -T∆S se

hace mayor en valor absoluto en las reacciones producidas en microondas por

la existencia de un reordenamiento de las moléculas como consecuencia de la 31

Miklavc, A. ChemPhysChem. 2001, 552.


polarización dipolar. Por su parte, Lewis y col.32 presentaron evidencias

experimentales de la influencia del efecto producido por las microondas en la

energía de activación (término entrópico de la ecuación de Arrhenius) a través

de medidas de la constante de velocidad a diferentes temperaturas en la

reacción intramolecular de imidación del ácido poliámico.

En disolventes polares tanto próticos (alcoholes) como apróticos (DMF,

CH3CN, DMSO, entre otros) la interacción principal ocurre entre la radiación

microondas y las moléculas polares del disolvente. Así, la transferencia

energética parte de las moléculas de disolvente que se encuentran en un

número elevado y de ahí es transmitida a los reactivos. También cabe esperar

que ciertos efectos específicos de microondas sobre los reactivos puedan ser

enmascarados por efecto de absorción del campo de los disolventes. En ese

caso las velocidades de reacción pueden ser similares a las obtenidas en

experimentos con calentamiento convencional.

Hoy en día, la comunidad científica está de acuerdo en que la energía de

las microondas es demasiado baja para formar de manera directa enlaces

moleculares, por lo que no se puede hablar de una inducción directa de

reacciones químicas debida a la absorción de energía electromagnética, al

contrario de lo que ocurre con la absorción de radiación ultravioleta o radiación

visible.

Por otro lado, Kappe y col. han llevado a cabo recientemente un estudio

experimental en el que concluyen que los efectos no-térmicos de las

microondas no existen.33 Los autores atribuyen estos supuestos efectos no-

térmicos a errores en la medida de la temperatura. El método de medida de la

temperatura más ampliamente utilizado en microondas es a través de un

sensor de IR de calibración externa, lo que dificulta mucho la determinación de

la temperatura exacta. De esta manera, empleando un sensor interno de fibra

óptica para medir la temperatura, estos autores han conseguido demostrar que

la temperatura alcanzada en experimentos llevados a cabo con microondas es

mayor que los mismos experimentos empleando calentamiento convencional, y

que es esa mayor temperatura, alcanzada en tiempos mucho menores, la que

podría dar ventaja al empleo de microondas frente al calentamiento

convencional.

El uso de microondas en reacciones de acoplamiento C-C y C-Het

catalizadas por metales de transición se ha convertido en una herramienta casi

habitual para el desarrollo de dichas reacciones. Por ejemplo, Vanelle y col.34

32

Lewis, D. A.; Summers, J. D.; Ward, T. C.; McGrath, J. E. J. Polym. Sci. 1992, 30A, 1647. 33

Kappe, C. O.; Pieber, B.; Dallinger, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1088. 34

(a) Crozet, M. D.; Zink, L.; Remusat, V.; Curti, C.; Vanelle, P. Synthesis 2009, 3150. (b)

Cohen, A.; Crozet, M. D.; Rathelot, P.; Vanelle, P. Green Chem. 2009, 11, 1736. (c) Kabri,


han llevado a cabo, acoplamientos de tipo Suzuki-Miyaura de ácidos aril- y

alquenilborónicos a compuestos heterocíclicos halosustituidos, empleando

microondas como método de calentamiento (Esquema 6).

Esquema 6

1.2 Catalizadores de paladio con elevada actividad catalítica en

reacciones de acoplamiento cruzado y Heck

Hasta 1998 las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio

involucraban como electrófilos a bromuros, yoduros y triflatos de arilo o vinilo.

Por otro lado, el empleo de cloruros arílicos y derivados de fenoles era muy

escaso esencialmente debido a la mayor energía del enlace involucrado en la

adición oxidante (C-Cl: 81 Kcal/mol; C-O 85.5 Kcal/mol; C-Br: 68 Kcal/mol; C-I:

57.6 Kcal/mol). Hoy en día se han diseñado catalizadores de Pd muy efectivos

para poder realizar acoplamientos con sustratos desactivados. Una de las

estrategias implica el empleo de ligandos ricos en electrones y voluminosos

tales como los fosfanos y los carbenos N-heterocíclicos. Los fosfanos

voluminosos y ricos en electrones35,36 favorecen el proceso de adición oxidante

de electrófilos no activados al Pd(0), así como la eliminación reductora en el

proceso catalítico. Estos ligandos son esencialmente fosfanos alquílicos

terciarios voluminosos35 como el tris(terc-butil)fosfano [P(t-Bu)3] o el

Y.;Gellis, A.; Vanelle, P. Eur. J. Org. Chem. 2009, 4059. (d) Kabri, Y.; Crozet, M. D.; Szabo, R.;

Vanelle, P. Synthesis 2011, 3115. (e) Kabri, Y.; Crozet, M. D.; Primas, N.; Vanelle, P. Eur. J.

Org. Chem. 2012, 5595. 35

(a) Littke, A. F.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3387. (b) Littke, A. F.; Fu, G. C. J.

Org. chem.. 1999, 64, 10. (d) Littke, A. F.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989. (e) Fu,

G. C. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1555. 36

(a) Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722. (b)

Shaughnessy, K. H.; Kim, P.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2123. (c) Wolfe, J.

P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550. (d) Martin,

R.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.


triciclohexilfosfano [P(Cy)3], así como los fosfanos terciarios derivados de

bifenilo desarrollados por Buchwald.36 Los primeros estudios sobre la actividad

de estos ligandos en reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio se

centraron principalmente en la reacción de Suzuki entre ácidos borónicos

arílicos y cloruros de arilo desactivados, obteniéndose elevados rendimientos.

Así, este acoplamiento se empleó en la síntesis de compuestos de interés

farmacéutico como la Ftalazina, que es un inhibidor de la quinasa p38 MAP y

se emplea en el tratamiento del reuma, la artritis, la enfermedad de Crohn y la

psoriasis (Esquema 7).37

Esquema 7

El principal problema de los fosfanos es su baja estabilidad en el medio

de reacción ya que pueden oxidarse a los correspondientes óxidos perdiendo

actividad. Así, en el año 2001, el grupo de Fu demostró que la transformación

de estos fosfanos en las correspondientes sales de tetrafluoroborato, como por

ejemplo, el tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio, les confería una mayor

estabilidad dado que son menos sensibles al aire y a la humedad. Estas sales,

por simple desprotonación en el medio básico de reacción conducen al fosfano

libre, actuando de esta forma como una reserva de ligando. Como se puede ver

en el esquema 8 para una reacción de Heck, empleando la sal de fosfonio en la

reacción se mejoran los rendimientos respecto a los obtenidos con el fosfano

libre bajo las mismas condiciones.38

37

Thiel, O. R.; Achmatowicz, M.; Bernard, C.; Wheeler, P.; Savarin, C.; Correll, T. L.; Kasparian,

A.; llgeier, A.; Bartberger, M. D.; Tan, H.; Larsen, R. D. Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 230. 38

Netherton, M. R.; Fu, G. C. Org. Lett. 2001, 3, 4295.


Esquema 8

Con respecto a los ligandos derivados de bifenilo desarrollados por

Buchwald (Figura 6),36 los dialquilbiarilfosfanos monodentados son derivados

voluminosos y ricos en electrones que han sido ampliamente utilizados en las

reacciones de formación de enlaces C-C, C-N y C-O catalizadas por Pd. Estos

ligandos son compuestos cristalinos de fácil preparación y purificación. Además

son estables al aire aún encontrándose en disolución, son térmicamente

estables, comercialmente asequibles y fáciles de manejar. La actividad de los

catalizadores derivados de los ligandos de biarilfosfano también se atribuye a

una combinación de efectos electrónicos y estéricos que influyen en la

velocidad de la adición oxidante, la transmetalación y la eliminación reductora

del ciclo catalítico. Por todas estas razones, una gran variedad de

dialquibiarilfosfanos (algunos ejemplos se muestran en la figura 6) han sido

empleados en reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio como el

acoplamiento directo de compuestos organolíticos con cloruros de arilo

recientemente descrito por el grupo de Feringa (Esquema 9).39

Figura 6

36

(a) Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722. (b)

Shaughnessy, K. H.; Kim, P.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2123. (c) Wolfe, J.

P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550. (d) Martin,

R.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.

39 Hornillos, V.; Giannerini, M.; Vila, C.; Fananas-Mastral, M.; Feringa, B. L. Org. Lett. 2013, 15,

5114.


Esquema 9

Los carbenos N-heterocíclicos,40 referidos como los carbenos de

Arduengo,40a son ligandos nucleofílicos dielectrónicos neutros σ-dadores que

generalmente portan sustituyentes voluminosos y/o dadores de electrones.

Estos ligandos también se han empleado con éxito en reacciones de

acoplamiento cruzado catalizadas por Pd ya que poseen una alta estabilidad

térmica y se enlazan fuertemente al metal. Esto ha conducido a sistemas

catalíticos muy efectivos para llevar a cabo acoplamientos con sistemas no

activados como los cloruros de arilo, tal y como ha demostrado el grupo de

Onomura al llevar a cabo el acoplamiento Suzuki-Miyaura entre cloruros

heteroarílicos y ácidos aril- o heteroarilborónicos (Esquema 10).41

Esquema 10

40

(a) Arduengo III, A. J.; Harlow, R. L.; Kline, M. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 361. (b)

Herrmann, W. A.; Reisinger, C. P.; Spiegler, M. J. Organomet. Chem. 1998, 557, 93. (c) Zhang,

Ch.; Huang, J.; Trudell, M. L.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 1999, 64, 3804. (d) McGuiness, D. S.;

Cavell, K. J. Organometallics 2000, 19, 741. (e) Tulloch, A. A. D.; Danopoulos, A. A.; Tooze, R.

P.; Cafferkey, S. M.; Kleinhenz, S.; Hursthouse, M. B. Chem. Commun. 2000, 1247. (f) Zhang,

Ch.; Trudell, M. L. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 595. (g) Caló, V.; Del Sole, R.; Nacci, A.;

Schingaro, E.; Scordari, F. Eur. J. Org. Chem. 2000, 869. (h) Hillier, A. C.; Nolan, S. P. Platinum

Metals Rev. 2002, 46, 50. (i) N-Heterocyclic Carbenes in Synthesis Nolan, S. P., Ed. Wiley-

VCH: Weinheim, 2006. (j) N-Heterocycles Carbenes in Transition Metal Catalysis Glorius, F.

Ed., Springer-Verlag: Berlin, 2007. (k) Marion, N.; Nolan, S. P. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1440.

(l) Lin, J. C. Y.; Huang, R. T. W.; Lee, C. S.; Bhattacharyya, A.; Hwang, W. S.; Lin, I. J. B.

Chem. Rev. 2009, 109, 3561. (m) Díez-González, S.; Marion, N.; Nolan, S. P. Chem. Rev.

2009, 109, 3612. (n) Fortman, G. C.; Nolan, S. P. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5151. (o) Valente,

C.; Çalimsiz, S.; Hoi, K. H.; Mallik, D.; Sayah, M.; Organ, M. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51,

3314. 41

Kuriyama, M.; Matsuo, S.; Shinozawa, M.; Onomura, O. Org. Lett. 2013, 15, 2716.


Otro grupo de catalizadores de Pd con elevada actividad catalítica en

reacciones de acoplamiento C-C con sustratos no activados son los

paladaciclos.42 Los paladaciclos, conocidos desde la década de los sesenta,43

son derivados muy populares y extensamente investigados como intermedios

de reacción y como catalizadores en reacciones de acoplamiento C-C y C-

Het.44 Además, hoy en día su empleo se ha extendido a la resolución de

fosfanos como agentes quirales44g,j y en química bioorganometálica.44c La

mayoría de estos complejos posee ligandos donadores aniónicos, bien de 4e-

(bidentados), o bien de 6e- (tridentados o tipo pinza) (Figura 7).

Figura 7

El uso de paladaciclos como catalizadores en reacciones de

acoplamiento presenta un gran número de ventajas ya que su síntesis es muy

simple, lo que permite modular tanto sus propiedades electrónicas como

estéricas cambiando, por ejemplo, el tamaño del metalaciclo, la naturaleza del

átomo de carbono enlazado al paladio, el grupo donador (N, P, S, O,…) o el

ligando X (haluros, triflatos, acetatos,…). Todos estos factores pueden

determinar que el complejo sea monomérico o dimérico, así como neutro o

catiónico. Esta amplia flexibilidad y su elevada actividad catalítica es

precisamente lo que les confiere su gran versatilidad e interés.

De entre los paladaciclos más activos en catálisis hay que mencionar los

catalizadores de Herrmann, Milstein y Dupont, derivados de fosfano, imina y

42

(a) Palladacycles, Dupont, J.; Pfeffer, M. Eds., Wiley-VCH: Weinheim, 2008. (b) Balanta, A.;

Godard, C.; Claver, C. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4937. 43

Cope, A. C.; Friedrich, E. C. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 909. 44

(a) Ryabov, A. D. Synthesis 1985, 233. (b) Newcome, G. R.; Puckett, W. E.; Gupta, V. K.;

Kiefer, G. E. Chem. Rev. 1986, 86, 451. (c) Navarro-Ranninger, C.; López-Solera, I.; Pérez, J.

M.; Masaguer, J. R.; Alonso, C. Appl. Organomet. Chem. 1993, 7, 57. (d) Dyker, G. Chem. Ber.

/ Recueil, 1997, 130, 1567. (e) Albert, J.; Granell, J. R. Trends in Organomet. Chem. 1999, 3,

99. (f) Herrmann, W. A.; Böhm, V. P. W.; Reisinger, C.-P. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 23.

(g) Albert, J.; Cadena, J. M.; Granell, J. R.; Solans, X.; Font-Bardia, M. Tetrahedron: Asymmetry

2000, 11, 1943. (h) Dupont, J.; Pfeffer, M.; Spencer, J. Eur. J. Inorg. Chem. 2001, 1917. (i)

Castellani, M. Synlett 2003, 298. (j) Dunina, V. V.; Gorunova, O. N. Russ. Chem. Rev. 2004, 73,

309. (k) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. J. Organomet. Chem. 2004, 689, 4055. (l) Bedford,

R. B.; Cazin, C. S. J.; Holder, D. Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 2283. (m) Dupont, J.; Consorti,

C.S.; Spencer, J. Chem. Rev. 2005, 105, 2527.


tioéter, respectivamente (Figura 8).42 Estos paladaciclos se han mostrado muy

efectivos en diversas reacciones de acoplamiento C-C y C-Het, como se

muestra en el esquema 11 para uno de los primeros ejemplos realizados con el

catalizador de Herrmann 1 en la reacción de Heck con cloruros activados.45

Figura 8

Esquema 11

Por otro lado, los paladaciclos derivados de oxima 2, 3 y 4 (Figura 9) han

mostrado una gran actividad catalítica en las reacciones de formación de

enlaces C-C tanto en disolventes orgánicos como acuosos.46 La actividad

catalítica de este tipo de paladaciclos se fundamenta en que actúan como

fuente de Pd(0), muy activo, mediante la generación lenta de nanopartículas de

paladio que constituyen la verdadera especie catalítica. Así, el paladaciclo 2,

derivado de la oxima de la 4,4’-diclorobenzofenona (Figura 9), ha mostrado una

excelente actividad catalítica para reacciones de Heck, Suzuki, Sonogashira,

Ullmann, Glaser y Stille, así como en reacciones de acilación de alquinos,

generalmente trabajando en disolventes orgánicos.47

42

(a) Palladacycles, Dupont, J.; Pfeffer, M. Eds., Wiley-VCH: Weinheim, 2008. (b) Balanta, A.;

Godard, C.; Claver, C. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4937. 44

(c) Navarro-Ranninger, C.; López-Solera, I.; Pérez, J. M.; Masaguer, J. R.; Alonso, C. Appl.

Organomet. Chem. 1993, 7, 57. (g) Albert, J.; Cadena, J. M.; Granell, J. R.; Solans, X.; Font-

Bardia, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1943. (j) Dunina, V. V.; Gorunova, O. N. Russ.

Chem. Rev. 2004, 73, 309. 45

Herrmann, W. A.; Brossmer, C.; Reisinger, C.-P. Chem. Eur. J. 1997, 3, 1357. 46

Alonso, D. A.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 2891 47

(a) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000, 2, 1823. (b) Alonso, D. A.,

Nájera, C.; Pacheco, M. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 5588. (c) Alonso, D. A.; Nájera, C.;

Pacheco, M. C. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 172. (d) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C.


Figura 9

De manera complementaria, el paladaciclo 3, derivado de la oxima de la

4-hidroxiacetofenona, ha mostrado una elevada actividad catalítica en medio

acuoso para reacciones de Heck, Hiyama y Suzuki.48 Por su parte el

paladaciclo 4, derivado de la oxima Kaiser y soportado en la posición 4’ sobre

un polímero de poliestireno para permitir su recuperación y reutilización, se ha

mostrado efectivo para las reacciones de Heck47h,48g,h y Suzuki-Miyaura48l en

medio acuoso.

1.3 Reacciones de acoplamiento cruzado y Heck en medio acuoso

El agua es un disolvente particularmente atractivo por sus

características, ya que es renovable, no-tóxico, no-inflamable y barato. Por otro

lado, su habilidad para crear enlaces de hidrógeno puede establecer una

reactividad inusual en los procesos catalizados por metales de transición no

observada con disolventes orgánicos. Su uso en reacciones de acoplamiento

cruzado se basa en la tolerancia al agua que presentan muchos de los

reactivos y sistemas catalíticos empleados en este tipo de reacciones.

Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9365. (e) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Adv. Synth.

Catal. 2003, 345, 1146. (f) Alonso, D. A., Nájera, C.; Pacheco, M. C. J. Org. Chem. 2004, 69,

1615. (g) Alonso, D. A.; Botella, L.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Synthesis 2004, 1713. (h)

Alacid, E.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1316. (i) Alacid, E.; Nájera, C. J. Org.

Chem. 2009, 74, 8191. 47

(h) Alacid, E.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1316. 48

(a) Botella, L.; Nájera, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 179. (b) Botella, L.; Nájera, C. J.

Organomet. Chem. 2002, 663, 46. (c) Botella, L.; Nájera, C. Tetrahedron 2004, 60, 5563. (d)

Botella, L.; Nájera, C. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1833. (e) Botella, L.; Nájera, C. J. Org. Chem.

2005, 70, 4360. (f) Botella, L.; Nájera, C. Tetrahedron 2005, 61, 9688. (g) Alacid, E.; Nájera, C.

Synlett 2006, 2959. (h) Alacid, E.; Nájera, C. ARKIVOC 2008, viii, 50. (i) Alacid, E.; Nájera, C.

Eur. J. Org. Chem. 2008, 3102. (j) Alacid, E.; Nájera, C. Org. Lett, 2008, 10, 5011. (k) Alacid, E,

Nájera, C. J. Org. Chem. 2009, 74, 2321. (l) Alacid, E.; Nájera, C. J. Organomet. Chem. 2009,

694, 1658.


Las principales motivaciones para llevar a cabo reacciones de

acoplamiento cruzado en agua han sido principalmente económicas y

medioambientales. Sin embargo, la simplificación en el proceso de separación

de los productos de reacción y la reutilización del catalizador también juegan un

papel importante a la hora de optar por el agua como disolvente para este tipo

de reacciones. En general, las reacciones de acoplamiento cruzado en medio

acuoso pueden ser clasificadas en función de la naturaleza del catalizador:

catalizadores hidrofílicos, catalizadores hidrofóbicos y paladaciclos.

El empleo de catalizadores hidrofílicos permite, bajo ciertas

condiciones, separar por extracción el catalizador de los productos de

acoplamiento generados en la reacción. Los fosfanos solubles en agua son

conocidos desde la década de los 70, sin embargo, no fue hasta el año 1990

cuando Casalnuovo dio a conocer su aplicación en las reacciones de Suzuki,

Sonogashira y Heck empleando yoduros y bromuros de arilo en mezclas

acetonitrilo/agua como disolvente.49 Los trifenilfosfanos sulfonados, que son

fácilmente preparados por simple sulfonación aromática empleando ácido

sulfúrico fumante, fueron la primera clase de ligandos empleados en las

reacciones de acoplamiento cruzado en medio acuoso. Como ejemplo

representativo se muestra el empleo de la sal trisódica de tris(4,6-dimetil-3-

sulfonatofenil)fosfano (TXPTS) como ligando hidrofílico, que en presencia de

Pd(OAc)2, proporciona buenos resultados en la reacción de Heck entre

bromuros de arilo y estireno en una mezcla de acetonitrilo y agua (Esquema

12).50

Esquema 12

Del mismo modo, se han empleado ligandos tipo carbeno N-

heterocíclicos como ligandos hidrofílicos para las reacciones de Sonogashira,

Heck y Suzuki-Miyaura en medio acuoso.51 Como ejemplo se muestra el

acoplamiento Suzuki de diferentes haluros de arilo en agua, empleando el

49

Casalnuovo, A. L.; Calabrese, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4324. 50

(a) Moore, L. R.; Shaughnessy, K. H. Org. Lett. 2004, 6, 225. (b) Moore, L. R.; Western, E.

C.; Craciun, R.; Spruell, J. M.; Dixon, D. A.; O´Halloran, K. P.; Shaughnessy, K. H.

Organometallics 2008, 27, 576. 51

Fleckenstein, C.; Roy, S.; Leuthäuber, S.; Plenio, H. Chem. Commun. 2007, 2870.


catalizador 5, con ligandos de tipo carbeno N-heterocíclico modificados con

cadenas de polietilenglicol (Esquema 13).52

Esquema 13

Los complejos de paladio que soportan ligandos nitrogenados neutros

también han sido empleados de forma satisfactoria en la reacción de

acoplamiento cruzado de electrófilos derivados de arilo, bencilo y alilo con

ácidos alquil- y arilborónicos en agua. Como ejemplo se puede citar la reacción

de cloruros de arilo con ácidos bencenoborónicos en H2O a reflujo catalizada

por el complejo de paladio/nitrógeno derivado de la di(2-piridil)metanoamina 6

(Esquema 14).53

Esquema 14

Diversos catalizadores hidrofóbicos de paladio también se han

empleado con éxito en reacciones de acoplamiento cruzado y tipo Heck en

disolventes acuosos. En este caso, la presencia de agentes de transferencia de

fase como los surfactantes ha sido determinante, especialmente con sustratos

insolubles en agua y trabajando a temperatura ambiente.

52

Xue, J.; Zhou, Z.; Peng, J.; Du, F.; Xie, L.; Xu, G.; Huang, G.; Xie, Y. Transition Met. Chem.

2014, 39, 221. 53

Karlström, S.; Gil-Moltó, J.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1798.


Los surfactantes pueden ser divididos en tres categorías: no-iónicos

como el PTS, Tritón X-100 o Brij 35 entre otros; surfactantes catiónicos como

TBAB y CTAB, y surfactantes aniónicos como el SDS (Figura 10). En el

esquema 15 se muestra un ejemplo representativo en el que se lleva a cabo el

acoplamiento oxidativo de vinilsilanos en agua, empleando Tritón X-100 como

surfactante.54

Figura 10

Esquema 15

Finalmente, conviene destacar también a los paladaciclos derivados

de oxima como precatalizadores para llevar a cabo reacciones de

acoplamiento cruzado en disolventes acuosos, como el paladaciclo derivado de

la oxima de la 4-hidroxiacetofenona 3 que cataliza la reacción de Suzuki-

Miyaura de cloruros y bromuros de arilo con trimetilboroxinas y ácidos

borónicos alquílicos en agua (Esquema 16).47g,48a,b

54

Cicco, S. R.; Martinelli, C., Pinto, V.; Naso, F.; Farinola, G. M. J. Organomet. Chem. 2013,

732, 15. 47

(g) Alonso, D. A.; Botella, L.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Synthesis 2004, 1713.


Esquema 16

El paladaciclo 3 también cataliza la vinilación de Hiyama de cloruros de

arilo activados en agua con irradiación de microondas (120 ºC, 40-45W),

empleando NaOH como base y TBAB como cocatalizador (Esquema 17).55

Conviene mencionar que otras fuentes de Pd tradicionales como Pd(OAc)2, son

menos efectivas que el complejo 3 en estas condiciones de reacción.

Esquema 17

Recientemente se ha empleado este mismo paladaciclo para llevar a

cabo la reacción de Suzuki-Miyaura de imidazolilsulfonatos de arilo en agua,

empleando microondas como método de calentamiento y tetrafluoroboratos de

potasio tanto de arilo como de alquenilo como nucleófilos (Esquema 18).56

48

(a) Botella, L.; Nájera, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 179. (b) Botella, L.; Nájera, C. J.

Organomet. Chem. 2002, 663, 46. 55

Alacid, E.; Nájera, C. J. Org. Chem. 2008, 73, 2315. 56

Cívicos, J. F.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 2771.


Esquema 18

CAPÍTULO 1

ACOPLAMIENTO DE

SONOGASHIRA DE

CLORUROS Y BROMUROS

ARÍLICOS DESACTIVADOS

CATALIZADO POR

PALADACICLOS DERIVADOS

DE OXIMA EN AGUA

ANTECEDENTES

53 | Capítulo 1: Antecedentes

A.1 Antecedentes

A.1.1 Introducción

La reacción de Sonogashira-Hagihara, que data del año 1975, es uno de

los métodos más importantes y ampliamente usados para preparar alquil- y

arilacetilenos así como eninos conjugados.17b,c,57 Esta reacción está basada en

los estudios preliminares realizados de forma independiente por los grupos de

Cassar,58 Heck59 y Sonogashira.17a

La reacción de Sonogashira-Hagihara consiste en el acoplamiento de

alquinos terminales con carbonos sp2 activados (haluros o pseudohaluros),

empleando un catalizador de paladio y un cocatalizador de cobre(I) en

presencia de una base, generalmente una amina, empleada en cantidades

estequiométricas (Esquema 19)

Esquema 19

En sus inicios, la reacción de Sonogashira se llevaba a cabo en

condiciones anhidras y anaeróbicas, si bien, estudios posteriores han

demostrado la posibilidad de realizar este acoplamiento con buenos resultados,

tanto en medios acuosos como en presencia de oxígeno. Dado que la

presencia del cocatalizador de cobre en estas condiciones suele favorecer el

homoacoplamiento del alquino terminal (reacción de Glaser),16a hoy en día se

han desarrollado sistemas catalíticos capaces de llevar a cabo la reacción de

Sonogashira en ausencia de cocatalizador. Las condiciones en las que se

suele llevar a cabo la reacción son variadas, dependiendo de la reactividad del

haluro, los alquinos y las bases usadas.60 Los haluros orgánicos más reactivos

16

(a) Glaser, C. F. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 422. (b) Rossi, R.; Carpita, A.; Bigelli, C.

Tetrahedron Lett. 1985, 26, 523. (c) Siemsen, P.; Livingston, R. C.; Diederich, F. Angew. Chem.

Int. Ed. 2000, 39, 2632. 17

(a) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467. (b) Chinchilla,

R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874. (c) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2011,

40, 5084. 57

(a) Bunz, U. H. F. Chem. Rev. 2000, 100, 1605. (b) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem.

2002, 653, 46. (c) Negishi, E.-I.; Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979. (d) Tykwinski, R. R.

Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 103, 1979. (e) Doucet, H.; Hierso, J.-C. Angew. Chem., Int. Ed.

2007, 46, 834. (f) Jenny, N. M.; Mayor, M.; Eaton, T. R. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4965. (g)

Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2014, 114, 1783. 58

Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 253. 59

Dick, H. A.; Heck, F. R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259. 60

Schilz, M.; Plenio, H. J. Org. Chem. 2012, 77, 2798.

Capítulo 1: Antecedentes | 54

son los yoduros de vinilo y los triflatos de vinilo, seguidos de bromuros, cloruros

y yoduros de vinilo, y por último, yoduros, triflatos, bromuros y muy alejados en

reactividad los cloruros de arilo.

La reacción de Sonogashira-Hagihara se ha empleado en la síntesis de

alquinos, eninos, poliinos, etc., derivados que han encontrado infinidad de

aplicaciones en diversos campos de la ciencia como productos con actividad

biológica (Esquema 20),61 antibióticos,62 cristales líquidos, polímeros y

materiales ópticos y electrónicos.63

Esquema 20

A.1.2 Mecanismo

La reacción de Sonogashira se basa en un proceso de transmetalación

Cu/Pd en presencia de aminas, en cuyo mecanismo coexisten dos ciclos

catalíticos independientes, uno de los cuales es el típico ciclo de adición

oxidante, transmetalación y eliminación reductora correspondiente a las

reacciones de formación de enlaces C-C catalizadas por Pd (Esquema 21). El

primer paso del proceso consiste en la generación, en las condiciones de

reacción, de las especies de Pd(0) a partir del precatalizador de Pd(II). Según

los estudios realizados por Amatore y Jutand64,65 los aniones y haluros

procedentes del precatalizador y del cocatalizador de cobre juegan un papel

significativo. De hecho, estos autores postulan complejos aniónicos de Pd(0)

como [(Pd(0)L2X)−]66 como especies catalíticamente activas plausibles para la

61

Beutler, U.; Mazacek, J.; Penn, G.; Schenkel, B.; Wasmutj, D. Chimia 1996, 50, 154. 62

Grissom, J. W.; Gunawardena, G. U.; Klingenberg, D.; Huang, D. Tetrahedron 1996, 52,

6453. 63

(a) Plenio, H.; Hermann, J.; Sehring, A. Chem. Eur. J. 2000, 6, 1820. (b) Anastasia, L.;

Negishi, E.-I. Org. Lett. 2001, 3, 3111. (c) Yang, C.; Nolan, S. P. Organometallics 2002, 21,

1020. (d) Batey, R. A.; Shen, M.; Lough, A. J. Org. Lett. 2002, 4, 1411. 64

(a) Amatore, C.; Jutand, A.; Le Duc, G. Chem. Eur. J. 2011, 17, 2492. (b) Carrow, B. P.;

Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2116. 65

Amatore, C.; Jutand, A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 314. 66

(a) Romero, F. M.; Ziessel, R. J. Org. Chem. 1997, 62, 1491. (b) Handbook of

Organopalladium Chemistry for Organic synthesis Amatore, C.; Jutand, A. Eds Neghisi, E.,

John Wiley & Sons, Inc.: New York 2002 Vol. 1, p 943.


reacción, en lugar de las especies neutras insaturadas coordinativamente de 12

[Pd(0)L]67 o de 14 electrones [Pd(0)L2] tradicionalmente postuladas.

El ciclo catalítico prosigue con una adición oxidante del electrófilo sobre

la especie catalítica de Pd(0) para dar el complejo de Pd(II) A, seguido de la

transmetalación del acetiluro de cobre generado en el ciclo catalítico en el que

interviene el cobre, para dar el alquinilpaladio(II) B, que tras isomerización

trans/cis y eliminación reductora da lugar al producto de acoplamiento C,

regenerándose la especie activa de Pd(0) (Esquema 21).

La amina juega diversos papeles críticos en el ciclo catalítico de la

reacción de Sonogashira. Uno de ellos está relacionado con la generación del

acetiluro de cobre D ya que cuanto más fuerte sea la base, más fácilmente se

desprotonará el alquino para generarlo, desprotonación asistida por el

cocatalizador cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de éste

mediante la formación del complejo π-alquino-Cu.68 Normalmente la velocidad

de la reacción disminuye en el orden n-BuNH2 > NEt3 > i-Pr2NH > NHEt2 >

K2CO3. El intermedio D, además de ser el responsable de la transmetalación,

está implicado en la obtención de las especies activas de Pd(0) (Esquema 21).

Esquema 21

67

Stambuli, J. P.; Bühl, M.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9346. 68

Bertus, P.; Fécourt, F.; Bauder, C.; Pale, P. New J. Chem. 2004, 28, 12.


La reacción de Sonogashira catalizada por paladio también se puede

realizar en ausencia de cocatalizador de cobre. En este caso, se suelen usar

aminas específicas como piperidina, morfolina y diisopropilamina,

generalmente en exceso o incluso como disolvente de la reacción.69 En

ausencia de cocatalizador de cobre (I),70 se proponen dos mecanismos

distintos para la reacción de Sonogashira (Esquema 22), un mecanismo

denominado de desprotonación71 y otro de carbopaladación.72 Ambos

mecanismos comparten la adición oxidante del electrófilo al Pd(0) y la

formación del complejo E por coordinación del acetileno al complejo de Pd(II)

A. A partir de este punto ambos mecanismos difieren hasta dar lugar al

producto final. En el caso del mecanismo de desprotonación, la desprotonación

del alquino por la base y la coordinación de un ligando L dan lugar a la

obtención de un complejo de Pd plano cuadrado trans el cual, tras

isomerización hacia el correspondiente complejo plano cuadrado cis B y

eliminación reductora, da lugar al producto de reacción.

El segundo mecanismo propuesto para la reacción de Sonogashira-

Hagihara en ausencia de cocatalizador de Cu, implica un proceso de

carbopaladación regioselectivo en el intermedio E para dar el complejo de

Pd(II) F, que tras coordinación de un ligando L al Pd y posterior eliminación

reductora con la participación de la base, genera el alquino final (Esquema 22).

69

Houpis, I. N.; Choi, W. B.; Reider, P. J.; Molina, A.; Churchill, H.; Lynch, J.; Volante, R. P.

Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9355. 70

García-Melchor, M.; Pacheco, M. C.; Nájera, C.; Lledós, A.; Ujaque, G. ACS Catal. 2012, 2,

135. 71

Soheili, A.; Albaneze-Walker, J.; Murry, J. A.; Dormer, P. G.; Hughes, D. L. Org. Lett. 2003, 5,

4191. 72

Dick, H. A.; Heck, F. R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.


Esquema 22

Por lo que respecta al paso de desprotonación, Martensson y col.73 han

mostrado la existencia de dos mecanismo distintos, uno catiónico y otro

aniónico (Esquema 23). La diferencia entre un mecanismo y otro radica en el

orden de los pasos seguidos en el ciclo catalítico de la reacción. Para el

mecanismo catiónico se establece la formación del complejo catiónico H desde

E, intermedio en el que el alquino es desprotonado por la base externa para dar

el complejo B sobre el que tiene lugar la eliminación reductora final (Esquema

23). En el mecanismo de desprotonación aniónico, en primer lugar se produce

la desprotonación del alquino sobre el intermedio E para dar el complejo

aniónico I, sobre el que posteriormente se produce intercambio de ligando para

dar el intermedio B el cual sufre eliminación reductora para dar el producto final

de reacción (Esquema 23).

73

Ljungdahl, T.; Bennur, T. Dallas, A.; Emtenäs, H. Martensson J. Organometallics 2008, 27,

2490.


Esquema 23

A.1.3 Catalizadores

Durante los últimos años, tal y como se ha comentado anteriormente, se

han desarrollado metodologías eficientes para llevar a cabo la reacción de

Sonogashira en ausencia del cocatalizador de Cu, con el objetivo principal de

evitar el homoacoplamiento Glaser16a del alquino. Otra mejora que se ha

estudiado en profundidad es sortear el uso de la amina en cantidades

estequiométricas, y por supuesto como disolvente, así como el empleo de

temperaturas de reacción más bajas. Con estos objetivos se han diseñado y

desarrollado nuevos catalizadores más activos, de entre los cuales destacan

los complejos de paladio con ligandos fosforados, con ligandos tipo carbeno

N−heterocíclico y por último, los paladaciclos.

A.1.3.1 Complejos de Paladio-Fosfano

El empleo de fosfanos ricos en electrones en la reacción de

Sonogashira-Hagihara como por ejemplo P(t−Bu)3, ha permitido obtener

sistemas catalíticos altamente reactivos para realizar acoplamientos con

sustratos poco reactivos como los cloruros de arilo. Los fosfanos voluminosos

favorecen la formación de complejos con bajo índice de coordinación y de

especies de paladio altamente catalíticas,74 que permiten evitar el uso de

cocatalizadores de cobre.75 A continuación se describen ejemplos

16

(a) Glaser, C. F. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 422. 74

Fleckenstein, C. A.; Plenio, H. Organometallics 2008, 27, 3924. 75

Kosugi, M.; Kameyama, M.; Migita, T. Chem. Lett. 1983, 927.


representativos de sistemas catalíticos paladio/fosfano en ausencia de sales de

cobre.

Herrmann y col.76 han empleado Pd2(dba)3 (0.5% molar de Pd) y

P(t−Bu)3 como ligando, para efectuar el acoplamiento entre bromuros de arilo y

alquinos terminales. La reacción, que se lleva a cabo en ausencia de

cocatalizador y usando Et3N como base, genera los correspondientes alquinos

con buenos rendimientos a temperatura ambiente (Esquema 24).

Esquema 24

Por otro lado, los cloruros de arilo han sido acoplados tanto con

fenilacetileno como con 1-octino con buenos rendimientos en tan sólo 10

minutos, empleando PdCl2(PPh3)2 (2% molar de Pd) y P(t−Bu)3 (4% molar), en

presencia de DBU y Cs2CO3 en DMF como disolvente, empleando irradiación

de microondas (Esquema 25).77

Esquema 25

Empleando condiciones de reacción muy similares pero calentamiento

convencional, Yi, Hua y col.78 también han logrado buenos resultados en el

acoplamiento de cloruros de arilo desactivados con alquinos terminales

aromáticos y alifáticos empleando PdCl2(PCy3)2 (Esquema 26).

76

Herrmann, W. A.; Bohm, V. P. W. Eur. J. Org. Chem. 2000, 3697. 77

Huang, H.; Liu, H.; Jiang, H.; Chen, K. J. Org. Chem. 2008, 73, 6037. 78

Yi, C.; Hua, R. J. Org. Chem. 2006, 71, 2535.


Esquema 26

En la reacción de Sonogashira empleando mesilatos como electrófilos

llevada a cabo por Kwong y col., se ha empleado Pd(OAc)2 y un ligando

fosfano derivado de indol como sistema catalítico, en presencia de K3PO4, en

terc-butanol como disolvente (Esquema 27).79

Esquema 27

A.1.3.2 Complejos de Paladio-Carbeno N-Heterocíclico

En 1998, el grupo de Herrmann empleó ligandos tipo carbeno

N−heterocíclico (NHC) por primera vez en la síntesis de alquinos catalizada por

Pd para el acoplamiento de bromuros de arilo con fenilacetileno en presencia

de Et3N como base (Esquema 28).80

Esquema 28

79

Choy, P. Y.; Chow, W. K.; So, C. M.; Lau, C. P.; Kwong, F. Y. Chem. Eur. J. 2010, 16, 9982. 80

Herrmann, W. A.; Reisinger, C.-P.; Spiegler, M. J. Organomet. Chem. 1998, 557, 93.


Recientemente Huynh y col.81 han llevado a cabo la reacción de

Sonogashira de bromuros arílicos y heteroarílicos, empleando un innovador

complejo de Pd/ligando NHC de tipo pinza derivado de triazol 7, con buenos

rendimientos y siendo capaces de reutilizar el sistema catalítico hasta en 5

ciclos (Esquema 29).

Esquema 29

Los complejos Pd-NHC se han inmovilizado empleando sílice como

soporte, como es el caso del catalizador 8 descrito por Zarghani y col. y que ha

sido utilizado con buenos resultados para llevar a cabo la reacción de

Sonogashira de yoduros y bromuros de arilo (Esquema 30).82

Esquema 30

81

Huynh, H. V.; Lee, C.-S. Dalton Trans. 2013, 42, 6803. 82

Ghiaci, M., Zarghani, M.; Khojastehnezhad, A.; Moeinpour, F. RSC Adv. 2014, 4, 15496.


A.1.3.3 Paladaciclos como catalizadores en la reacción de

Sonogashira

Durante los últimos años ha sido habitual el empleo de paladaciclos

como catalizadores en la reacción de Sonogashira.83 En general, en muchos de

los casos descritos, el paladaciclo requiere además de la presencia de un

ligando donador (fosfano, NHC o ligando nitrogenado) que le confiere la

reactividad adecuada para este proceso. El paladaciclo de Herrmann en

presencia de fosfanos voluminosos ha mostrado una buena actividad catalítica

en la reacción de Sonogashira libre de Cu, entre bromuros de arilo y

fenilacetileno en presencia de Et3N, con un TON máximo de 8000.44f

Por otro lado, el paladaciclo derivado de la oxima de la

4,4’−diclorobenzofenona se ha mostrado efectivo en la reacción de

Sonogashira, en ausencia de cocatalizador de cobre y de amina, entre

acetilenos terminales y yoduros de arilo y bromuros de arilo y vinilo alcanzando

un TON de 72000 (Esquema 31).

Esquema 31

Del mismo modo, el paladaciclo 2 ha mostrado su efectividad en la

reacción de sila−Sonogashira47d,e entre trimetilsililalquinos y yoduros o

bromuros de arilo, bajo dos condiciones de reacción diferentes según se quiera

dirigir la reacción hacia la mono- o diarilación del alquino sililado. Método A:

CuI (5% molar), usando pirrolidina como disolvente a 90 ºC. Método B: TBAB

44

(f) Herrmann, W. A.; Böhm, V. P. W.; Reisinger, C.-P. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 23. 47

(d) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9365. (e) Alonso, D.

A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 1146. 83

Nájera, C.; Alonso, D. A., en Palladacycles, 2nd. Ed., Dupont, J.; Pfeffer, M., Eds.; Wiley-

VCH: Weinheim, 2008; Cap. 8, p 155.


(20% molar), pirrolidina como base, NMP como disolvente a 110 ºC (Esquema

32)..

Esquema 32

En lo que se refiere a cloruros de arilo, el complejo ciclopaladado

monomérico derivado de bencilamina 9, se ha mostrado muy efectivo, en

ausencia de cobre y amina, para el acoplamiento con alquinos terminales

aromáticos y alifáticos, usando 1,3,5−triaza−7−fosfaadamantano como ligando

(Esquema 33).84

Esquema 33

84

Ruiz, J.; Cutillas, N.; López, F. et al. Organometallics 2006, 25, 5768.


Los cloruros de arilo también se han acoplado con éxito empleando los

paladaciclos derivados de iluros de fósforo 10,85 en presencia de K2CO3 como

base, en DMF como disolvente y empleando muy bajas cargas de catalizador

(Esquema 34).

Esquema 34

A.1.4 Reaccion de Sonogashira en disolventes acuosos

Tradicionalmente, los estudios sobre la reacción de Sonogashira en

medio acuoso se han basado en el empleo de bromuros y yoduros de arilo

como electrófilos. Recientemente, se han desarrollado sistemas catalíticos,

generalmente empleando fosfanos como ligandos, capaces de alquinilar

bromuros y cloruros de arilo desactivados en medio acuoso, como la

metodología puesta a punto por el grupo de Shaughnessy. En esta

metodología se emplea Pd(OAc)2 (2% molar) como catalizador y fosfanos

solubles en agua como el DTBPPS y el DAPPS, produciendo el acoplamiento

con buenos resultados a temperatura ambiente y en ausencia de cocatalizador

(Esquema 35).86

85

Sabounchei, S. J.; Ahmadi, M.; Nasri, Z.; Shams, E.; Panahimehr, M. Tetrahedron Lett. 2013,

54, 4656. 86

Brown, W. S.; Boykin, D´A. D.; Sonnier Jr, M. Q.; Clark, W. D.; Brown, F. V.; Shaughnessy, K.

H. Synthesis 2008, 1965.


Esquema 35

Por otro lado, el fosfito 11 se ha mostrado como un ligando efectivo para

el acoplamiento de cloruros de arilo con fenilacetileno en agua y en ausencia

de cocatalizador de cobre, empleando Pd(OAc)2 como catalizador y NaOH

como base (Esquema 36).87

Esquema 36

Durante los últimos años, se han desarrollado metodologías muy

efectivas para llevar a cabo acoplamientos catalizados por Pd en disolventes

acuosos empleando surfactantes. Por lo que respecta a la reacción de

Sonogashira, el cloruro de octadeciltrimetilamonio se ha empleado con éxito en

el acoplamiento de bromuros de arilo con ácido propiólico empleando

PdCl2(PPh3)2 como catalizador y dppp o TPPMS como ligandos, tal y como se

muestra en el esquema 37 para la diarilación del ácido propiólico en agua.88

87

Firouzabadi, H.; Iranpoor, N.; Gholinejad, M. J. Mol. Catal. A: Chem. 2010, 321, 110. 88

Park, K.; Bae, G.; Park, A.; Kim, Y.; Choe, J.; Song, K. H.; Lee, S. Tetrahedron Lett. 2011, 52,

576.


Esquema 37

Por otro lado, el grupo de Lipshutz89 mediante el uso del surfactante

derivado de la vitamina E (PTS) (3% en peso) (Figura 10), ha realizado el

acoplamiento de bromuros de arilo con alquinos terminales aromáticos y

alifáticos en agua y a temperatura ambiente, empleando Pd(MeCN)2Cl2 como

catalizador, XPhos como ligando y Cs2CO3 como base (Esquema 38).

Esquema 38

Por su parte, el grupo de Uozumi ha conseguido el acoplamiento de

cloruros de arilo activados empleando agua como disolvente, mediante un

complejo de paladio soportado sobre una resina anfifílica, obteniéndose los

mejores resultados en presencia de Et3N como base con un 5% molar del

complejo de paladio y en ausencia de cobre(I) (Esquema 39).90

Esquema 39

89

(a) Lipshutz, B. H.; Chung, D. W.; Rich, B. Org. Lett. 2008, 10, 3793. (b) Lipshutz, B. H.;

Ghorai, S.; Abela, A. R.; Moser, R.; Nishikata, T.; Duplais, C.; Krasovkiy, A. J. Org. Chem. 2011,

76, 4379. 90

Suzuka, T.; Okada, Y.; Ooshiro, K.; Uozumi, Y. Tetrahedron 2010, 66, 1064.


Cabe destacar también el estudio llevado a cabo recientemente por Lo,

Lam y col.91 que han obtenido resultados excelentes en la reacción de

Sonogashira de yoduros y bromuros de arilo, así como con cloruro de arilo

activados, en agua, empleando el paladaciclo perfluorado derivado de oxima 13

utilizando pirrolidina como base e irradiación por microondas a 140 ºC

(Esquema 40).

Esquema 40

Aún más reciente es el estudio realizado en nuestro grupo de

investigación de la reacción de Sonogashira-Hagihara en agua de

imidazolilsulfonatos de arilo, empleando el paladaciclo 3 como fuente de

paladio, SPhos (Figura 6) como ligando y radiación por microondas como

método de calentamiento (Esquema 41).92 Sin embargo, estudios previos con

los paladaciclos derivados de oximas 2 y 3 no catalizaron la reacción de

Sonogashira en agua trabajando con bromuros y cloruros de arilo

desactivados.

Esquema 41

91

Susanto, W.; Chu, C.-Y.; Ang, W. J.; Chou, T.-C.; Lo, L.-C.; Lam, Y. J. Org. Chem. 2012, 77,

2729. 92


OBJETIVOS

71 | Capítulo 1: Objetivos

A.2 Objetivos

En base a los antecedentes expuestos se planteó el siguiente objetivo:

1. Estudiar el potencial catalítico de los paladaciclos derivados de oxima

2 y 3 en la reacción de Sonogashira de cloruros y bromuros de arilo

desactivados con alquinos terminales arílicos y alquílicos en agua empleando

calentamiento por microondas.

DISCUSIÓN DE

RESULTADOS

75 | Capítulo 1: Discusión de resultados

A.3 Discusión de resultados

A.3.1 Síntesis de paladaciclos derivados de oxima

Los catalizadores ciclopaladados 2 y 3 se prepararon con elevados

rendimientos a partir de las oximas de la 4,4’−diclorobenzofenona y de la

4−hidroxiacetofenona, respectivamente, mediante ciclopaladación en medio

básico con tetracloropaladato de litio (Li2PdCl4), tal y como se había puesto a

punto con anterioridad en nuestro grupo de investigación (Esquema 42).

Esquema 42

Una vez preparados los precatalizadores, se llevó a cabo un estudio

para mejorar su actividad catalítica en la reacción de Sonogashira de cloruros

de arilo desactivados con alquinos terminales en agua.

A.3.2 Reacción de Sonogashira de cloruros arílicos desactivados

Se escogió como reacción modelo la reacción en agua entre el 4-

clorotolueno y fenilacetileno (Tabla 1). En primer lugar, y debido a lo descrito

anteriormente en los antecedentes para la reacción de Sonogashira de

imidazolilsulfonatos de arilo,92 se estudió la reacción con el paladaciclo 3 (1%

molar de Pd) como catalizador, en presencia de SPhos (2% molar) como

ligando externo, un 40% de CTAB como surfactante y 2 eq de Et3N como base,

empleando microondas como método de calentamiento (Tabla 1, entrada 1).

Estas condiciones condujeron a una conversión del 50% y a un rendimiento

aislado del compuesto 14a del 14%. El empleo del paladaciclo 2 en estas

mismas condiciones (Tabla 1, entrada 2) no consiguió mejorar la formación del

producto deseado. Sin embargo, empleando pirrolidina, se consiguió aumentar

la conversión hasta un 77%, independientemente de la cantidad de surfactante

empleada (Tabla 1, entradas 3-4).

92


Capítulo 1: Discusión de resultados | 76

Tabla 1. Estudio de bases

Entrada Catalizador CTAB (% molar) Base Conversión (%)[a]

1 3 40 TEA 50 (14)

2 2 40 TEA 21

3 2 40 Pirrolidina 77

4 2 100 Pirrolidina 77

[a] Conversion determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del

producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.

Los ligandos auxiliares están implicados en las distintas etapas del ciclo

catalítico, así ligandos fuertemente donadores y voluminosos favorecen los

pasos de adición oxidante y eliminación reductora en procesos de

acoplamiento cruzado. Por lo tanto, se decidió llevar a cabo una optimización

del ligando externo. Se empleó el paladaciclo 2 en presencia de fosfanos

terciarios, mono- y bidentados, así como de fosfitos y carbenos N-

heterocíclicos (Figura 11), en presencia de CTAB (40% molar) y pirrolidina (2

eq), en H2O a 130 ºC, utilizando una irradiación inicial de 40 W y manteniendo

la temperatura durante 30 min (Tabla 2).

Figura 11


Se observó que el ligando más efectivo fue el 2-diciclohexilfosfano-

2',4',6'-triisopropilbifenilo 19 (XPhos), obteniéndose un 54% de rendimiento

aislado al emplear 2 eq del ligando respecto al Pd (Tabla 2, entrada 5). Con

respecto a otros ligandos auxiliares, también se mostraron efectivos, aunque en

menor medida, los fosfanos terciarios monodentados derivados de bifenilo, 2-

diciclohexilfosfino-2′,6′-dimetoxibifenilo 18 (SPhos) y 2-diciclohexilfosfino-2′-

(N,N-dimetilamino)bifenilo 17 (DavePhos) (Tabla 2, entradas 3 y 4). Apenas se

observó formación del producto 14a al emplear los fosfanos 15 y 16 o el fosfito

20 (Tabla 2, entradas 1, 2 y 6). El uso de carbenos N-heterocíclicos, como es el

caso del cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolinio 21, tampoco mostró

mejora alguna (Tabla 2, entrada 7). Por último se decidió aumentar la cantidad

de surfactante hasta un 100% molar, lo que aportó una ligera mejoría en la

formación del compuesto 14a, que se aisló con un 60% de rendimiento (Tabla

2, entrada 8).

Tabla 2. Estudio de ligandos

Entrada CTAB (% molar) Ligando Conversión (%)[a]

1 40 t-Bu3PHBF4 (15) <5

2 40 XantPhos (16) <5

3 40 DavePhos (17) 34

4 40 SPhos (18) 77

5 40 XPhos (19) 84 (54)

6 40 20 <5

7[b] 40 21 8

8 100 XPhos (19) 90 (60)

[a] Conversion determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del

producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina. [b] Se observa un 80% de (E)-but-

1-en-3-in-1,4-diildibenceno.

Una vez confirmado el ligando auxiliar que mejores resultados ofrecía

para la reacción de acoplamiento cruzado entre 4-clorotolueno y fenilacetileno,

se decidió estudiar la influencia que podía tener el surfactante en esta reacción.

Para ello se empleó el sistema catalítico optimizado en el estudio anterior, es


decir, el paladaciclo 2 (1% molar de Pd) y el ligando XPhos (2% molar), en H2O

a 130 ºC con una irradiación inicial de 40 W durante 30 min de reacción (Tabla

3). Puesto que al añadir 100% de surfactante se observó un ligero aumento en

el rendimiento aislado del compuesto 14a, se decidió seguir con esta

proporción a lo largo de toda la optimización. Se emplearon en este estudio

surfactantes tanto catiónicos (22, 23) como aniónicos (24), así como no iónicos

(25-27) (Figura 12).

Figura 12

Se observó que con los surfactantes no iónicos, como son el Brij C10

(25) y el Brij 35 (26), se obtenían mejores resultados que los obtenidos con el

surfactante catiónico CTAB (22) (Tabla 3, entradas 1, 4 y 5), alcanzando

rendimientos aislados del compuesto 14a del 73%. Sin embargo, el empleo del

surfactante aniónico dodecilbencenosulfonato de sodio (SDBS) (24), permitió

incrementar ligeramente el rendimiento aislado del compuesto 14a hasta un

76% (Tabla 3, entrada 3). Las reacciones, tanto con el surfactante catiónico

bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) (23), como con el surfactante no iónico

sebacato de polioxietanil-α-tocoferol (PTS) (27), no aportaron mejoras, pese a

que éste último aportó un 40% de rendimiento de 14a (Tabla 3, entradas 2 y 6).


Tabla 3. Estudio de surfactantes

Entrada Surfactante Conversión (%)[a]

1 CTAB (22) 90 (60)

2 TBAB (23) 65

3 SDBS (24) >95 (76)

4 Brij C10 (25) >95 (73)

5 Brij 35 (26) >95 (73)

6 PTS (27) 95 (40)

[a] Conversión determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del


Tras comprobar que el surfactante que mejores resultados aportaba era

el SDBS, y debido a la diferencia de carácter con el surfactante utilizado al

inicio de la optimización, siendo éste aniónico y el CTAB catiónico, se decidió

repetir el estudio de ligando, con el objetivo de confirmar que el XPhos era el

idóneo (Tabla 4). Algunos ligandos ciertamente aumentaron su actividad al

emplear este surfactante, como es el caso del tetrafluoroborato de tris-terc-

butilfosfano (15) con el que se obtuvo un 36% de rendimiento aislado (Tabla 4,

entrada 1), el ligando DavePhos (17), que aumentó a un 61% de conversión

(Tabla 4, entrada 3) respecto al 34% anterior (Tabla 2, entrada 3) o el ligando

SPhos (18) que aumentó tanto la conversión como el rendimiento aislado,

siendo este último del 54% (Tabla 4, entrada 4). Este nuevo estudio sirvió para

confirmar que el XPhos (19) era el ligando que mejores resultados aportaba

(Tabla 4, entrada 5). Igual que en el estudio anterior (Tabla 2), tanto el ligando

bidentado XantPhos (16), como el fosfito 20 y la sal de imidazolio 21, dieron

lugar a un sistema catalítico no activo en la reacción estudiada.


Tabla 4. Estudio de ligandos empleando SDBS como surfactante

Entrada Ligando Conversión (%)[a]

1 t-Bu3PHBF4 (15) 95 (36)

2 XantPhos (16) <5

3 DavePhos (17) 61

4 SPhos (18) 86 (54)

5 XPhos (19) 99 (76)

6 20 <5

7 21 <5



Debido a la sensibilidad a las condiciones de reacción observada en

nuestro sistema catalítico, se decidió llevar a cabo un último estudio para

corroborar que las condiciones eran las más adecuadas. En este caso la

variable a optimizar pasó a ser la base, empleando tanto bases inorgánicas

como orgánicas (Tabla 5). Las aminas terciarias, trietilamina y

diisopropiletilamina tan sólo aportaron conversiones en torno al 50% (Tabla 5,

entradas 1 y 2). Con la amina secundaria, diciclohexilamina, se alcanzó un

rendimiento aislado del 54% (Tabla 5, entrada 3). Al emplear la piperidina, se

obtuvo un rendimiento aislado del 63%, menor que con la pirrolidina, con la que

el rendimiento aislado del compuesto 14a fue del 76% (Tabla 5, entradas 4 y

5). Al cambiar las bases orgánicas por una inorgánica no se pudo superar el

63% de rendimiento aislado (Tabla 5, entrada 6).


Tabla 5. Estudio de bases en presencia de XPhos y SDBS

Entrada Base Conversión (%)[a]

1 TEA 54

2 iPr2EtN 50

3 Cy2NH 87 (54)

4 Piperidina 89 (63)

5 Pirrolidina 99 (76)

6 K2CO3 90 (63)



Tras éste último estudio pudimos comprobar que las condiciones

optimas de reacción eran empleando el ligando XPhos (2% molar) como

ligando auxiliar, el surfactante SDBS (100% molar) como agente de

transferencia de fase y pirrolidina (2 eq) como base. Con estas condiciones

decidimos llevar a cabo un estudio de precatalizador para llevar a cabo la

reacción de Sonogashira del 4-clorotolueno con fenilacetileno. Además, se

emplearon condiciones de calentamiento convencionales, a fin de comparar el

resultado obtenido con el obtenido por calentamiento por microondas (Tabla 6).

De esta manera se empleó el paladaciclo 3 y los catalizadores Pd2(dba)3 y

Pd(OAc)2, en las condiciones anteriormente optimizadas, obteniéndose en

todos los casos rendimientos aislados del compuesto 14a menores al obtenido

con el paladaciclo 2 (Tabla 6, entradas 1-3). Del mismo, el empleo de

condiciones de calentamiento convencional durante 24 h de reacción, aportó

tan solo un rendimiento aislado del compuesto 14a del 24%, siendo muy

inferior al 76% obtenido con las mismas condiciones empleando calentamiento

por microondas (Tabla 6, entrada 4).


Tabla 6. Estudio de precatalizadores

Entrada Catalizador Conversión (%)[a]

1 3 >95 (24)

2 Pd2(dba)3 80 (40)

3 Pd(OAc)2 90 (68)

4[b] 2 (24)


producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina. [b] Reacción llevada a cabo

empleando condiciones de calentamiento convencional durante 24 h.

Por tanto, tras el estudio llevado a cabo en la reacción de acoplamiento

cruzado entre el 4-clorotolueno y el fenilacetileno, se observó que las

condiciones optimas para llevar a cabo el acoplamiento de tipo Sonogashira en

H2O eran: paladaciclo 2 (1% molar de Pd), XPhos (2% molar), SDBS (100%

molar), pirrolidina (2 eq) a 130 ºC de temperatura durante 30 minutos,

empleando una irradiación inicial por microondas de 40 W. Estas condiciones

condujeron a un rendimiento aislado del compuesto 14a del 76%.

A.3.3 Estudio de sustratos

Bajo las condiciones de reacción anteriormente optimizadas, se llevó a

cabo el acoplamiento de tipo Sonogashira entre diversos cloruros de arilo y

diferentes alquinos terminales, tanto arílicos como alquílicos (Tablas 7-10).

Para la reacción empleando 4-clorotolueno como electrófilo (Tabla 7) se

estudiaron distintos alquinos terminales. Como ya vimos anteriormente en la

reacción modelo, en el acoplamiento de 4-clorotolueno con fenilacetileno se

obtuvo un 76% de rendimiento aislado del alquino 14a. El acoplamiento de 4-

clorotolueno con el alquino terminal rico en densidad electrónica (4-

metoxifenil)acetileno permitió obtener el correspondiente 1,2-diarilalquino 14c

con un rendimiento del 47% (Tabla 7, entrada 2). Se obtuvo un 40% de

rendimiento del derivado de tolano 14e, con potenciales propiedades

optoelectrónicas,93 cuando se llevó a cabo el acoplamiento del 4-clorotolueno

con el 4-(trifluorometil)fenilacetileno, resultado que concuerda con la baja

93

Moylan, C. R.; Walsh, C. A. Nonlinear Optics 1993, 6, 113.


reactividad de los alquinos sustituidos por grupos electrón-atractores en

reacciones de Sonogashira (Tabla 7, entrada 3). Se observó que al emplear la

4-etinil-N,N-dimetilanilina en la reacción con el 4-clorotolueno se obtuvo tan

sólo un 14% de rendimiento del compuesto 14h (Tabla 7, entrada 4),

probablemente debido a la capacidad coordinante del grupo dimetilamino. Se

extendió el estudio de sustratos a otros alquinos como el ciclohexilacetileno,

obteniendo un 20% de rendimiento aislado del compuesto 14i (Tabla 7, entrada

5).

Tabla 7. Estudio de sustratos con 4-clorotolueno como electrófilo

Entrada R Producto Nº Rto.

(%)[a]

1 Ph

14a 76

2 4-MeOC6H4

14c 47

3 4-CF3C6H4

14e 40

4 4-(Me2N)C6H4

14h 14

5 C6H11

14i 20

[a] Rendimiento del producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.


Como se ha descrito anteriormente para el 4-clorotolueno, se llevó a

cabo el acoplamiento entre el 4-cloroanisol y el fenilacetileno, obteniendo 4-

metoxitolano (14b) con un 80% de rendimiento (Tabla 8, entrada 1). El

acoplamiento de 4-cloroanisol con alquinos terminales ricos en densidad

electrónica, como el (4-metilfenil)acetileno y (2-aminofenil)acetileno, permitió

obtener los correspondientes 1,2-diarilalquinos 14c y 14d con rendimientos del

63 y 51%, respectivamente (Tabla 8, entradas 2 y 3). De igual manera que para

el 4-clorotolueno, al hacer reaccionar el 4-cloroanisol con el 4-

(trifluorometil)fenilacetileno se obtuvo únicamente un 26% de rendimiento del

derivado 14f (Tabla 8, entrada 4). El empleo de otros alquinos con grupos

desactivantes mantuvo la dinámica de bajos rendimientos, como con el 4-

etinilbenzoato de metilo que, en la reacción con el 4-cloroanisol, dio lugar al

compuesto 14g con un 14% de rendimiento (Tabla 8, entrada 5). Se extendió el

estudio de sustratos a otros alquinos como el ciclohexilacetileno, la N,N-dimetil-

2-propinilamina y el 1-dodecino, obteniendo los alquinos disustituídos 14j, 14k

y 14l en la reacción con 4-cloroanisol con rendimientos del 22, 50 y 20%

respectivamente (Tabla 8, entradas 6-8). Además el empleo de 2-metilbut-3-in-

2-ol dio lugar al producto de alquinilación 14m con un rendimiento del 27%

(Tabla 8, entrada 9), así como a un 34% de rendimiento del 1,2-bis(4-

metoxifenil)etino 14n debido a un proceso de doble alquinilación.

Se extendió el estudio a otros sustratos electrofílicos (Tabla 9). Así el 2-

cloro-1,3-dimetilbenceno, con mayor impedimento estérico, se utilizó para llevar

a cabo el acoplamiento con fenilacetileno, dando lugar al alquino 14o con un

63% de rendimiento (Tabla 9, entrada 1). El acoplamiento de los haluros

heterocíclicos 2-cloropiridina y 2-clorotiofeno con fenilacetileno dio lugar a los

productos de acoplamiento 14p y 14q con un 87 y un 53% de rendimiento,

respectivamente (Tabla 9, entradas 2 y 3). Por último, la reacción de los

haluros activados 4-acetilclorobenceno y 4-(trifluorometil)clorobenceno con

fenilacetileno produjo los productos de acoplamiento 14r y 14s con un 84 y un

80% de rendimiento, respectivamente (Tabla 9, entradas 4 y 5).


Tabla 8. Estudio de sustratos con 4-cloroanisol como electrófilo


(%)[a]

1 Ph

14b 80

2 4-MeC6H4

14c 63

3 2-NH2C6H4

14d 51

4 4-CF3C6H4

14f 26

5 4-MeCO2C6H4

14g 14

6 C6H11

14j 22

7 Me2NCH2

14k 50

8 CH3(CH2)9

14l 20

9 HO(CH3)2C

14m 27

14n 34



Tabla 9. Estudio de otros sustratos electrofílicos

Entrada Ar-Cl Producto Nº Rto.

(%)[a]

1

14o 63

2

14p 87

3

14q 53

4

14r 84

5

14s 80


Tras llevar a cabo el estudio de la reacción de Sonogashira empleando

distintos cloruros de arilo con alquinos terminales, se decidió extender el

estudio en agua a los bromuros arílicos, electrófilos tradicionalmente más

reactivos. Esta mayor reactividad nos llevó a plantear una disminución en la

carga del catalizador, y con ello un nuevo estudio en busca del catalizador más

adecuado (Tabla 10). Así, empleando el 4-bromoanisol como sustrato modelo y

aplicando las condiciones anteriormente optimizadas, se llevó a cabo la

reacción de Sonogashira con fenilacetileno como nucleófilo y una carga del

catalizador 2 de 0.1% molar de Pd, alcanzando un rendimiento aislado del 82%

del compuesto 14b tras cromatografía preparativa de capa fina (Tabla 10,

entrada 1). Tras lo observado anteriormente y a la vista del buen resultado

obtenido, se decidió disminuir aún más la carga de catalizador. Sin embargo al

emplear una carga de 0.01% molar del catalizador 2, el rendimiento aislado del

compuesto 14b disminuyó hasta un 10% (Tabla 10, entrada 2), lo que nos llevó


a elegir 0.1% molar de Pd como carga de catalizador. Y así se hizo reaccionar

una vez más el 4-bromoanisol con fenilacetileno en las condiciones optimas de

reacción empleando los catalizadores Pd2(dba)3 y Pd(OAc)2, con cargas

catalíticas de 0.1% molar de Pd, obteniendo en ambos casos rendimientos

aislados del compuesto 14b del 43% (Tabla 10, entradas 3-4).

Tabla 10. Estudio de precatalizador con 4-bromoanisol

Entrada Cat. (% molar de Pd) Rto. (%)[a]

1 2 (0.1) 82

2 2 (0.01) 10

3 Pd2(dba)3 (0.1) 43

4 Pd(OAc)2 (0.1) 43


Por tanto, se llevó a cabo el estudio de sustratos en la reacción de

Sonogashira en H2O de diferentes bromuros de arilo con distintos alquinos

terminales empleando el paladaciclo 2 (0.1% molar de Pd), el ligando XPhos

(0.2% molar), SDBS (100% molar) como aditivo y pirrolidina (2 eq) como base,

a 130 ºC de temperatura durante 30 min de reacción y utilizando una

irradiación inicial por microondas de 40 W (Tablas 11-14).

Empleando 4-bromotolueno como electrófilo (Tabla 11), se llevó a cabo

el acoplamiento con fenilacetileno y con el alquino rico en densidad electrónica

(4-metoxifenil)acetileno dando lugar a los productos deseados 14a y 14c con

rendimientos del 94 y 91%, respectivamente (Tabla 11, entradas 1 y 2). Para el

caso de alquinos alifáticos, menos reactivos como ya se ha comprobado

anteriormente, se obtuvo un 40% de rendimiento aislado del compuesto 14i al

emplear el ciclohexilacetileno como nucleófilo (Tabla 11, entrada 3).


Tabla 11. Estudio de sustratos con 4-bromotolueno como electrófilo


(%)[a]

1 Ph

14a 94

2 4-MeOC6H4

14c 91

3 C6H11

14i 40


Usando el 4-bromoanisol como electrófilo (Tabla 12) y el fenilacetileno y

el 4-tolilacetileno como nucleófilos, se obtuvieron los productos deseados 14b y

14c con rendimientos del 82 y 72%, respectivamente (Tabla 12, entradas 1 y

2). Se obtuvieron menores rendimientos al emplear alquinos pobres en

densidad electrónica como son el (4-trifluorometifenil)acetileno y 4-

etinilbenzoato de metilo, que dieron lugar al derivado de tolano 14f y al

compuesto 14g con rendimientos del 51 y 23%, respectivamente (Tabla 12,

entradas 3 y 4). Una vez más, se observó que, en general, los alquinos

alifáticos presentaban menor reactividad que los alquinos arílicos, así, la

reacción de acoplamiento del 4-bromoanisol con ciclohexilacetileno, dio lugar al

alquino disustituído 14j con un 37% de rendimiento (Tabla 12, entrada 5). Se

obtuvo un 61% de rendimiento del inhibidor de aminooxidasa94 14k, al llevar a

cabo el acoplamiento de 4-bromoanisol con N,N-dimetil-2-propinilamina (Tabla

12, entrada 6). Siguiendo con la dinámica de los alquinos alifáticos, se obtuvo

un 30%, del alquino 14l al hacer reaccionar 4-bromoanisol con 1-dodecino

(Tabla 12, entrada 7). Igual que para los cloruros, el empleo de 2-metilbut-3-in-

2-ol dio lugar al producto de alquinilación 14m con un rendimiento del 42%, así

como a un 22% de rendimiento del 1,2-bis(4-metoxifenil)etino 14n debido a un

proceso de doble alquinilación (Tabla 12, entrada 8). Al llevar a cabo el

acoplamiento de Sonogashira empleando un alquino terminal funcionalizado

94

Conn, C.; Shimmon, R.; Cordaro, F.; Hargraves, T.-L.; Ibrahim, P. Bioorg. Med. Chem. Lett.

2001, 11, 2565.


con un grupo alqueno, como es el caso del 1-etinilciclohexeno, se obtuvo el

enino conjugado 14t con un 49% de rendimiento (Tabla 12, entrada 9).

Tabla 12. Estudio de sustratos con 4-bromoanisol como electrófilo


(%)[a]

1 Ph

14b 82

2 4-MeC6H4

14c 72

3 4-CF3C6H4

14f 51

4 4-

MeCO2C6H4 14g 23

5 C6H11

14j 37

6 Me2NCH2

14k 61

7 CH3(CH2)9

14l 30

8 HO(CH3)2C

14m 42

14n 22

9 C6H9

14t 49



A continuación, y siguiendo el modelo llevado a cabo para el

acoplamiento de cloruros de arilo, se emplearon diferentes electrófilos como

sustratos (Tabla 13). Así el 2-bromo-1,3-dimetilbenceno, con mayor

impedimento estérico, se utilizó para llevar a cabo el acoplamiento con

fenilacetileno y 4-tolilacetileno, dando lugar a los alquinos esperados 14o y 14u

con un 69 y un 61% de rendimiento, respectivamente (Tabla 13, entradas 1-2).

El acoplamiento de los haluros heterocíclicos 2-bromopiridina y 2-bromotiofeno

con fenilacetileno dieron lugar a los productos de acoplamiento 14p y 14q con

un 87 y un 53% de rendimiento, respectivamente (Tabla 13, entradas 3 y 4).

También se empleó el electrófilo activado 4-bromoacetofenona en el

acoplamiento con fenilacetileno, obteniéndose un 85% de rendimiento aislado

del 1,2-diarilalquino 14r (Tabla 13, entrada 5). Además, dentro de los

electrófilos más activados, llevamos a cabo la reacción de Sonogashira con

yoduros de arilo, empleando las mismas condiciones optimizadas para los

bromuros como electrófilos. Así en la reacción entre 4-yodotolueno y 4-

yodoanisol con fenilacetileno se obtuvieron los productos 14a y 14b con

rendimientos del 85 y 83%, respectivamente (Tabla 13, entradas 6 y 7).

Por último se estudió el acoplamiento cruzado empleando alquinos

sililados (Esquema 43). Las reacciones de acoplamiento de 4-cloro- y 4-

bromoanisol con 1-fenil-2-(trimetilsilil)acetileno dieron lugar a 4-metoxitolano

(14b) con un 51 y un 70% de rendimiento, respectivamente, empleando las

condiciones óptimas de reacción de cloruros y bromuros respectivamente, a

través de un proceso secuencial iniciado por la desililación del nucleófilo y

posterior acoplamiento con el electrófilo.

Esquema 43


Tabla 13. Estudio de sustratos con electrófilos impedidos y heterocíclicos

Entrada Ar-X Producto Nº Rto.

(%)a

1

14o 69

2

14u 61

3

14p 91

4

14q 63

5

14r 85

6

14a 85

7

14b 83


CONCLUSIONES

95 | Capítulo 1: Conclusiones

A.4 Conclusiones

Se han puesto a punto las condiciones óptimas para llevar a cabo el

acoplamiento de tipo Sonogashira-Hagihara de cloruros de arilo desactivados,

así como estéricamente impedidos y heteroarílicos, en H2O. La metodología

descrita fue extendida también a bromuros y yoduros con excelentes

resultados. Además, las condiciones de reacción encontradas se aplicaron al

acoplamiento cruzado empleando alquinos sililados a través de un proceso

secuencial de desililación/acoplamiento.

PARTE

EXPERIMENTAL

99 | Capítulo 1: Parte experimental

A.5 Parte Experimental

A.5.1 General

La reacción de preparación del tetracloropaladato de litio (Li2PdCl4) se

realizó en atmósfera inerte de argón, y el material de vidrio se secó y evacuó

antes de su utilización. Las reacciones catalizadas por paladio se realizaron en

presencia de aire con el material de vidrio seco. Los diferentes disolventes y

reactivos utilizados se adquirieron del mejor grado comercial y no se purificaron

previamente a su utilización.

A.5.1.1 Instrumentación

Los puntos de fusión se determinaron con un microscopio de platina

calefactora Reichert Thermovar y no han sido corregidos.

Los espectros de resonancia magnética se registraron en el Servicio de

Resonancia Magnética Nuclear de los Servicios Técnicos de Investigación de la

Universidad de Alicante, con un espectrofotómetro Bruker AC−300 de 300 MHz

y Bruker AC−400 de 400 MHz, usando como disolventes cloroformo deuterado

(CDCl3) con tetrametilsilano (TMS) como referencia interna. De no especificar

lo contrario, los espectros de resonancia magnética nuclear de protón

(1H−RMN) fueron realizados a 300 MHz y los espectros de resonancia

magnética nuclear de carbono (13C−RMN), se realizaron en el citado

espectrómetro Bruker AC-300 a 75 MHz. Los desplazamientos químicos (δ) se

dan en unidades de partes por millón (ppm) con respecto al TMS y las

constantes de acoplamiento (J) se dan en hercios (Hz).

Cuando se especifique en el procedimiento experimental, las reacciones

se llevaron a cabo en un multirreactor RR98030 de Radleys Discovery

Technologies con capacidad para 12 tubos, equipado con un sistema de

distribución de gas (que permite montar reacciones en atmósfera inerte), un

refrigerante y un controlador digital de la temperatura. Las reacciones en

microondas se llevaron a cabo en un aparato CEM Discover en viales de vídrio

(10 mL) sellados con un septum con agitación magnética y la temperatura de la

mezcla de reacción dentro del vial se monitorizó usando un control de

temperatura infrarrojo calibrado bajo el vial de reacción.

Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrofotómetro ATR

Jasco FT/IR-4100. Las mediciones se llevaron a cabo sin preparación previa de

las muestras (sólidos y líquidos).

A.5.1.2 Cromatografía

Las cromatografías en capa fina (CCF) se realizaron en cromatoplacas

prefabricadas Scheleider & Schuell F1500/LS 254, de 20×20 cm de área y 0.2

Capítulo 1: Parte experimental | 100

mm de espesor de gel de sílice 60, sobre soporte de poliéster o aluminio, con

indicador fluorescente sensible a la longitud de onda λ= 254 nm. Como

reveladores se emplearon yodo y lámpara de UV.

Para las cromatografías preparativas en capa fina se empleó gel de

sílice Merck 60 F254 que contiene yeso. La fase estacionaria se colocó en forma

de papilla, preparada con agua, sobre un vidrio de 20x20 cm y se dejó secar.

Los crudos de reacción se sembraron sobre la sílice seca y se eluyó

empleando hexano o mezclas de hexano/acetato de etilo.

Los cromatogramas de gases se realizaron con un cromatógrafo HP-

5890, conectado a un registrador−integrador HP−3390A. Las condiciones

cromatográficas fueron: detector FID, gas portador nitrógeno (2 ml/min), 12 psi

de presión en el inyector, 270 ºC de temperatura de los bloques de inyección y

detección, 0.5 μL de volumen de muestra. La columna utilizada fue de tipo

WCOT HP-5 de vidrio de sílice (30 m × 0.25 mm × 0.25 μm) con un relleno al

5% de PH ME siloxano.

Los análisis de espectrometría de masas (EM) se realizaron con un

espectrómetro Agilent Technologies GC/MS-5973N, bajo la modalidad de

impacto electrónico (EI) a 70 eV como fuente de ionización y helio (2 mL/min)

como gas portador en la fase móvil. Las muestras fueron introducidas por

inyección a través de un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard HP-6890,

equipado con una columna HP−5MS (30 m × 0.25 mm × 0.25 μm) con un

relleno al 5% de PH ME siloxano. Los iones que derivan de las rupturas se dan

como m/z con intensidades relativas porcentuales entre paréntesis.

A.5.2 Procedimiento típico para la reacción de Sonogashira

mediante calentamiento por microondas

En un vial de vidrio de 10 mL especial para microondas, se introdujeron

4-clorotolueno (0.038 g, 0.3 mmoles, 1 eq), fenilacetileno (0.040 mL, 0.36

mmoles, 1.2 eq), pirrolidina (0.050 mL, 0.6 mmoles, 2 eq), SDBS (0.1045 g, 0.3

mmoles, 100% molar), el paladaciclo 2 (0.0012 g, 1% molar de Pd), XPhos

(0.0029 g, 2% molar) y H2O (1.5 mL). El vial se cerró a presión y la mezcla se

calentó a 130 ºC durante 30 minutos empleando una radiación inicial por

microondas de 40 W en un aparato de microondas CEM Discover. Pasado este

tiempo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 × 10 mL), y la

fase orgánica se lavó con H2O (3 × 10 mL) y se secó sobre MgSO4, se filtró

sobre celite y se concentró a vacío. El crudo de reacción se purificó por

cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con hexano y obteniendo

0.044 gramos del compuesto 14a.


1-Metil-4-(feniletinil)benceno (14a).95

1H-NMR (400 MHz): δ = 7.54-7.50 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.1), 7.36-7.30 (3H,

m), 7.15 (2H, d, J = 7.9), 2.36 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 138.4, 131.6,

131.5, 129.1, 128.3, 128.1, 123.5, 120.2, 89.6, 88.7, 21.5; MS (m/z) = 193

(M++1, 16), 192 (M+, 100), 191 (48), 190 (12), 189 (22), 165 (12).

4-(Feniletinil)anisol (14b).95

1H-NMR: δ = 7.52-7.45 (4H, m), 7.33-7.30 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.7), 3.81

(3H, s); 13C-NMR: δ = 159.6, 133.1, 131.4, 128.3, 127.9, 123.6, 115.4, 114.0,

89.4, 88.1, 55.3; MS (m/z) = 209 (M++1, 16), 208 (M+, 100), 193 (48), 165 (33),

164 (16).

1-Metoxi-4-(p-toliletinil)benceno (14c).96

1H-NMR (400 MHz): δ = 7.45 (2H, d, J = 8.9), 7.40 (2H, d, J = 8.1), 7.13 (2H, d,

J = 7.9), 6.86 (2H, d, J = 8.9), 3.82 (3H, s), 2.36 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ

= 159.5, 138.0, 133.0, 131.3, 129.1, 120.5, 115.6, 114.0, 88.7, 88.2, 55.30,

21.5; MS (m/z) = 223 (M++1, 17), 222 (M+, 100), 207 (53), 179 (17), 178 (23).

2-[(4-Metoxifenil)etinil]anilina (14d).97

1H-NMR (400 MHz): δ = 7.46 (2H, d, J = 8.9), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.5), 7.11

(1H, td, J = 7.9, 1.5), 6.87 (2H, d, J = 8.9), 6.73-6.68 (2H, m), 4.25 (2H, s

95

Carpita, A.; Ribecai, A. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 204. 96

Liang, B.; Dai, M.; Chen, J.; Yang, Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 391. 97

Cano, R.; Yus, M.; Ramón, D. J. Tetrahedron 2012, 68, 1393.


ancho), 3.81 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 159.6, 147.6, 132.9, 132.0,

129.4, 118.0, 115.4, 114.3, 114.0, 108.3, 94.7, 84.5, 55.3; MS (m/z) = 224

(M++1, 15), 223 (M+, 91), 209 (16), 208 (100), 180 (43), 152 (20).

1-Metil-4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}benceno (14e).98

1H-NMR: δ = 7.63-7.57 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8), 7.18 (2H, d, J = 7.9), 2.38

(3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 139.1, 131.7, 131.6, 129.7 (q, J = 32.6),

129.2, 127.3, 125.2 (q, J = 3.7), 124.0 (q, J = 271.9), 119.5, 92.0, 87.4, 21.6;

MS (m/z) = 261 (M++1, 17), 260 (M+, 100), 259 (27), 191 (15), 189 (21).

1-Metoxi-4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}benceno (14f).98

1H-NMR (400 MHz): δ = 7.61-7.56 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.9), 6.89 (2H, d, J

= 8.9), 3.82 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 160.0, 133.3, 131.6, 129.5 (q, J =

32.6), 127.5, 125.2 (q, J = 3.7), 124.1 (q, J = 272.1), 114.6, 114.1, 91.9, 86.8,

55.3; MS (m/z) = 277 (M++1, 17), 276 (M+, 100), 261 (31), 233 (22), 232 (11).

4-((4-Metoxifenil)etinil)benzoato de metilo (14g).99

1H-NMR: δ = 8.01 (2H, d, J = 8.7), 7.56 (2H, d, J = 8.7), 7.49 (2H, d, J = 8.9),

6.89 (2H, d, J = 8.9), 3.93 (3H, s), 3.84 (3H, s); 13C-NMR: δ = 166.6, 160.1,

133.3, 131.3, 129.5, 129.1, 128.4, 114.8, 114.1, 92.6, 87.5, 55.3, 52.2; MS

(m/z) = 267 (M++1, 18), 266 (M+, 100), 251 (17), 235 (30), 164 (14), 163 (17).

98

Gao, S.; Zhao, N.; Shu, M.; Che, S. Appl. Catal. A-Gen. 2010, 388, 196. 99

Shi, Y.; Li, X.; Liu, J.; Jiang, W.; Sun, L. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3626.


N,N-Dimetil-4-(p-toliletinil)aniline (14h).100

1H-NMR (400 MHz): δ = 7.41-7.38 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.9), 6.66 (2H, d, J

= 8.9), 2.98 (6H, s), 2.35 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 150.0, 137.5, 132.6,

131.2, 129.1, 121.0, 111.8, 110.3, 89.8, 87.4, 40.3, 21.5; MS (m/z) = 236 (M++1,

18), 235 (M+, 100), 234 (45), 219 (13), 189 (10), 117 (10), 116 (10).

1-(Ciclohexiletinil)-4-metilbenceno (14i).

IR (film): (cm-1) = 2926, 2852, 1509, 1447, 888, 814; 1H-NMR (400 MHz): δ =

7.28 (2H, d, J = 8.0), 7.07 (2H, d, J = 7.9), 2.57 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.87 (2H,

m), 1.76 (2H, m), 1.53 (4H, m), 1.34 (2H, m); 13C-NMR (101 MHz): δ = 137.3,

131.4, 128.9, 121.0, 93.6, 80.5, 32.8, 29.7, 26.0, 24.9, 21.4; MS (m/z) = 199

(M++1, 12), 198 (M+, 72), 183 (25), 170 (32), 169 (54), 157 (10), 156 (31), 155

(100), 154 (21), 153 (19), 152 (11), 144 (26), 143 (15), 142 (39), 141 (70), 139

(11), 129 (49), 128 (31), 127 (15), 116 (22), 115 (51), 105 (19), 91 (16), 77 (12);

HRMS calculada para C15H18 198.1409; encontrada 198.1401.

1-(Ciclohexiletinil)-4-metoxibenceno (14j).101

1H-NMR (400 MHz): δ = 7.33 (2H, d, J = 8.7), 6.80 (2H, d, J = 8.7), 3.79 (3H, s),

2.59-2.53 (1H, m), 1.89-1.85 (2H, m), 1.77-1.73 (2H, m), 1.57-1.30 (6H, m); 13C-

NMR (101 MHz): δ = 158.9, 132.9, 116.3, 113.7, 92.8, 80.1, 55.2, 32.8, 29.7,

25.9, 25.0; MS (m/z) = 215 (M++1, 16), 214 (M+, 100), 186 (67), 185 (82), 172

(26), 171 (79), 170 (13), 160 (22), 159 (19), 158 (22), 155 (13), 145 (19), 143

(17), 141 (18), 132 (11), 129 (13), 128 (24), 121 (17), 115 (30), 89 (10).

100

Liang, B.; Dai, M.; Chen, J.; Yang, Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 391. 101

Gil-Moltó, J.; Nájera, C. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4073.


3-(4-Metoxifenil)-N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (14k).102

1H-NMR: δ = 7.37 (2H, d, J = 8.9), 6.83 (2H, d, J = 8.9), 3.80 (3H, s), 3.46 (2H,

s), 2.37 (6H, s); 13C-NMR: δ = 159.4, 133.1, 115.3, 113.8, 85.1, 82.8, 55.2,

48.6, 44.2; MS (m/z) = 189 (M+, 46), 188 (100), 174 (11), 173 (13), 146 (14),

145 (90), 130 (12), 102 (20), 82 (15).

1-(Dodec-1-in-1-il)-4-metoxibenceno (14l).103

1H-NMR (400 MHz): δ = 7.32 (2H, d, J = 8.7), 6.80 (2H, d, J = 8.7), 3.79 (3H, s),

2.37 (2H, t, J = 6.8), 1.66-1.20 (16H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8); 13C-NMR (101

MHz): δ = 158.9, 132.8, 116.3, 113.8, 88.8, 80.2, 55.2, 31.9, 29.6, 29.6, 29.3,

29.2, 29.0, 28.9, 22.7, 19.4, 14.1; MS (m/z) = 272 (M+, 35), 188 (42), 187 (20),

174 (31), 173 (33), 160 (19), 159 (23), 158 (18), 148 (13), 147 (100), 146 (10),

145 (52), 134 (12), 121 (26), 115 (13), 102 (10).

4-(4-Metoxifenil)-2-metilbut-3-in-2-ol (14m).104

1H-NMR: δ = 7.35 (2H, d, J = 8.9), 6.83 (2H, d, J = 8.9), 3.80 (3H, s), 1.61 (6H,

s); 13C-NMR: δ = 159.5, 133.0, 114.8, 113.9, 92.4, 82.0, 65.6, 55.3, 31.6; MS

(m/z) = 190 (M+, 36), 175 (100), 172 (36), 157 (12), 133 (10), 128 (17).

102

Lemhadri, M.; Doucet, H.; Santelli, M. Synthesis 2005, 8, 1359. 103

Lipshutz, B. H.; Chung, D. W.; Rich, B. Org. Lett. 2008, 10, 3793. 104

Markert, C.; Bannwarth, W. Helv. Chim. Acta. 2002, 85, 1877.


1,2-Bis(4-metoxifenil)etino (14n).100

1H-NMR: δ = 7.44 (4H, d, J = 8.9), 6.86 (4H, d, J = 8.9), 3.81 (6H, s); 13C-NMR:

δ = 159.4, 132.9, 115.7, 114.0, 88.0, 55.3; MS (m/z) = 239 (M++1, 18), 238 (M+,

100), 224 (12), 223 (71), 195 (14), 152 (13).

1-[4-(Feniletinil)fenil]etanona (14o).99

1H-NMR: δ = 7.93 (2H, d, J = 8.5), 7.60 (2H, d, J = 8.5), 7.56-7.53 (2H, m),

7.38-7.35 (3H, m), 2.60 (3H, s); 13C-NMR: δ = 197.3, 136.2, 131.7, 131.7,

128.8, 128.4, 128.3, 128.2, 122.6, 92.7, 88.6, 26.6; MS (m/z) = 221 (M++1, 12),

220 (M+, 66), 206 (17), 205 (100), 177 (21), 176 (43), 150 (14).

1-(Feniletinil)-4-(trifluorometil)benceno (14p).100

1H-NMR (400 MHz): δ = 7.65-7.53 (6H, m), 7.38-7.35 (3H, m); 13C-NMR (101

MHz): δ = 131.81, 131.76, 129.9 (q, J = 32.6), 128.8, 128.5, 127.1, 125.3 (q, J =

3.7), 124.0 (q, J = 272.1), 122.6, 91.8, 88.0; MS (m/z) = 247 (M++1, 17), 246

(M+, 100), 227 (11), 176 (10).

99

Shi, Y.; Li, X.; Liu, J.; Jiang, W.; Sun, L. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3626. 100

Liang, B.; Dai, M.; Chen, J.; Yang, Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 391.


1,3-Dimetil-2-(feniletinil)benceno (14q).105

1H-NMR: δ = 7.55-7.52 (2H, m), 7.36-7.31 (3H, m), 7.12-7.04 (3H, m), 2.51 (6H,

s); 13C-NMR: δ = 140.3, 131.4, 128.4, 128.1, 127.8, 126.7, 123.9, 123.0, 97.9,

87.2, 21.1; MS (m/z) = 207 (M++1, 18), 206 (M+, 100), 205 (27), 203 (14), 202

(18), 192 (16), 191 (97), 190 (19), 189 (30), 165 (17), 128 (11).

2-(Feniletinil)piridina (14r).106

1H-NMR: δ = 8.63-8.60 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, td, J = 7.7, 1.8), 7.62-7.58 (2H,

m), 7.54-7.50 (1H, dt, J = 7.8, 1.1), 7.38-7.33 (3H, m), 7.25-7.20 (1H, ddd, J =

7.6, 4.9, 1.2); 13C-NMR: δ = 150.0, 143.5, 136.1, 132.0, 129.0, 128.4, 127.1,

122.7, 122.3, 89.2, 88.6; MS (m/z) = 180 (M++1, 15), 179 (M+, 100), 178 (35),

152 (10), 151 (11).

2-(Feniletinil)tiofeno (14s).106

1H-NMR: δ = 7.52-7.49 (2H, m), 7.37-7.31 (3H, m), 7.28-7.26 (2H, m), 7.01-6.98

(1H, m); 13C-NMR (101 MHz): δ = 131.9, 131.4, 128.4, 128.4, 127.3, 127.1,

123.3, 122.9, 93.1, 82.6; MS (m/z) = 185 (M++1, 14), 184 (M+, 100), 152 (12),

139 (16).

105

Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 2, 1729. 106

Kim, H.; Lee, P.-H. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2827.


1-(Ciclohex-1-en-1-iletinil)-4-metoxibenceno (14t).107

1H-NMR: δ = 7.35 (2H, d, J = 8.8), 6.82 (2H, d, J = 8.8), 6.16 (1H, m), 3.79 (3H,

s), 2.23-2.19 (2H, m), 2.15-2.10 (2H, m), 1.71-1.58 (4H, m); 13C-NMR: δ =

159.2, 134.4, 132.8, 120.8, 115.9, 113.8, 89.8, 86.6, 55.2, 29.3, 25.7, 22.4,

21.6; MS (m/z) = 213 (M++1, 16), 212 (M+, 100), 211 (16), 197 (11), 184 (30),

181 (13), 169 (15), 165 (13), 141 (13), 115 (11).

1,3-Dimetil-2-(p-toliletinil)benceno (14u).92

1H-NMR: δ = 7.43 (2H, d, J = 8.1), 7.15 (2H, d, J = 7.9), 7.11-7.03 (3H, m), 2.50

(6H, s), 2.36 (3H, s); 13C-NMR: δ = 140.2, 138.2, 131.3, 129.1, 127.6, 126.7,

123.2, 120.8, 98.0, 86.5, 21.5, 21.1; MS (m/z) = 221 (M++1, 18), 220 (M+, 97),

219 (16), 206 (17), 205 (100), 204 (18), 203 (25), 202 (25), 190 (11), 189 (18).

107

Urgaonkar, S.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2004, 69, 5752. 92


CAPÍTULO 2

SÍNTESIS DE

DIHIDROISOBENZOFURANOS

A TRAVÉS DE UN PROCESO

SECUENCIAL DE

ALQUINILACIÓN/CICLACIÓN

CATALIZADO POR PALADIO

DE BROMUROS Y CLORUROS

DE ARILO EMPLEANDO

IRRADIACIÓN POR

MICROONDAS

ANTECEDENTES


B.1 Antecedentes

B.1.1 Introducción

Las reacciones de ciclación electrofílicas son aquellas en las cuales un

reactivo electrófilo activa un enlace múltiple carbono-carbono (alqueno, aleno o

alquino), favoreciendo la adición intramolecular de un nucleófilo (Esquema

44).108 Este tipo de reacciones da lugar a sistemas carbocíclicos cuando el

nucleófilo es una especie carbonada o a sistemas heterocíclicos cuando el

nucleófilo es un heteroátomo.

Esquema 44

Este proceso, en su versión catalizada por metales de transición,109 es

uno de los procesos más interesantes y de mayor importancia en química

orgánica sintética debido, fundamentalmente, a que puede llevarse a cabo con

una elevada eficacia atómica, sin formación de residuos, por lo que cumple en

gran medida con los requisitos de la química verde.

El mecanismo se inicia por la interacción del catalizador (metal) con el

sistema π de la insaturación, dando lugar a un intermedio activado (Figura 13).

Dicho intermedio puede ser representado por medio de dos estructuras límite:

un complejo dativo π 28 o un intermedio metalacíclico 29. Una vez producida la

activación, la electrofilia de los carbonos de la insaturación aumenta,

favoreciendo así el ataque por parte del nucleófilo. De este modo se genera un

nuevo complejo que contiene un nuevo enlace carbono-nucleófilo y un enlace

carbono-metal. La naturaleza de éste último define, en gran medida, la calidad

del proceso, ya que de la labilidad del enlace dependerá que se pueda liberar

el complejo metálico para cerrar el ciclo catalítico (desmetalación).

108

(a) Dowle, M. D.; Davies, D. I. Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 171. (b) Barlett, P. A. en

Asymmetric Synthesis, Morrison, J. D. Ed.; Academic Press: San Diego, 1984, Vol. 3, Cap. 6.

(c) Cardillo, G.; Orena, M. Tetrahedron 1990, 46, 3321. (d) Harding, K. E.; Tiner, T. H. en

Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. Ed.; Pergamon Press: New York, 1991, Vol. 4, p.

363. (e) Robin, S.; Rousseau, G. Tetrahedron 1998, 54, 13681. (f) Ranganathan, S.;

Muraleedharan, K. M., Vaish, N. K.; Jayaraman, N. Tetrahedron 2004, 60, 5273. (g) Larock, R.

C. Acetylene Chemistry: Chemistry, Biology and Material Science, Diederich, F.; Stang, P. J.;

Tykwinski, R. R. Eds.; Wiley-VHC: New York, 2005. (h) French, A. N.; Bissmire,S.; Wirth, T.

Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 354. (i) Rodríguez, F.; Fañanás, F. J. en Handbook of Cyclization

Reactions, Ma. S. Ed.; Wiley-VHC: Weinheim, 2010, Vol. 2, p. 951. 109

(a) Alonso, F; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 3079. (b) Zeni, G.; Larock,

R. C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285. (c) Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Goggiamani, A. Curr. Org. Chem.

2006, 10, 1423. (d) Patil, N. T.; Kavthe, R. D.; Shinde, V. S. Tetrahedron 2012, 68, 8079.


Figura 13

El proceso de desmetalación ocurre generalmente a través de una

reacción con un electrófilo, que puede provenir del medio de reacción o estar

contenido en la propia molécula. Es muy habitual que dicho electrófilo sea un

protón, y la reacción con el enlace metal-carbono se denomine

protodesmetalación. Existen otras posibles vías de evolución del intermedio

como pueden ser la eliminación reductora o la inserción migratoria, procesos

más complicados y que implican a la esfera de coordinación del metal

(Esquema 45).

Esquema 45

Por tanto, el ciclo catalítico generalmente aceptado en este tipo de

reacciones catalizadas por metales de transición (Esquema 46), consiste en

una primera etapa de activación del enlace múltiple, generando el intermedio A,

seguido de la adición intramolecular del nucleófilo, generando el intermedio B,


que evoluciona al producto cíclico mediante adición del electrófilo y

recuperación del catalizador metálico, cerrando así el ciclo catalítico.

Esquema 46

De forma general, la regioquímica de la ciclación sobre complejos metal-

insaturación sigue las reglas de Baldwin.110 Estas reglas clasifican las

ciclaciones mediante tres criterios:

El tamaño del ciclo: número de eslabones que posee el nuevo ciclo

formado.

El enlace roto durante el proceso: Si en el producto final se

encuentra fuera del nuevo ciclo se denomina exo y si se encuentra

dentro del mismo el proceso se denomina endo.

La simetría del centro electrófilo: tetraédrica (tet), trigonal (trig) o

digonal (dig).

Para el caso de los complejos metal-alquino, éstos presentan geometría

digonal para la cual están favorecidos los procesos 5-, 6- y 7-exo-dig y 3-, 4-, 5-

, 6- y 7-endo-dig (Figura 14).

110

Baldwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734.


Figura 14

Estas reglas son orientativas ya que las características estéricas y/o

electrónicas del material de partida y la naturaleza del fragmento metálico

pueden conducir a regioselectividades diferentes a las establecidas por las

reglas de Baldwin. Es muy común que las propiedades electrónicas de los

sustituyentes de la instauración influyan decisivamente en la regioselectividad.

B.1.2 Síntesis de heterociclos

B.1.2.1 Reacción de hidroalcoxilación intramolecular

La adición de nucleófilos oxigenados o hidroalcoxilación a alquinos,

alenos y alquenos supone un método sencillo de formación de esteres vinílicos,

lactonas, éteres enólicos cíclicos o esteres y éteres alílicos, entre otros,

dependiendo de si la adición es inter- o intramolecular. Estos compuestos son

estructuras de gran relevancia en síntesis orgánica.

La reacción de cicloisomerización de alquinoles (moléculas que

contienen en su estructura un grupo hidroxilo y un triple enlace) tiene su origen

en la reacción de hidratación de alquinos.111

A principios del siglo XX, el Prof. Nieuwland descubre que las sales de

mercurio(II) son excelentes catalizadores para la reacción de adición de

nucleófilos oxigenados a alquinos (Esquema 47).112

Esquema 47 109

(a) Alonso, F; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 3079. (b) Zeni, G.; Larock, R.

C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285. (c) Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Goggiamani, A. Current Organic

Chemistry 2006, 10, 1423. (d) Patil, N. T.; Kavthe, R. D.; Shinde, V. S. Tetrahedron 2012, 68,

8079. 111

(a) Kucherov, M. Chem. Ber. 1881, 14, 1540. (b) Hintermann, L.; Labonne, A. Synthesis

2007, 1121. 112

Reichert, J. S.; Bayley, J. H.; Nieuwland, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1923, 45, 1552.


Con los años el número de catalizadores empleados en esta sencilla

reacción se ha ido incrementando enormemente, siendo muy empleados los

catalizadores de Rh(I), Ir(I), Ru(II), Pd(II) o Pt(II), e incluso de Ag(I), Au(I),

Au(III) y Hg(II), aunque también se han descrito ejemplos empleando lantánidos

o actínidos como catalizadores.109,113

La reacción de ciclación intramolecular de alquinoles permite sintetizar

enol éteres de 5 y 6 eslabones (furanos y piranos) con diversa funcionalización.

Se observa que simplemente eligiendo de manera adecuada tanto el

catalizador, como las condiciones de reacción, es posible dirigir el proceso

hacia los productos de ciclación endo o exo (Esquema 48).

Esquema 48

La reacción de hidroalcoxilación de 4-alquinoles es una herramienta muy

útil para la síntesis de enol éteres exocíclicos, siempre y cuando se pueda

evitar la reacción de isomerización del enol éter exocíclico al enol éter

endocíclico (Esquema 49). Es importante destacar que los métodos clásicos

para la síntesis de enol éteres exocíclicos, como son la olefinación114 y la

deshidrohalogenación,115 en general suelen ser procesos que requieren

múltiples etapas y suelen ser poco eficientes.

Esquema 49

109

(a) Alonso, F; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 3079. (b) Zeni, G.; Larock, R.

C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285. (c) Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Goggiamani, A. Current Organic

Chemistry 2006, 10, 1423. (d) Patil, N. T.; Kavthe, R. D.; Shinde, V. S. Tetrahedron 2012, 68,

8079. 113

Weiss, C. J.; Marks, T. J. Dalton Trans. 2010, 39, 6576. 114

Petasis, N. A.; Bzowej, E. I. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6392. 115

Arumugan, S., Verkade, J. G. J. Org. Chem. 1997, 62, 4827.


Por ejemplo, los γ-alquinoles ω-silil sustituidos, descritos en el esquema

50, empleando Pd como catalizador, en acetonitrilo como disolvente y a

temperatura ambiente, dan lugar los correspondientes compuestos de ciclación

5-exo-dig, produciéndose también la desililación e isomerización, en las

condiciones descritas por Schaumann y col. (Esquema 50).116

Esquema 50

Por otro lado, el γ-alquinol terminal derivado de ciclopentanona ha sido

transformado en (E)-β-alcoxiacrilato en presencia de Pd, empleando un ligero

exceso p-benzoquinona y bajo atmosfera de CO, por el grupo de Akita y col.

(Esquema 51).117

Esquema 51

B.1.2.2 Síntesis de benzofuranos

El esqueleto de benzo[b]furano es un componente estructural de un

elevado número de compuestos naturales y no naturales, biológica y

farmacológicamente activos. Algunos derivados de benzo[b]furano se han

ensayado como agentes antitumorales,118 antifúngicos,119 receptores

antagónicos de NK1,120 entre otras. El benzo[b]furano se describió y sintetizó

por primera vez en 1870 por Perkin.121

116

Schabbert, S.; Schaumann, E. Eur. J. Org. Chem. 1998, 1873. 117

Kato, K., Nishimura, A.; Yamamoto, Y.; Akita, H. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4203. 118

Gangjee, A.; Devraj, R.; McGuire, J. J.; Kisliuk, R. L. J. Med. Chem. 1995, 38, 3798, 4495. 119

Masubuchi, M., Ebiike, H.; Kawasaki, K., Sogabe, S.; Morikami, K.; Shiratori, Y.; Tsujii, S.;

Fujii, T.; Sakata, K.; Hayase, M., Shindo, H.; Aoki, Y.; Ohtuska, T.; Shimma, N. Bioorg. Med.

Chem. 2003, 11, 4463. 120

(a) Ashwood, V. A., Field, M. J.; Horwell, D. C.; Julien-Larose, C.; Lewthwaite, R. A.;

McCleary, S.; Pritchard, M. C.; Raphy, J.; Singh, L. J. Med. Chem. 2001, 44, 2276. (b) Boyle,


El paladio es uno de los metales más empleados en las reacciones

catalizadas por metales de transición en la síntesis y funcionalización de

benzo[b]furanos.109b,c

El primer ejemplo de síntesis de benzo[b]furanos sustituidos en la

posición 2, usando como sustratos o-halofenoles y alquinos terminales,

catalizado por paladio, fue descrito por Cacchi y col (Esquema 52).122 Esta

síntesis involucra una reacción de Sonogashira de alquinos terminales con o-

yodofenoles, seguida de ciclación intramolecular 5-endo-dig.

Esquema 52

Años más tarde, se descubrieron los primeros ejemplos de síntesis de

benzo[b]furanos a partir de o-yodofenoles y alquinos terminales en agua, entre

los que se puede destacar el ejemplo presentado por Yeleswarapu y col. en el

que emplean (S)-prolinol como base y Pd/C al 10% como catalizador (Esquema

53).123

Esquema 53

El complejo de paladio nitrogenado 6 ha permitido la síntesis del

esqueleto de benzo[b]furano sustituido en la posición 2 con buen rendimiento al

llevar a cabo la reacción de Sonogashira en agua entre o-yodofenol y

fenilacetileno en presencia de pirrolidina como base y TBAB como aditivo

(Esquema 54).124

S.; Guard, S.; Higginbottom, M,; Horwell, D. C.; Howson, W.; McKnight, A.; Martin, K.; Pritchard,

M. C., O´Toole, J.; Raphy, J.; Rees, D. C.; Roberts, E.; Watling, K. J.; Woodruff, G. N.; Hughes,

J. Bioorg. Med. Chem. 1994, 2, 357. 109

(b) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285. (c) Cacchi, S.; Fabrizi, G.;

Goggiamani, A. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 1423. 121

(a) Perkin, W. H. J. Chem. Soc. 1870, 23, 368. (b) Perkin, W. H. J. Chem. Soc. 1871, 24, 37. 122

Arcadi, A.; Marinelli, F.; Cacchi, S. Synthesis 1986, 749. 123

Pal, M.; Subramanian, V.; Yeleswarapu, K. R. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8221. 124

Gil-Moltó, J.; Nájera, C. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4073.


Esquema 54

B.1.2.3 Síntesis de 1,3-dihidroisobenzofuranos

Los 1,3-dihidroisobenzofuranos son estructuras presentes en un gran

número de productos naturales y fármacos.125 Por ejemplo, el antidepresivo

Escitalopram,125a el antioxidante y antimicótico Pestacin126 o el compuesto 30,

que presenta un anillo de isobenzofuranilideno, por lo que se cree puede actuar

como inhibidor de tirosina quinasa (Figura 15).125d

Figura 15

125

(a) Moore, N.; Verdoux, H.; Bruno, F. Int. Clin. Psychopharmacol. 2005, 20, 131. (b) Brown,

D. S.; Elliot, M. C.; Moody, C. J.; Mowlem, T. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 1137. (c)

Martin, C.; Mailliet, P.; Maddaluno, J. J. Org. Chem. 2001, 66, 3797. (d) Andrews, S. W.; Guo,

X.; Zhu, Z.; Hull, C. E.; Wurster, J. A.; Wang, S.; Wang, E. H.; Malone, T. U.S. Pat. Appl. Publ.

2006, p. 316, USXXCO US 2006004084 A1 20060105, CAN 144: 108205, An 2006: 14038. 126

(a) Strobel, G.; Ford, E.; Worapang, J.; Harper, J. K.; Arif, A. M.; Grant, D. M.; Fung, P. C.

W.; Chau, R. M. W. Phytochemistry 2002, 60, 179. (b) Strobel, G. Can. J. Plant Pathol. 2002,

24, 14.


La reacción de cicloisomerización de alcoholes 2-alquinilbencílicos

supone un avance en la formación de este tipo de heterociclos oxigenados.127

Este proceso puede sufrir problemas de estéreo- y regioselectividad, ya que se

pueden dar dos tipos de ciclación 6-endo-dig y 5-exo-dig, según las reglas de

Baldwin descritas anteriormente (Figura 14).110

A la ya comentada ciclación de los alcoholes 2-alquinilbencílicos, hay

que añadir otra ruta, menos estudiada, de obtención de 1,3-

dihidroisobenzofuranos a partir de los correspondientes haluros y tras sufrir

primero la alquinilación.

El primer ejemplo de síntesis de 1-alquiliden-1,3-dihidroisobenzofuranos

se describe en 1999 gracias a Kundu y col. Estos autores, partiendo de alcohol

2-yodobencílico y diferentes carbinoles acetilénicos, llevaron a cabo la reacción

con cloruro de paladio(II) y yoduro de cobre(I) como cocatalizador, en

presencia de trietilamina y DMF como disolvente (Esquema 55).127c

Esquema 55

110

Baldwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734. 127

(a) Villemin, D.; Goussu, D. Heterocycles 1989, 29, 1255. (b) Padwa, A.; Krumpe, K. E.;

Weingarten, M. D. J. Org. Chem 1995, 60, 5595. (c) Khan, M. W.; Kundu, N. G. Synlett 1999,

456. (d) Hiroya, K.; Jouke, R.; Kameda, M.; Yasuhara, A.; Sakamoto, T. Tetrahedron 2001, 57,

9697. (e) Gabriele, B.; Salerno, G.; Fazio, A.; Pittelli, R. Tetrahedron 2003, 59, 6251. (f) Bacchi,

A.; Costa, M.; Cá, N. D.; Fabbricatore, M.; Fazio, A.; Gabriele, B.; Nasi, C.; Salerno, G. Eur. J.

Org. Chem. 2004, 574. (g) Patil, N.; Yamamoto, Y. J. Org. Chem. 2004, 69, 5139. (h) Li, X.;

Chianese, A. R.; Vogel, T.; Crabtree, R. H. Org. Lett. 2005, 7, 5437. (i) Berg, T. C.; Bakken, V.;

Gundersen, L.-L; Petersen, D. Tetrahedron 2006, 62, 6121. (j) Yu, X.; Seo, S. Y.; Marks, T. J. J.

Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7244. (k) Hashmi, A. S. K.; Schäfer, S.; Wölfe, M.; Gil, C. D.;

Fischer, P.; Laguna, A.; Blanco, M. C.; Gimeno, M. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6184. (l)

Ramana, C. V.; Mallik, R.; Gonnade, R. G. Tetrahedron 2008, 64, 219. (m) Varela-Fernández,

A.; González-Rodríguez, C.; Varela, J. A.; Castedo, L.; Sáa, C. Org. Lett. 2009, 11, 5350. (n)

Seo, S. Y.; Yu, X.; Marks, T. J. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 263. (o) Peng, P.; Tang, B.-X.; Pi,

S.-F.; Liang, Y.; Li, J.-H. J. Org. Chem. 2009, 74, 3569. (p) Mancuso, R.; Mehta, S.; Gabriele,

B.; Salerno, G.; Jenks, W. S.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2010, 75, 897.


Usando también paladio como catalizador, cabe destacar los trabajos de

Gabriele y col. En primer lugar llevaron a cabo, a partir de alcoholes 2-

alquinilbencílicos, la síntesis de (Z)-1-alquiliden-1,3-dihidroisobenzofuranos, a

través de un mecanismo 5-exo-dig, y 1H-isocromonas, a través de un

mecanismo 6-endo-dig, de manera regioselectiva en función del disolvente

empleado (esquema 56).127e Más tarde, empleando el mismo catalizador y en

presencia de CO y corriente de aire, llevaron a cabo la carbonilación oxidativa

de alcoholes 2-alquinilbencílicos para obtener 1-(alcoxicarbonil)metilen-1,3-

dihidroisobenzofuranos, o bien 4-(alcoxicarbonil)benzo[c]piranos, en función del

mecanismo de ciclación (Esquema 57).127f

Esquema 56

Esquema 57

Años más tarde, Gundersen y col. llevaron a cabo la ciclación de

alcoholes o-etinilbencílicos en la reacción de Sonogashira con 6-yodopurinas,

obteniendo el isómero E mayoritariamente (Esquema 58).127i

Esquema 58

127

(e) Gabriele, B.; Salerno, G.; Fazio, A.; Pittelli, R. Tetrahedron 2003, 59, 6251. (f) Bacchi, A.;

Costa, M.; Cá, N. D.; Fabbricatore, M.; Fazio, A.; Gabriele, B.; Nasi, C.; Salerno, G. Eur. J. Org.

Chem. 2004, 574. (i) Berg, T. C.; Bakken, V.; Gundersen, L.-L; Petersen, D. Tetrahedron 2006,

62, 6121.


El grupo de Peris ha llevado a cabo la síntesis estereoselectiva de (Z)-1-

alquiliden-1,3-dihidroisobenzofuranos empleando complejos de Pd-piridina con

diferentes tipos de carbenos N-heterocíclicos en la reacción tándem entre

alcoholes o-halobencílicos y fenilacetileno. Obtuvieron buenos resultados para

el caso de alcoholes 2-yodobencílicos y moderados para el caso de los

alcoholes 2-bromobencílicos. Sin embargo, la reacción no tuvo lugar a la hora

de emplear alcoholes 2-clorobencílicos como sustratos (Esquema 59).128

Esquema 59

También conviene destacar el trabajo realizado por Abbiati y col. en el

que recientemente han preparado productos similares a través de un proceso

tándem de adición-ciclación, partiendo de 2-bromobenzaldehídos, utilizando

paladio como catalizador y una sal de cobre como cocatalizador, en presencia

de terc-butóxido de potasio como base y empleando metanol como disolvente

en microondas. En este caso el empleo de metanol es clave en la reacción por

ser el iniciador del proceso tándem al atacar al carbono carbonílico (Esquema

60).129

Esquema 60

128

Zanardi, A.; Mata, J. A.; Peris, E. Organometallics 2009, 28, 4335. 129

Dell’ Acqua, M.; Facoetti, D.; Abbiati, G.; Rossi, E. Tetrahedron 2011, 67, 1552.

OBJETIVOS


B.2 Objetivos

En base a los antecedentes expuestos se plantearon los siguientes

objetivos:

1. Llevar a cabo la síntesis de derivados de 1,3-dihidroisobenzofurano a

través del proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación, empleando como

sustratos electrófilos alcoholes 2-bromo- y 2-cloro bencílicos con diferentes

alquinos terminales, en presencia de los paladaciclos 2 y 3 como catalizadores,

y bajo condiciones de calentamiento convencional, así como con microondas

como fuente de energía.

2. Llevar a cabo la síntesis de derivados de 3-metoxi-1,3-

dihidroisobenzofurano a través del proceso tándem Sonogashira-adición-

ciclación, empleando como sustratos electrófilos 2-bromo- y 2-

clorobenzaldehídos con diferentes alquinos terminales, en presencia de los

paladaciclos 2 y 3 como catalizadores, y bajo condiciones de calentamiento

convencional, así como con microondas como fuente de energía.

DISCUSIÓN DE

RESULTADOS


B.3 Discusión de resultados

B.3.1 Proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación

Para iniciar el estudio de este apartado, se eligió como modelo la

reacción entre alcohol 2-bromobencílico y fenilacetileno. Las condiciones

elegidas se basaron en las previamente descritas para la reacción de

Sonogashira de bromuros y cloruros de arilo en agua, como son el paladaciclo

2 como fuente de Pd y el XPhos como ligando auxiliar, en presencia de

pirrolidina como base y con dodecilbencensulfonato de sodio como aditivo,

empleando microondas como fuente de calentamiento. Bajo estas condiciones

se observó la formación del producto de reacción 32, producto de reacción de

Sonogashira, con un rendimiento del 76% y tan solo un 22% de 1,3-

dihidroisobenzofurano, obtenido como mezcla diastereomérica Z/E de 91/9 del

producto 33. También se observaron en el crudo de reacción por RMN de 1H

ligeras trazas de la isobenzofuran-1(3H)-ona 34 y de benzaldehído (Esquema

61).

Esquema 61

Así, partiendo de estos resultados, se decidió llevar a cabo la

optimización de la reacción con el objetivo de mejorar tanto el rendimiento

como la selectividad del proceso. De esta manera, se empezó optimizando la

base (Tabla 14). Se seleccionaron diferentes bases inorgánicas, observando

que el uso de hidróxido potásico suponía una gran mejora en la reacción,

alcanzando conversiones del 99% y una proporción del compuesto Z-33a del

82% usando calentamiento convencional o del 62% en microondas (Tabla 14,

entradas 1 y 2), pudiendo mejorarse hasta un 85% al emplear 4 eq de base en

microondas (Tabla 14, entrada 4). El uso de otras bases dio lugar a

conversiones menores y proporciones en las que el producto Z-33a se

observaba como producto no mayoritario. Así, al usar K2CO3 se alcanzó una

conversión del 75%, con una proporción de producto de Sonogashira y

producto de ciclación 1:1, mejorando levemente al emplear 4 eq, hasta

alcanzar un 85% de conversión y una proporción de 1:1.6 (Tabla 14, entradas 3

y 6). Tanto el NaOAc, como el LiOH aportaron pobres conversiones, 60 y 64%

respectivamente (Tabla 14, entradas 7 y 10). A pesar de las buenas

conversiones obtenidas con NaOH y Cs2CO3, del 99 y 90% respectivamente,


las proporciones de producto no fueron favorables al compuesto Z-33a con lo

que se descartó su uso (Tabla 14, entradas 8 y 9).


Entrada Base (eq) Conversión (%)[a] 32:Z-33a:E-33a:34[b]

1[c] KOH (2) 99 8:82:10:0

2 KOH (2) 99 27:62:4:7

3 K2CO3 (2) 75 50:50:0:0

4 KOH (4) 99 12:85:3:0

5[d] KOH (4) 93 2:93:4:1

6 K2CO3 (4) 81 26:42:9:23

7 NaOAc (4) 60 96:2:1:1

8 NaOH (4) 99 35:40:5:20

9 Cs2CO3 (4) 90 50:40:9:1

10 LiOH (4) 64 34:61:4:1

[a] Determinada por RMN-1H. [b] Calculado por RMN-

1H sobre el crudo de reacción. [c]

Reacción llevada a cabo a 130 ºC empleando calentamiento convencional. [d] Tiempo de

reacción 60 min.

Una vez observado que el KOH era la base adecuada para llevar a cabo

la reacción, decidimos pasar a estudiar la influencia del aditivo. De esta

manera, se emplearon surfactantes de distinta naturaleza, como ya se

describió en la discusión de resultados del capítulo anterior (Figura 12). En este

caso se llevó a cabo la reacción en presencia del surfactante aniónico SDBS

(24), del surfactante no-iónico PTS (27) y de los surfactantes catiónicos CTAB

(22) y TBAB (23), empleando también otras sales de amonio como el hidróxido

de tetrabutilamonio tridecahidratado (TBAOH·30H2O) y fluoruro de


tetrabutilamonio trihidratado (TBAF·3H2O) (Tabla 15). El empleo de TBAB dio

lugar a conversiones bajas incluso aumentando el tiempo de reacción a 1 h,

siendo estas del 53 y 49%, respectivamente, a pesar de que la gran mayoría

del producto de reacción formado fuera el compuesto Z-33a (Tabla 15,

entradas 2 y 3). Para el caso de las demás sales de amonio cuaternario, como

el CTAB, TBAOH·30H2O y TBAF·3H2O, se observaron resultados similares,

con conversiones del 50, 79 y 68% respectivamente, siendo el producto Z-33a

el producto mayoritario (Tabla 15, entradas 4, 6 y 9). Es destacable que para el

caso del TBAOH·30H2O, la reacción se pudo llevar a cabo sin añadir base,

obteniendo una conversión del orden de la obtenida en presencia de base, 62%

y un 87% del producto Z-33a respecto al resto de productos (Tabla 15, entrada

7). Sin embargo, al no añadir base en la reacción empleando TBAF·3H2O, no

se observó formación de producto (Tabla 15, entrada 8). Al usar el surfactante

no-iónico PTS (27), se observó una conversión del 78%, sin embargo el

compuesto 32 se formó de manera mayoritaria, produciendo tan solo un 40%

de producto de ciclación Z-33a (Tabla 15, entrada 5). Por último, se decidió

estudiar la reacción en ausencia de aditivo, observándose una conversión del

84%, mayor que para muchos de los aditivos empleados, pero tan sólo una

proporción de producto de Sonogashira frente al producto de ciclación de

aproximadamente 1 a 2 (Tabla 15, entrada 10). Por lo tanto el SDBS se mostró

de nuevo como el surfactante más efectivo para llevar a cabo el proceso.

A la vista de los resultados obtenidos y con el fin de seguir mejorando la

selectividad de la reacción, se decidió llevar a cabo un pequeño estudio del

ligando auxiliar, ya que como se ha descrito anteriormente, éstos están

implicados en las distintas etapas del ciclo catalítico. Así, se estudiaron, en

presencia del paladaciclo 2, diferentes tipos de fosfanos, como el

triciclohexilfosfano (PCy3), el DavePhos (17) e incluso en ausencia de ligando

(Tabla 16). Una vez más, y como ya ocurriera para la reacción de Sonogashira

en agua de cloruros de arilo, el ligando XPhos se mostró como el más activo

para el proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación (Tabla 16, entrada 1).

Se decidió llevar a cabo la reacción en ausencia de ligando, observándose que

en las condiciones óptimas se obtenía una proporción 1:10 de producto Z-33a

en comparación con el producto de Sonogashira 32, a pesar de la conversión

del 24% observada (Tabla 16, entrada 2). Para el derivado de bifenilo

DavePhos (17) se obtuvo una conversión del 99% (Tabla 16, entrada 3),

resultado similar al obtenido con XPhos, sin embargo la proporción entre los

productos 32 y Z-33a nos hizo decantarnos por el XPhos. También se empleó

el fosfano PCy3, para el que se observó una conversión del 70% en las

condiciones óptimas de reacción, con una proporción 32:Z-33a de 1:3.5 (Tabla

16, entrada 4). Por último se llevó a cabo la reacción en presencia del ligando

bidentado XantPhos (16), con el que prácticamente no se observó formación de

producto (Tabla 16, entrada 5).


Tabla 15. Estudio de surfactantes

Entrada Surfactante Conversión (%)[a] 32:Z-33a:E-33a:34 [b]

1 SDBS 99 12:85:3:0

2 TBAB 53 2:93:2:3

3[c] TBAB 49 2:96:2:0

4 CTAB 50 3:95:1:1

5 PTS 78 57:40:2:1

6 TBAOH·30H2O 79 3:97:0:0

7[d] TBAOH·30H2O 62 10:87:2:1

8[d] TBAF·3H2O <5 ---

9 TBAF·3H2O 68 5:94:0:1

10c --- 84 36:61:2:1


1H del crudo de reacción. [c] Tiempo de

reacción 60 min. [d] No se añadió base.



Entrada Ligando Conversión (%)[a] 32:Z-33a:E-33a:34 [b]

1 XPhos 99 12:85:3:0

2[c] --- 24 9:91:0.0

3 DavePhos 99 18:78:2:2

4 PCy3 70 19:72:2:7

5 XantPhos <5 ---


1H del crudo de reacción. [c] Tiempo de

reacción 60 min.

Por tanto, las mejores condiciones encontradas hasta el momento fueron

al emplear el paladaciclo 2 (1% molar de Pd) en presencia del ligando XPhos

(2% molar), añadiendo 1 eq de SDBS como aditivo y 4 eq de KOH como base,

empleando agua como disolvente a 130 ºC durante 30 min y bajo una

irradiación inicial por microondas de 40 W. Estas condiciones nos permitieron

obtener el producto Z-33a con un rendimiento aislado del 53% tras

recristalización en EtOH.

Llegados a este punto, nos planteamos cuáles podían ser las razones

por las que el rendimiento aislado del compuesto Z-33a era tan bajo en las

condiciones optimizadas usando agua como disolvente. Tras observar la

formación de (3H)-isobenzofuran-1-ona (34) y benzaldehído, presentes en

numerosos experimentos de resonancia magnética nuclear de protón llevados

a cabo sobre los crudos de reacción, y puesto que la oxidación del doble

enlace exocíclico del dihidroisobenzofurano empleando oxígeno molecular

podría explicar la formación de estos productos secundarios (Esquema 62),130

decidimos llevar a cabo pruebas de estabilidad del compuesto Z-33a en

nuestras condiciones de reacción.

130

Wu, W.; Jiang, H. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 1736.


Esquema 62

Utilizando el compuesto Z-33a aislado y empleando las condiciones de

reacción, es decir, 130 ºC en calentamiento convencional, en presencia del

paladaciclo 2 y XPhos durante 18 h, se observó una formación del compuesto

34 del 60%, cuando el disolvente empleado fue agua, del 70% cuando se llevó

a cabo el experimento en ausencia de disolvente y menor del 5% cuando el

disolvente elegido fue MeOH (Esquema 63). También se quiso comprobar la

estabilidad del compuesto Z-33a, para ello se hizo agitar el producto aislado en

ausencia de Pd y a temperatura ambiente durante 18 h en los disolvente

empleados anteriormente, así como sin disolvente. Se observó una formación

de isobenzofuran-1(3H)-ona 34 del 8% al emplear agua como disolvente,

mientras que en MeOH la formación de esta fue menor del 5%. En ausencia de

disolvente, y por lo tanto totalmente expuesto al aire, la conversión de Z-33a en

34 fue del 38% (Esquema 63).

Esquema 63

Una vez obtenida esta información, decidimos llevar a cabo un estudio

de disolvente para poder mejorar el rendimiento aislado del compuesto Z-33a.

Para ello se empleó MeOH, ya que había demostrado ser un disolvente

adecuado por la estabilidad de Z-33a. El estudio se llevó a cabo empleando

cantidades crecientes de MeOH en agua como co-disolvente y añadiendo

diferentes cantidades de SDBS como surfactante, por ser el que mejores

resultados había aportado en los estudios previos. Se eligieron las condiciones

más críticas observadas con anterioridad en el estudio de estabilidad, así se

llevó a cabo la reacción en presencia del paladaciclo 2, XPhos como ligando y

4 eq de KOH, a 130 ºC durante 18 h, empleando calentamiento convencional

(Figura 16). Como se puede observar, a medida que aumentamos la proporción

de MeOH en agua la conversión aumenta, alcanzando los mejores resultados

del estudio con mezcla de disolventes cuando la proporción H2O:MeOH era de

1:3, observando una ligera variación en función de la cantidad de surfactante.


Figura 16

A la luz de los resultados observados en el estudio de disolvente, se

llevó a cabo la reacción empleando MeOH como único disolvente, observando

que la formación de subproductos era prácticamente nula, lo que permitió

obtener el producto Z-33a puro por recristalización en MeOH. Además se

terminó de optimizar las condiciones, fijándonos esta vez en el tiempo de

reacción, de esta manera fue posible llevar a cabo el proceso tándem en 3 h

empleando calentamiento convencional y obteniendo un rendimiento aislado

del 95%, o en tan sólo 15 min cuando la reacción se llevaba a cabo empleando

radiación por microondas, obteniendo un rendimiento aislado del 89%

(Esquema 64).

Esquema 64

Por último, se decidió estudiar la actividad de otros catalizadores de

paladio en la reacción de Sonogashira, seguida de hidroalcoxilación 5-exo-dig

para dar lugar al (Z)-1-benciliden-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33a),

empleando las condiciones anteriormente optimizadas, y microondas como

método de calentamiento debido al corto tiempo de reacción observado. Así,

tanto el paladaciclo 3, como los catalizadores PdCl2 y Pd2(dba)3 fueron

utilizados en porcentajes molares del 1 y 0.1% de paladio (Tabla 17). Para el

caso en que el paladaciclo 2 se empleó en cantidad de 0.1% molar de paladio,

tanto el rendimiento aislado como la selectividad disminuyeron quedando en

valores del 82 y 94% respectivamente (Tabla 17, entrada 2). Al disminuir aún


más la cantidad de catalizador, no se observó reacción alguna (Tabla 17,

entrada 3). A continuación se varió el catalizador y se observó que empleando

el paladaciclo 3, en cantidad de 1% molar de paladio, se obtenía un 90% de

rendimiento aislado y una selectividad del 100% (Tabla 17, entrada 4),

resultados muy similares a los obtenidos con el paladaciclo 2. De igual manera,

al disminuir la cantidad de catalizador a 0.1% molar de paladio, los resultados

obtenidos siguieron la misma línea ya que el rendimiento aislado fue del 81% y

la proporción de producto de Sonogashira con el producto de ciclación 5-exo-

dig fue de 3:95 (Tabla 17, entrada 5). Al emplear otras fuentes de paladio como

el PdCl2 y Pd2(dba)3, se obtuvieron selectividades casi del 100% en ambos

casos, sin embargo, los rendimientos aislados del producto Z-33a fueron del 71

y 76% respectivamente (Tabla 17, entradas 6 y 8). Al disminuir las cantidades

de estas fuentes de paladio a 0.1% molar de paladio no se observó reacción

alguna en ninguno de los casos (Tabla 17, entradas 7 y 9).

Tabla 17. Estudio de catalizador

Entrada Catalizador (% molar

de Pd) Rendimiento (%)[a] 32:Z-33a:E-33a:34 [b]

1 2 (1) 89 0:100:0:0

2 2 (0.1) 82 5:94:0:1

3 2 (0.01) <5 n.d.

4 3 (1) 90 0:100:0:0

5 3 (0.1) 81 3:95:1:1

6 PdCl2 (1) 71 0:99:0:1

7 PdCl2 (0.1) <5 n.d.

8 Pd2(dba)3 (1) 76 0:99:0:1

9 Pd2(dba)3 (0.1) <5 n.d.

[a] Rendimiento aislado de Z-33a después de recristalización en MeOH. [b] Calculado por

RMN-1H del crudo de reacción.

Por lo tanto las mejores condiciones para llevar a cabo la reacción de

Sonogashira de alcoholes 2-bromobencílicos seguida de un proceso de

cicloisomerización fueron aquellas en las que se empleaba un 1% molar de

paladio del paladaciclo 2 en presencia del ligando XPhos, usando KOH como


base y MeOH como disolvente a 130 ºC durante 15 min y aplicando una

irradiación inicial de microondas de 40 W. Estas condiciones permitieron

obtener el producto Z-33a con un 89% de rendimiento aislado tras

recristalización en MeOH.

B.3.2 Estudio de sustratos

B.3.2.1 Síntesis de alcoholes 2-bromobencílicos

Una vez encontrada las condiciones óptimas para llevar a cabo la

reacción tándem Sonogashira-hidroalcoxilación de alcohol 2-bromobencílico, se

decidió extender el estudio a alcoholes 2-bromobencílicos con diferentes

sustituyentes. Para obtener estos alcoholes se llevó a cabo la reducción de

distintos 2-bromobenzaldehídos, bien por reducción con borohidruro de sodio

(NaBH4) (Método A), o bien empleando un reactivo de Grignard, bromuro de

metilmagnesio (MeMgBr) (Método B), para obtener los alcoholes bencílicos

sustituidos en la posición bencílica (Esquema 65).

Esquema 65

Una vez obtenidos los diferentes electrófilos de partida, se llevó a cabo

la reacción de Sonogashira, seguida de ciclación 5-exo-dig de estos y otros

alcoholes 2-bromobencílicos comerciales en las condiciones previamente

optimizadas.

B.3.2.2 Proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación con

diferentes sustratos de partida

Se inició el estudio de sustratos empleando el alcohol 2-bromobencílico

en la reacción con diferentes alquinos arílicos (Tabla 18). Como observamos

previamente, la reacción entre el alcohol 2-bromobencílico y fenilacetileno en

presencia de KOH como base y utilizando MeOH como disolvente a 130 ºC

durante 15 min y bajo una irradiación inicial por microondas de 40 W, dio lugar

a un 89% de rendimiento aislado del compuesto Z-33a tras recristalización en

MeOH (Tabla 18, entrada 1). Además, empleando los alquinos sustituidos con

grupos electrón-atractores (4-metilfenil)acetileno y (4-trifluorometilfenil)acetileno


se obtuvieron los 1,3-dihidroisobenzofuranos Z-33b y Z-33c con rendimientos

aislados del 82 y 75%, respectivamente (Tabla 18, entradas 2 y 3). Por otro

lado, al emplear los alquinos con grupos electrón-donadores como

sustituyentes, en este caso el (4-metoxifenil)acetileno y el 4-etinilbenzoato de

metilo, los rendimientos de los compuestos obtenidos Z-33d y Z-33e fueron del

91 y 94% respectivamente (Tabla 18, entradas 4 y 5). Conviene destacar que el

compuesto Z-33e se obtuvo como ácido carboxílico debido a la hidrólisis del

ester metílico en el medio de reacción.

Tabla 18. Estudio de sustratos con alcohol 2-bromobencílico como electrófilo

Entrada R Producto Nº Rto. (%)[a]

1 H

Z-33a 89

2 Me

Z-33b 82

3 CF3

Z-33c 75

4 MeO

Z-33d 91

5 COOMe

Z-33e 94

[a] Rendimiento del producto aislado después de recristalización en MeOH.


Del mismo modo se emplearon alcoholes 2-bromobencílicos sustituidos

en el anillo aromático (Tabla 19). De este modo, al llevar a cabo la reacción con

el alcohol 2-bromo-5-fluorobencílico y fenilacetileno, se obtuvo el 1,3-

dihidroisobenzofurano Z-33f con un 73% de rendimiento aislado (Tabla 19,

entrada 1). Variar la naturaleza electrónica del sustituyente en posición 5 del

anillo aromático del alcohol bencílico no produjo una variación significativa,

obteniéndose un 70% de rendimiento aislado del derivado de 5-metoxi-1,3-

dihidroisobenzofurano Z-33g (Tabla 19, entrada 2). Por último, la posición del

sustituyente tampoco se mostró relevante pues al emplear el alcohol bencílico

sustituído con flúor en la posición 6, el rendimiento aislado obtenido para el

compuesto Z-33h fue del 68% (Tabla 19, entrada 3). También, se emplearon

alcoholes bencílicos con sustituyentes en posición bencílica. Esta posición se

mostró relevante, ya que los rendimientos obtenidos tanto para el alcohol

bencílico sustituído con un grupo metilo, como para el sustituído con dos

grupos metilo, fueron bajos, obteniéndose los compuestos Z-33i y Z-33j con

rendimientos aislados del 43 y 46%, respectivamente (Tabla 19, entradas 4 y

5). Por último, se empleó el alcohol derivado de 2-bromopiridina en la reacción

con fenilacetileno, obteniéndose el derivado de dihidrofuro[3,4-b]piridina Z-33k

con un 72% de rendimiento aislado (Tabla 19, entrada 6.)

Siguiendo con los objetivos planteados, decidimos llevar a cabo el

estudio de los alcoholes 2-clorobencílicos en el proceso tándem Sonogashira-

hidroalcoxilación (Tabla 20). Tal y como se ha comentado en los antecedentes

de este capítulo, hasta la actualidad no se ha descrito ningún sistema catalítico

eficiente para llevar a cabo esta reacción. En primer lugar, y empleando las

mismas condiciones descritas para los bromuros, se llevó a cabo la reacción

entre alcohol o-clorobencílico y fenilacetileno obteniéndose el derivado de 1,3-

dihidroisobenzofurano Z-33a con un 81% de rendimiento aislado tras

recristalización en MeOH (Tabla 20, entrada 1). Como en el caso de los

bromuros, el empleo de alquinos sustituídos con grupos electrón-atractores,

tradicionalmente menos reactivos, dio lugar a menores rendimientos, así en la

reacción del alcohol o-clorobencílico con (4-metilfenil)acetileno y (4-

trifluorometilfenil)acetileno se obtuvieron los derivados de 1,3-

dihidroisobenzofurano Z-33b y Z-33c con rendimientos aislados del 75 y 48%,

respectivamente (Tabla 20, entradas 2 y 3). También, en el uso de alquinos con

sustituyentes electrón-donadores se pudo observar un comportamiento similar,

ya que en la reacción con (4-metoxifenil)acetileno y 4-etinilbenzoato de metilo,

los rendimientos de los compuestos obtenidos Z-33d y Z-33e fueron del 84 y

80% respectivamente, obteniéndose el compuesto Z-33e como ácido

carboxílico por hidrólisis del ester en el medio de reacción (Tabla 20, entradas

4 y 5).


Tabla 19. Estudio de sustratos con otros electrófilos

Entrada Ar Producto Nº Rto. (%)a

1

Z-33f 73

2

Z-33g 70

3

Z-33h 68

4

Z-33i 43

5

Z-33j 46

6

Z-33k 72



Tabla 20. Estudio de sustratos con alcohol 2-clorobencílico como electrófilo


1 H

Z-33a 81

2 Me

Z-33b 75

3 CF3

Z-33c 48

4 MeO

Z-33d 84

5 COOMe

Z-33e 80


A continuación, se llevó a cabo el estudio con diferentes alcoholes 2-

clorobencílicos (Tabla 21). Pudimos observar una vez mas que la posición del

sustituyente no influía en gran medida sobre el rendimiento de la reacción, así

al llevar a cabo la reacción empleando el alcohol 2-cloro-5-

trifluorometilbencílico y fenilacetileno se obtuvo el derivado de 1,3-

dihidroisobenzofurano Z-33l con un rendimiento aislado de 73%, mientras que

al colocar un sustituyente de naturaleza electrónica similar en posición 6, es

decir empleando el alcohol 2-cloro-6-fluorobencílico, el rendimiento aislado

obtenido del compuesto Z-33h fue del 64% (Tabla 21, entradas 1 y 2). También


se empleó el derivado de alcohol 2-clorobencílico sustituido por un grupo metilo

en posición bencílica, observando de nuevo que dicha posición se muestra

relevante ya que se obtuvo tan solo un rendimiento aislado del compuesto Z-

33i del 31% (Tabla 21, entrada 3). Por último, igual que para los bromuros, se

llevó a cabo la reacción entre el (2-cloropirid-1-il)metanol y fenilacetileno, dando

lugar al derivado de dihidrofuro[3,4-b]piridina Z-33k con un rendimiento aislado

del 73% (Tabla 21, entrada 4).

Tabla 21. Estudio de sustratos con diferentes alcoholes 2-clorobencílicos como

electrófilos

Entrada Ar Producto Nº Rto. (%)[a]

1

Z-33l 73

2

Z-33h 64

3

Z-33i 31

4

Z-33k 73



Finalmente se decidió, en vista a los antecedentes comentados

anteriormente, estudiar el proceso tándem de Sonogashira-adición-ciclación,

empleando como electrófilos de partida 2-bromo- y 2-clorobenzaldehídos. De

esta manera se emplearon las condiciones anteriormente optimizadas para el

el proceso tándem Sonogashira-cicloisomerización (Tabla 22). Como podemos

ver, empleando fenilacetileno como nuecleófilo, se obtuvo el producto Z-35a

con un 79% de rendimiento (Tabla 22, entrada 1). A continuación, al emplear

un alquino desactivado, el (4-trifluorometilfenil)acetileno, el rendimiento

disminuyó, como era de esperar para este tipo de nucleófilos, aportando un

59% de rendimiento aislado del producto Z-35b (Tabla 22, entrada 2). Por otro

lado el empleo del alquino activado 4-metoxifenilacetileno como nucleófilo dio

lugar al producto Z-35c con un rendimiento del 62% (Tabla 22, entrada 3).

Cabe destacar que para este tipo de reacción se pudo emplear un alquino no

aromático, como es el 1-etinilciclohexeno, obteniéndose el dieno conjugado Z-

35d con un 52% de rendimiento (Tabla 22, entrada 4).

Seguidamente, se pasó a estudiar la reacción empleando diferentes

electrófilos. De esta manera se hizo reaccionar el 5-fluoro-2-

bromobenzaldehído con fenilacetileno, obteniéndose el producto tándem de

Sonogashira-adición-ciclación Z-35e con un 72% de rendimiento (Tabla 23,

entrada 1). El empleo de un sustituyente con distinta naturaleza electrónica,

como es el grupo metoxilo, dentro del anillo aromático del electrófilo no se

mostró determinante en la reactividad, ya que en la reacción del 5-metoxi-2-

bromobenzaldehído con fenilacetileno se obtuvo un rendimiento aislado del

producto Z-35f del 71% (Tabla 23, entrada 2). Por último decidimos llevar a

cabo la reacción empleando el 2-clorobenzaldehído, en un principio mucho

menos reactivo. Así, en la reacción con fenilacetileno como nucleófilo, se

obtuvo el producto tándem de Sonogashira-adición-ciclación 5-exo-dig Z-35a

con un rendimiento aislado del 50% (Tabla 23, entrada 3).


Tabla 22. Reacción de Sonogashira-adición-ciclación de o-bromobenzaldehído

con diferentes alquinos terminales


1 Ph

Z-35a 79

2 4-CF3C6H5

Z-35b 59

3 4-

MeOC6H5

Z-35c 62

4

Z-35d 52

[a] Rendimiento del producto aislado tras purificación por cromatografía preparativa de capa

fina.


Tabla 23. Reacción de Sonogashira-adición-ciclación con diferentes o-bromo- y

clorobenzaldehídos

Entrada Ar Producto Nº Rto. (%)a

1

Z-35e 72

2

Z-35f 71

3

Z-35a 50

[a] Rendimiento del producto aislado tras purificación por cromatografía preparativa de capa

fina.

Con el objetivo de ampliar los estudios llevados a cabo para alcoholes o-

bromo y o-clorobencílicos, decidimos estudiar la reactividad de otros derivados

bromados con diferentes grupos nucleófilos susceptibles de sufrir

cicloisomerización. Para ello se escogieron los electrófilos de partida

comerciales 2-bromobencilamina y el tiol 2-bromobencílico. Igualmente

decidimos llevar a cabo la protección del grupo amino de la 2-

bromobencilamina para disminuir así el poder coordinativo del nitrógeno

(Esquema 66). En primer lugar, la 2-bromobencilamina no produjo reacción

alguna en presencia de fenilacetileno y empleando las condiciones óptimas de

reacción descritas anteriormente.

En la reacción del tiol 2-bromobencílico con fenilacetileno empleando el

paladaciclo 2 en presencia de XPhos como ligando y KOH como base, en

MeOH a 130 ºC durante 30 min de reacción, bajo una irradiación inicial por


microondas de 40 W, se obtuvo el producto de hidrotiolación cis anti-

Markovnikov 36 con un 60% de rendimiento aislado, observándose trazas del

producto de hidrotiolación de tipo Markovnikov.131

Por último, al emplear la 2-bromobencilamina protegida en forma de

carbamato de terc-butilo en la reacción con fenilacetileno y en las condiciones

anteriores, se obtuvo tan solo el producto de tipo Sonogashira, como pudimos

observar mediante análisis por cromatografía de gases-masas.

Esquema 66

131

Gerber, R.; Frech, C. M. Chem. Eur. J. 2012, 18, 8901.

CONCLUSIONES


B.4 Conclusiones

Se han optimizado las condiciones para llevar a cabo de forma eficiente

el proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación de alcoholes 2-bromo- y 2-

clorobencílicos empleando alquinos terminales como nucleófilos. Así,

empleando el paladaciclo 2 en presencia de XPhos, utilizando KOH como base

y en MeOH como disolvente, se pudieron obtener estereoselectivamente los

(Z)-1-alquiliden-1,3-dihidroisobenzofuranos usando microondas como método

de calentamiento, con rendimientos aislados de buenos a muy buenos tras

recristalización en MeOH.

Por otro lado, estas mismas condiciones permitieron llevar a cabo el

proceso tándem Sonogashira-adición-ciclación con aldehídos aromáticos o-

halogenados en MeOH obteniendo los (Z)-1-benciliden-3-metoxi-1,3-

dihidroisobenzofuranos con buenos rendimientos.

PARTE

EXPERIMENTAL


B.5 Parte experimental

B.5.1 General Véase parte Experimental Capítulo I

B.5.2 Síntesis de alcoholes 2-bromobencílicos a partir de los

correspondientes 2-bromobenzaldehídos

En un matraz de fondo redondo se añadió el correspondiente 2-

bromobenzaldehído (1 mmol, 1 eq) disuelto en MeOH (5 mL) y se enfrió en un

baño de hielo. A continuación, se añadió NaBH4 (1.5 mmoles, 1.5 eq) y se agitó

la mezcla durante 3 h permitiendo que alcanzara temperatura ambiente.

Pasado este tiempo, se evaporó el disolvente y se añadió NH4Cl, se extrajo con

EtOAc (3 x 10 mL) y la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de

cloruro sódico (NaCl). Después, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el

disolvente a presión reducida, obteniéndose los correspondientes alcoholes 2-

bromobencílicos. Los productos que necesitaron ser purificados, se purificaron

por cromatografía en columna en hexano/acetato de etilo (8/2).

(2-Bromo-5-metoxifenil)metanol

Sólido blanco; Rto. 51%; 1H-NMR: δ = 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (1H, d, J =

3.1 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.7, 3.1 Hz), 4.69 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.20 (1H, br.

s); 13C-NMR: δ = 159.2, 140.7, 133.1, 114.7, 114.2, 112.5, 65.0, 55.5; MS (m/z)

= 218 (M++2, 97), 217 (M++1, 13), 216 (M+, 100), 189 (10), 187 (16), 185 (15),

137 (32), 135 (12), 109 (60), 108 (50), 107 (13), 94 (47), 78 (15), 77 (38), 66

(14), 65 (21), 63 (22), 51 (10).

(2-Bromo-5-fluorofenil)metanol

Sólido blanco; Rto. 100% 1H-NMR: δ = 7.47 (1H, dd, J = 8.7, 5.2), 7.25 (1H, dd,

J = 9.3, 3.1), 6.88 (1H, ddd, J = 8.6, 8.0, 3.1), 4.70 (2H, s), 2.32 (1H, br. s); 13C-

NMR (101 MHz): δ = 162.3 (d, J = 246.9), 142.0 (d, J = 7.2), 133.6 (d, J = 7.9),

115.8 (d, J = 22.8), 115.5 (d, J = 23.9), 64.5; MS (m/z) = 206 (M++2, 70), 205

(M++1, 12), 204 (M+, 72), 203 (10), 175 (16), 125 (100), 123 (22), 108 (12), 107

(18), 97 (92), 96 (60), 95 (55), 94 (21), 77 (29), 75 (25), 74 (10), 50 (11).


(2-Bromo-6-fluorofenil)metanol

Sólido blanco; Rto. 100%; 1H-NMR: δ = 7.39 (1H, dt, J = 8.0, 1.0), 7.18 (1H, td,

J = 8.2, 6.0), 7.06 (1H, dt, J = 8.8, 1.1), 2.10 (2H, d, J = 2.1), 2.11 (1H, br. s); 13C-NMR: δ = 161.4 (d, J = 251.0), 130.5 (d, J = 9.4), 128.6 (d, J = 3.6), 127.6

(d, J = 17.6), 125.3 (d, J = 4.5), 115.0 (d, J = 23.1), 58.4 (d, J = 4.6); MS (m/z) =

206 (M++2, 51), 205 (M++1, 18), 204 (M+, 52), 203 (19), 189 (11), 187 (12), 185

(10), 183 (11), 125 (73), 123 (26), 108 (13), 107 (17), 97 (100), 96 (32), 95 (36),

94 (17), 77 (26), 75 (27), 74 (11), 50 (10).

(2-Bromopirid-3-il)metanol

Sólido blanco; Rto. 76%; 1H-NMR: δ = 8.28 (1H, d, J = 4.8), 7.85 (1H, ddd, J =

7.6, 1.9, 0.9), 7.31 (1H, dd, J = 7.5, 4.8), 4.75 (2H, d, J = 5.9), 2.42 (1H, t, J =

6.0); 13C-NMR: δ = 148.7, 141.6, 137.2, 136.6, 123.1, 63.4; MS (m/z) = 189

(M++2, 55), 188 (M++1, 11), 187 (M+, 59), 108 (85), 107 (79), 106 (100), 80 (25),

79 (21), 78 (54), 76 (11), 53 (39), 52 (22), 51 (26), 50 (15)

B.5.3 Síntesis de alcoholes 2-bromo y 2-clorobencílicos sustituidos

en posición bencílica

Un matraz de fondo redondo conteniendo 2-bromo o 2-

clorobenzaldehído (1.63 mmoles, 1 eq) en éter anhidro (15 mL) bajo atmosfera

de argón, se enfrió a 0 ºC. A continuación, se añadió una disolución 3 M de

bromuro de metilmagnesio en éter gota a gota (5 eq) y se agitó la mezcla

durante 3 h a temperatura ambiente. Pasado este tiempo, se añadió H2O (4

mL) para parar la reacción y HCl 1 M hasta pH ácido. Se extrajo la mezcla con

EtOAc (3 x 10 mL) y la fase orgánica se lavó con una disolucón saturada de

NaCl (3 x 10 mL). Después se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión

reducida. Los productos fueron purificados por columna cromatográfica en

hexano/acetato de etilo (9/1).


1-(2-Bromofenil)etanol132

Aceite incoloro; Rto. 79%; 1H-NMR: δ = 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.51 (1H,

dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.34 (1H, td, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz),

5.24 (1H, qd, J = 6.4, 3.3 Hz), 2.09 (1H, d, J = 3.3 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz); 13C-NMR (101 MHz): δ = 144.6, 132.7, 128.8, 127.9, 126.7, 121.7, 69.2, 23.6;

MS (m/z) = 202 (M++2, 55), 200 (M+, 20), 188 (10), 187 (95), 186 (10), 185

(100), 159 (17), 157 (20), 78 (23), 77 (61), 51 (12).

1-(2-Clorofenil)etanol

Aceite incoloro; Rto. 75%; 1H-NMR: δ = 7.59 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.35-7.26

(2H, m), 7.19 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 5.29 (1H, q, J = 6.4 Hz),2.09 (1H, br. s),

1.49 (3H, d, J = 6.4 Hz); 13C-NMR (101 MHz): δ = 143.0, 131.6, 129.4, 128.4,

127.2, 126.4, 67.0. 23.5; MS (m/z) = 158 (M++2, 7), 156 (M+, 20), 143 (33), 141

(100), 113 (23), 77 (64).

B.5.4 Síntesis del alcohol 2-bromobencílico disustituido en posición

bencílica

Un matraz de fondo redondo conteniendo 2-bromoacetofenona (2.5

mmoles, 1 eq) en éter anhidro (25 mL) bajo atmosfera de argón, se enfrió a 0

ºC. A continuación, se añadió una disolución 3 M de bromuro de metilmagnesio

en éter gota a gota (5 eq) y se agitó la mezcla durante 4 h a temperatura

ambiente. Pasado este tiempo, se añadió H2O (4 mL) para parar la reacción y

HCl 1 M hasta pH ácido. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 mL) y la fase

orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl (3 x 10 mL). Después se

secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto se

purificó por columna cromatográfica en hexano/acetato de etilo (9/1).

132

Azerraf, C.; Gelman, D. Chem. Eur. J. 2008, 14, 10364.


2-(2-Bromofenil)propan-2-ol133

Aceite incoloro; Rto. 80%; 1H-NMR: δ = 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 1.7), 7.58 (1H,

dd, J = 7.9, 1.3), 7.30 (1H, td, J = 7.9, 1.4), 7.10 (1H, td, J = 7.6, 1.7), 2.83 (1H,

br. s), 1.75 (6H, s); 13C-NMR: δ = 146.0, 135.1, 128.5, 127.5, 127.2, 120.4,

73.6, 29.5; MS (m/z) = 216 (M++2, 2), 214 (M+, 2), 202 (12), 201 (98), 200 (13),

199 (100), 91 (12), 77(14).

B.5.5 Procedimiento típico para la reacción tándem de Sonogashira-

hidroalcoxilación en microondas

En un tubo de microondas de 10 mL se añadieron alcohol 2-

bromobencílico (0.056 g, 0.3 mmoles, 1 eq), fenilacetileno (0.040 mL, 0.36

mmoles, 1.2 eq), KOH (0.067 g, 1.2 mmoles, 4 eq), el paladaciclo 2 (0.0012 g,

1% molar de Pd), XPhos (0.0029 g, 2% molar) y MeOH (1 mL). El tubo se selló

con un septum y se calentó en presencia de aire a 130 ºC durante 15 min

irradiando con una potencia inicial de 40 W en un reactor de microondas CEM

Discover. Pasado este tiempo, se añadió agua y se extrajo la mezcla de

reacción con EtOAc (3 x 10 mL). Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró

sobre celite y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo de reacción

se purificó por recristalización en MeOH, obteniendo el 3-benciliden-1,3-

dihidroisobenzofurano Z-33a con rendimiento del 89%.

(Z)-1-Benciliden-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33a).134

Sólido amarillo; Pf 92-94ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 3049, 1650, 1466,

1293, 1036, 814, 758, 691; 1H-NMR: δ = 7.76-7.72 (2H, m), 7.60-7.55 (1H, m),

7.39-7.30 (5H, m), 7.17-7.11 (1H, m), 5.95 (1H, s), 5.52 (2H, s); 13C-NMR (101

MHz): δ = 156.3, 139.3, 136.4, 134.8, 128.7, 128.4, 128.1, 127.7, 125.3, 121.2,

133

Mahendar, L.; Krishna, J.; Reddy, A. G. K.; Ramulu, B. V.; Satyanarayana, G. Org. Lett.

2012, 14, 628. 134

Praveen, C.; Iyyappan, C.; Perumal, P. T. Tetrahedron Letters 2010, 51, 4767.


120.0, 96.2, 74.9; MS (m/z) = 209 (M++1, 18), 208 (M+, 100), 207 (36), 193 (13),

179 (43), 178 (51), 165 (21), 89 (14).

(Z)-1-(4-Metilbenciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33b).134


1376, 1037, 827, 753, 716; 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.63 (2H, d, J = 8.2), 7.55

(1H, m), 7.33 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 7.9), 5.92 (1H, s), 5.51 (2H, s), 2.34 (3H,

s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 155.6, 139.1, 135.0, 134.9, 133.4, 129.1, 128.5,

128.0, 127.6, 121.1, 119.8, 96.2, 74.8, 21.2; MS (m/z) = 223 (M++1, 18), 222

(M+, 100), 221 (21), 207 (38), 179 (41), 178 (55).

(Z)-1-(4-(Trifluorometil)benciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33c).

Sólido blanco; Pf 132-134ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 2951, 1651, 1613,

1323, 1107, 1036, 837, 761; 1H-NMR: δ = 7.81 (2H, d, J = 8.2), 7.62-7.59 (1H,

m), 7.55 (2H, d, J = 8.2), 7.41-7.36 (3H, m), 5.96 (1H, s), 5.55 (2H, s); 13C-NMR

(101 MHz): δ = 158.2, 140.0, 139.6, 134.3, 129.4, 128.2, 127.5, 126.6 (q, J =

32.3), 125.2 (q, J = 3.8), 124.5 (q, J = 271.4), 121.3, 120.3, 95.0, 75.2; MS (m/z)

= 277 (M++1, 17), 276 (M+, 100), 275 (23), 207 (19), 179 (24), 178 (37); HRMS

calculada para C16H12F3O 277.0840; encontrada 277.0849.

134

Praveen, C.; Iyyappan, C.; Perumal, P. T. Tetrahedron Letters 2010, 51, 4767.


(Z)-1-(4-Metoxibenciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33d).135


1466, 1246, 1231, 1175, 1030, 840, 758; 1H-NMR: δ = 7.68 (2H, d, J = 8.9),

7.54-7.51 (1H, m), 7.35-7.29 (3H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.9), 5.90 (1H, s), 5.49

(2H, s), 3.81 (3H, s); 13C-NMR: δ = 157.4, 154.8, 139.0, 135.0, 129.2, 128.9,

128.3, 128.0, 121.1, 119.7, 113.9, 95.8, 74.7, 55.3; MS (m/z) = 239 (M++1, 17),

238 (M+, 100), 223 (18), 209 (18), 195 (10), 194 (14), 179 (22), 178 (20), 165

(28), 152 (11).

Ácido (Z)-4-(Isobenzofuran-1(3H)-ilidenmetil)benzoico (Z-33e).

Sólido amarillo, Pf 223ºC (MeOH, descompone); IR (film): (cm-1) = 2815,

1674, 1653, 1593, 1284, 1178, 1044, 862, 768, 753, 711; 1H-NMR (DMSO-d6):

δ = 12.83 (1H, br. s), 7.90 (2H, d, J = 8.5), 7.83-7.77 (3H, m), 7.53-7.45 (3H, m),

6.24 (1H, s), 5.62 (2H, s); 13C-NMR (101 MHz; DMSO-d6): δ = 172.8, 163.8,

146.5, 145.4, 139.1, 135.2, 135.1, 133.8, 132.6, 132.2, 127.4, 126.0, 100.4,

80.9; MS (m/z) = 253 (M++1, 17), 252 (M+, 100), 251 (12), 207 (34), 179 (36),

178 (51), 89 (11); HRMS calculada para C16H13O3 253.0865; encontrada

253.0875.

135

Hiroya, K.; Jouka, R.; Mitsuyoshi, K.; Yasuhara, A.; Sakamoto, T. Tetrahedron 2001, 57,

9697.


(Z)-1-Benciliden-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33f).

Sólido blanco; Pf 106-108 ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 3065, 1656, 1480,

1256, 1035, 810, 755, 700; 1H-NMR: δ = 7.71 (2H, d, J = 8.3), 7.52 (1H, dd, J =

8.5, 4.8), 7.33 (2H, t, J = 7.7), 7.09 (3H, m), 5.87 (1H, s), 5.49 (2H, s); 13C-NMR

(101 MHz): δ = 163.4 (d, J = 248.2), 155.3, 141.3 (d, J = 8.9), 136.1, 130.8,

128.4, 127.6, 125.4, 121.5 (d, J = 9.2), 115.9 (d, J = 23.8), 108.5 (d, J = 24.3),

96.0 (d, J = 1.5), 74.3 (d, J = 2.8 Hz); MS (m/z) = 227 (M++1, 16), 226 (M+, 100),

225 (35), 197 (28), 196 (35), 183 (14), 177 (10). HRMS calculada para

C15H12FO; encontrada 227.0881.

(Z)-1-Benciliden-5-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33g).


1494, 1266, 1043, 806, 750, 688; 1H-NMR: δ = 7.70 (2H, dd, J = 8.0, 2.0), 7.47

(1H, d, J = 8.5), 7.32 (2H, t, J = 7.8), 7.11 (1H, tt, J = 8.3, 2.2), 6.92 (1H, dd, J =

8.5, 2.3), 6.83 (1H, m), 5.81 (1H, s), 5.47 (2H, s), 3.84 (3H, s); 13C-NMR (101

MHz): δ = 160.7, 156.3, 141.2, 136.6, 128.3, 127.5, 127.4, 124.9, 121.1, 115.2,

105.7, 94.5, 74.6, 55.6; MS (m/z) = 239 (M++1, 18), 238 (M+, 100), 237 (21),

223 (14), 209 (11), 195 (12), 194 (13), 178 (12), 165 (23); HRMS calculada para

C16H15O2 239.1072; encontrada 239.1074.


(Z)-1-Benciliden-4-fluoro-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33h).

Sólido amarillo claro; Pf 110-111ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 3025, 1654,

1481, 1240, 1062, 784, 688; 1H-NMR: δ = 7.73 (2H, dd, J = 8.3, 1.1), 7.39-7.30

(4H, m), 7.17 (1H, tt, J = 7.4, 1.2), 7.01 (1H, m), 5.97 (1H, s), 5.58 (2H, s); 13C-

NMR (101 MHz): δ = 157.2 (d, J = 247.8), 155.4, 138.4 (d, J = 5.2), 135.8,

130.4 (d, J = 6.7), 128.4, 127.9, 125.7, 125.5 (d, J = 19.2), 115.7 (d, J = 3.6),

115.0 (d, J = 19.7), 97.5, 72.4; MS (m/z) = 227 (M++1, 17), 226 (M+, 100), 225

(27), 211 (12), 197 (37), 196 (39), 183 (22), 177 (15), 148 (12); HRMS

calculada para C15H12FO 277.0872; encontrada 227.0883.

(Z)-1-Benciliden-3-metil-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33i).

Aceite amarillo, IR (film): (cm-1) = 3045, 1654, 1462, 1445, 1357, 1040, 922,

822, 760, 693; 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.75 (2H, d, J = 8.0), 7.57-7.53 (1H, m),

7.37-7.30 (4H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 5.91 (1H, s), 5.76 (1H,

q, J = 6.5), 1.63 (3H, d, J = 6.5); 13C-NMR (101 MHz): δ = 155.3, 143.9, 136.5,

134.7, 128.7, 128.3, 128.1, 127.8, 125.2, 121.0, 119.9, 95.8, 82.3, 21.7; MS

(m/z) = 223 (M++1, 17), 222 (M+, 100), 208 (15), 207 (93), 179 (31), 178 (64),

165 (10), 152 (10), 131 (15), 115 (13), 103 (10), 89 (12), 77 (10); HRMS

calculada para C16H15O 223.1123; encontrada 223.1128.


(Z)-3-Benciliden-1,1-dimetil-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33j).

Aceite amarillo, IR (film): (cm-1) = 3048, 1655, 1463, 1445, 1358, 1041, 923,

822, 761, 693; 1H-NMR: δ = 7.76 (2H, dd, J = 8.3, 1.0), 7.53 (1H, m), 7.36-7.30

(4H, m), 7.22 (1H, m), 7.13 (1H, tt, J = 7.4, 1.2), 5.89 (1H, s), 1.65 (6H, s); 13C-

NMR (101 MHz): δ = 154.3, 147.5, 136.7, 134.1, 128.8, 128.3, 128.0, 127.8,

125.1, 120.5, 120.0, 95.7, 89.2, 28.5; MS (m/z) = 237 (M++1, 12), 236 (M+, 61),

222 (18), 221 (100), 202 (11), 115 (12); HRMS calculada para C17H17O

237.1279, encontrada 237.1284.

(Z)-7-Benciliden-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridina (Z-33k).

Sólido gris; Pf 140-142ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 3051, 1417, 1052, 784,

693; 1H-NMR: δ = 8.60 (1H, m), 7.78 (2H, dd, J = 8.3, 1.0), 7.67 (1H, ddd, J =

7.7, 2.3, 1.0), 7.35 (2H, m), 7.21 (2H, m), 6.45 (1H, s), 5.55 (2H, s); 13C-NMR

(101 MHz): δ = 153.7, 153.6, 150.3, 135.6, 132.4, 129.5, 128.41, 128.38, 126.0,

122.7, 98.3, 72.9; MS (m/z) = 210 (M++1, 11), 209 (M+, 72), 208 (100), 181 (12),

180 (68), 152 (16); HRMS calculada para C14H12NO 210.0919; encontrada

210.0917.

(Z)-1-Benciliden-5-(trifluorometil)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33l).

Sólido blanco; Pf 115-117ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 1659, 1325, 1115,

1038, 817, 756, 693; 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.74 (2H,dd, J = 7.3, 1.2), 7.66-

7.59 (3H, m), 7.35 (2H, t, J = 7.8), 7.19 (1H, t, J = 7.4), 6.03 (1H, s), 5.56 (2H,


s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 154.8, 139.6, 138.4, 135.6, 130.7 (q, J = 32.4),

128.4, 128.0, 126.0, 125.4 (q, J = 3.6), 124.0 (q, J = 272.2), 120.2, 118.6 (q, J =

3.9), 98.6, 74.6; MS (m/z) = 277 (M++1, 22), 276 (M+, 100), 275 (28), 261 (12),

247 (10), 233 (12), 227 (12), 207 (21), 179 (27), 178 (49); HRMS calculada para

C16H11F3O 276.0762; encontrada 276.0758.

(Z)-1-Benciliden-3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-35a).136

Aceite amarillo; 1H-NMR: δ = 7.78 (2H, dd, J = 8.2, 1.0), 7.57 (1H, dd, J = 7.1,

1.5), 7.47-7.32 (5H, m), 7.18 (1H, tt, J = 7.4, 1.2), 6.56 (1H, s), 6.00 (1H, s),

3.50 (3H, s); 13C-NMR: δ = 153.1, 136.9, 135.8, 135.6, 130.0, 129.0, 128.44,

128.36, 125.9, 123.1, 119.8, 107.4, 98.2, 54.3; MS (m/z) = 239 (M++1, 17), 238

(M+, 100), 207 (43), 206 (33), 205 (21), 195 (12), 179 (66), 178 (83), 177 (17),

176 (14), 165 (19), 152 (12), 89 (15).

(Z)-1-Metoxi-3-(4-(trifluorometil)benciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-

35b).137

Aceite rojo; 1H-NMR: δ = 7.85 (2H, d, J = 8.2), 7.65-7.57 (3H, m), 7.53-7.44

(3H, m), 6.58 (1H, s), 6.02 (1H, s), 3.53 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 154.9,

139.5, 137.2, 135.1, 130.1, 129.6, 128.2, 127.3 (q, J = 32.4), 125.3 (q, J = 3.7),

124.4 (q, J = 271.6), 123.2, 120.1, 107.8, 96.9, 54.7; MS (m/z) = 307 (M++1,

19), 306 (M+, 100), 287 (11), 276 (12), 275 (51), 274 (38), 273 (12), 247 (23),

246 (22), 227 (18), 205 (14), 178 (32), 165 (13).

136

Godet, T.; Vaxelaire, C.; Michel, C.; Milet, A.; Belmont, P. Chem. Eur. J. 2007, 13, 5632. 137

Wei, L.-L.; Wei, L.-M.; Pan, W.-B.; Wu, M.-J. Synlett 2004, 9, 1497.


(Z)-1-Metoxi-3-(4-metoxibenciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-35c).138

Sólido rojo; Pf 100-101ºC (MeOH); 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.72 (2H, d, J =

8.9), 7.54 (1H, d, J = 7.6), 7.47-7.39 (2H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 6.91 (2H, d, J =

8.9), 6.55 (1H, s), 5.96 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.49 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz):

δ = 157.9, 151.5, 136.6, 135.7, 129.9, 129.6, 128.62, 128.60, 123.1, 119.5,

113.9, 107.2, 97.9, 55.3, 54.2; MS (m/z) = 269 (M++1, 17), 268 (M+, 100), 237

(28), 236 (10), 221 (12), 209 (11), 194 (19), 166 (14), 165 (42).

(Z)-1-(Ciclohex-1-en-1-ilmetilen)-3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-

35d).

Aceite amarillo; IR (film): (cm-1) = 2928, 2856, 1659, 1466, 1371, 1115, 1091,

964, 756; 1H-NMR: δ = 7.45-7.28 (4H, m), 6.42 (1H, s), 6.01-5.98 (1H, m), 5.53

(1H, s), 3.43 (3H, s), 2.54-2.51 (2H, m), 2.21-2.17 (2H, m), 1.73-1.58 (4H, m); 13C-NMR: δ = 150.4, 136.5, 135.9, 133.9, 129.7, 128.3, 126.8, 123.0, 119.4,

106.7, 101.4, 54.1, 28.4, 26.1, 23.1, 22.2; MS (m/z) = 243 (M++1, 17), 242 (M+,

92), 227 (12), 211 (51), 210 (79), 209 (43), 195 (51), 194 (10), 193 (12), 192

(15), 184 (11), 183 (64), 182 (55), 181 (64), 179 (10), 178 (15), 169 (13), 168

(13), 167 (31), 166 (20), 165 (34), 161 (22), 157 (19), 156 (11), 155 (34), 154

(32), 153 (34), 152 (25), 148 (24), 143 (10), 142 (18), 141 (100), 139 (10), 133

(67), 132 (11), 131 (18), 129 (24), 128 (35), 127 (17), 119 (12), 115 (41), 105

(25), 103 (13), 93 (11), 91 (39), 90 (16), 89 (25), 88 (38), 79 (10), 77 (46), 76

(11), 73 (35), 70 (81), 65 (11), 63 (10), 61 (70), 51 (16); HRMS calculada para

C16H19O2 243.1385, encontrada 243.1393.

138

Dell’Acqua, M.; Facoetti, D.; Abbiati, G.; Rossi, E. Tetrahedron 2011, 67, 155.


(Z)-1-Benciliden-5-fluoro-3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-35e).138

Aceite rojo; 1H-NMR: δ = 7.75 (2H, dd, J = 8.3, 1.1), 7.56-7.51 (1H, m), 7.39-

7.32 (2H, m), 7.23-7.13 (3H, m), 6.51 (1H, s), 5.93 (1H, s), 3.52 (3H, s); 13C-

NMR: δ = 163.3 (d, J = 249.2), 152.1, 138.85 (d, J = 8.5), 135.6, 131.52 (d, J =

2.2), 128.4, 128.2, 126.0, 121.45 (d, J = 8.9), 117.82 (d, J = 23.9), 110.25 (d, J

= 24.0), 106.62 (d, J = 2.8), 98.07 (d, J = 2.2), 54.5; MS (m/z) = 257 (M++1, 18),

256 (M+, 100), 226 (11), 225 (54), 224 (40), 223 (24), 213 (12), 198 (10), 197

(71), 196 (98), 195 (16), 194 (14), 183 (26), 179 (13), 177 (23), 176 (16), 170

(13), 165 (11).

(Z)-1-Benciliden-3,5-dimetoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-35f).138

Aceite rojo; 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.74 (2H, dd, J = 8.2, 1.0), 7.48 (1H, d, J =

8.5), 7.34 (2H, t, J = 7.7), 7.16 (1H, tt, J = 7.4, 1.3), 7.00 (1H, dd, J = 8.5, 2.3),

6.94 (1H, d, J = 2.3), 6.51 (1H, s), 5.86 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.50 (3H, s); 13C-

NMR: δ = 160.9, 153.0, 138.6, 136.1, 128.8, 128.4, 128.0, 125.5, 121.0, 117.7,

106.9, 106.8, 96.5, 55.6, 54.2; MS (m/z) = 269 (M++1, 19), 268 (M+, 100), 238

(19), 237 858), 236 (24), 235 (11), 210 (13), 209 (52), 208 (35), 195 (10), 194

(48), 193 (11), 178 (20), 177 (14), 166 (22), 165 (75), 153 (11), 152 (15).

138

Dell’Acqua, M.; Facoetti, D.; Abbiati, G.; Rossi, E. Tetrahedron 2011, 67, 155.


(Z)-(2-Bromobencil)(estiril)tioeter (36).

Aceite amarillo; IR (film): (cm-1) = 3055, 3022, 2927, 1440, 1024, 770, 733,

692; 1H-NMR: δ = 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 1.2), 7.46-7.39 (3H, m), 7.35-7.14 (4H,

m), 7.12 (1H, td, J = 7.7, 1.7), 6.43 (1H, d, J = 10.9), 6.29 (1H, d, J = 10.9), 4.10

(2H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 137.0, 136.8, 133.2, 130.9, 129.1, 128.7,

128.3, 127.7, 126.8, 126.2, 125.8, 124.6, 39.9; MS (m/z) = 307 (M++3, 11), 306

(M++2, 64), 305 (M++1, 11), 304 (M+, 62), 171 (97), 169 (100), 136 (10), 135

(82), 134 (52), 91 (58), 90 (33), 89 (26); HRMS calculada para C15H13BrS

303.9921, encontrada 303.9924.

CAPÍTULO 3

REACCIÓN DE DIMERIZACIÓN

DE ALQUINOS TERMINALES EN

AGUA PROMOVIDA POR

MICROONDAS

ANTECEDENTES


C.1 Antecedentes

C.1.1 Introducción

Los 1,3-eninos conjugados son estructuras de elevado interés por ser

precursores de sustratos biológicamente activos,139 así como por su utilidad en

ciencia de los materiales.140 La síntesis de estos compuestos se ha llevado a

cabo de manera directa a través de un acoplamiento cruzado de tipo

Sonogashira de alquinos terminales y sistemas vinílicos.17b,c,d,141, Por otro lado,

desde que en 1987 Trost y col.142 describieran por primera vez la reacción de

dimerización de alquinos terminales empleando Pd(OAc)2 y ligandos fosfano a

temperatura ambiente, se han realizado diversos estudios sobre la formación

de 1,3-eninos empleando metales de transición como catalizadores. En estos

años los estudios llevados a cabo han centrado su atención en controlar la

regioselectividad del proceso, de tal manera que la dimerización tenga lugar a

través de un proceso conocido como “cabeza-cabeza”, en el que el

acoplamiento se produce a través de los carbonos terminales de cada uno de

los triples enlaces, o bien a través de un proceso “cabeza-cola”, en el que el

acoplamiento tendría lugar entre el carbono terminal de un triple enlace y el

carbono interno del otro triple enlace, quedando así un doble enlace terminal en

el producto formado (Esquema 67).

Esquema 67

Con el objetivo de controlar la regioselectividad del proceso, se han

empleado gran número de catalizadores metálicos fundamentalmente de Rh,143

17

(b) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874. (c) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem.

Soc. Rev. 2011, 40, 5084. (d) Chinchilla, R.; Nájera C. Chem. Soc. Rev. 2014, 114, 1783. 139

Aursnes, M.; Tungen, J. E.; Vik, A.; Dalli, J.; Hansen, T. V. Org. Biomol. Chem. 2014, 12,

432. 140

Liu, Y.; Nishiura, M.; Yue, W.; Hou, Z. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5592. 141

(a) Doucet, H.; Hierso, J.-C.; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 834. 142

Trost, B. M.; Chan, C.; Ruhter, G. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3486. 143

(a) Schäfer, M.; Wolf, J.; Werner, H. Organometallics 2004, 23, 5713. (b) Krüger, P.; Werner,

H. Eur. J. Inorg. Chem. 2004, 481. (c) Lee, C.-C.; Lin, Y.-C.; Liu, Y.-H.; Wang, Y.

Organometallics 2005, 24, 136. (d) Schäfer, M.; Wolf, J.; Werner, H. Dalton Trans. 2005, 1468.

(e) Weng, W.; Guo, C.; Çelenligil-Çetin, R.; Foxman, B. M.; Ozerov, O. V. Chem. Commun.

2006, 197. (f) Peng, H. M.; Zhao, J.; Li, X. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1371.


Ru144 y Pd,145 aunque también existen ejemplos en los que se emplean

catalizadores de Al,146 Fe,147 Co,148 Ir,149 Ni,150 y Re.151 En este apartado, por

ser el tema de investigación de este trabajo centraremos nuestra atención en la

dimerización de alquinos catalizada por paladio.

C.1.2 Mecanismo

Como ya hemos comentado anteriormente el grupo de Trost142 fue el

primero en desarrollar la dimerización de alquinos como método directo para

obtener 1,3-eninos conjugados. De esta manera, empleando Pd(OAc)2 (2%

molar) y el ligando tris(2,6-dimetoxifenil)fosfano (TDMPP) (2% molar) a

temperatura ambiente en benceno como disolvente prepararon los eninos

siguiendo un acoplamiento “cabeza-cola” con rendimientos de moderados a

buenos, como el que vemos en el esquema 68 para el caso del 1-octino.

Esquema 68

142

Trost, B. M.; Chan, C.; Ruhter, G. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3486. 144

(a) Gao, Y.; Puddephatt, R. J. Inorg. Chim. Acta 2003, 350, 101. (b) Bassetti, M.; Pasquini,

C.; Raneri, A.; Rosato, D. J. Org. Chem. 2007, 72, 4558. (c) Hijazi, A.; Parkhomenko, K.; Djukic,

J.-P.; Chemmi, A.; Pfeffer, M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1493. (d) Tripathy, J.;

Bhattacharjee, M. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4863. (e) Jiménez-Tenorio, M.; Puerta, M.C.;

Valerga, P. Organometallics 2009, 28, 2787. (f) Field, L. D.; Magill, A. M.; Shearer, T. K.;

Dalgarno, S. J.; Bhadbhade, M. M. Eur. J. Inorg. Chem. 2011, 3503. (g) Coniglio, A.; Bassetti,

M.; García-Garrido, S. E.; Gimeno, J. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 148. 145

(a) Trost, B. M.; Sorum, M. T.; Chan, C.; Harms, A. E.; Ruhter, G. J. Am. Chem. Soc. 1997,

119, 698. (b) Gevorgyan, V.; Radhakrishnan, U.; Takeda, A.; Rubina, M.; Rubin, M.; Yamamoto,

Y. J. Org. Chem. 2001, 66, 2835. (c) Rubina, M.; Gevorgyan, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,

11107. (d) Yang, C.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2002, 67, 591. (e) Katayama, H.; Nakayama,

M.; Nakano, T.; Wada, C.; Akamatsu, K.; Ozawa, F. Macromolecules 2004, 37, 13. (f) Wu, Y.-

T.; Lin, W.-C.; Liu, C.-J.; Wua, C.-Y. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1841. (g) Hsiao, T.-H; Wu,

T.-L.; Chatterjee, S.; Chiu, C.-Y.; Lee, H. M.; Bettucci, L.; Bianchini, C.; Oberhauser, W. J.

Organomet. Chem. 2009, 694, 4014. (h) Jahier, C.; Zatolochnaya, O. V.; Zvyagintsev, N. V.;

Ananikov, V. P.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2012, 14, 2846. (i) Chen, T.; Guo, C.; Goto, M.; Han,

L.-B. Chem. Comm. 2013, 49, 7498. 146

Dash, A. K.; Eisen, M. S. Org. Lett. 2000, 2, 737. 147

(a) Midya, G. C.; Paladhi, S.; Dhara, K.; Dash, J. Chem. Commun. 2011, 6698. (b) Ganesh

Chandra, M.; Bibudha, P.; Kalyan, D.; Jyotirmayee, D. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 1812. 148

Ventre, S.; Derat, E.; Amatore, M.; Aubert, C. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2584. 149

(a) Ghosh, R.; Zhang, X.; Achord, P.; Emge, T. J.; Krogh-Jespersen, K.; Goldman, A. S. J.

Am. Chem. Soc. 2007, 129, 853. (b) Ogata, K.; Toyota, A. J. Organomet. Chem. 2007, 692,

4139. 150

Ogoshi, S.; Ueta, M.; Oka, M.-A.; Kurosawa, H. Chem. Commun. 2004, 2732. 151

Kawata, A.; Kuninobu, Y.; Takai, K. Chem. Lett. 2009, 38, 836.


Para este tipo de acoplamiento, el mecanismo propuesto inicialmente

por el grupo de Trost involucraba la formación del intermedio de Pd (IV) (A),

que tras coordinación a otro triple enlace y posterior hidropaladación del

mismo, formaría el intermedio B, también de Pd (IV). Una última etapa de

eliminación reductora formaría el producto final y regeneraría la especie

catalítica de Pd (II) cerrando así el ciclo catalítico (Esquema 69).

Esquema 69

En lo que a estudios mecanísticos sobre la dimerización de alquinos se

refiere, son destacables los llevados a cabo por el grupo de Gevorgyan,145c

quienes ya en el año 2001 propusieron un mecanismo de dos vías para la

dimerización de alquinos arílicos empleando un complejo de (-alil)Pd como

catalizador en presencia de un fosfano voluminoso (Esquema 70). El

mecanismo se inicia con la coordinación del triple enlace al paladio (intermedio

A), seguida de adición oxidante para dar el intermedio B, el cual coordinaría

otro alquino para formar los intermedios C y C’ iniciadores de las dos posibles

vías (Esquema 71). La primera vía del mecanismo, iniciada por el intermedio

C’, se desarrollaría a través de una etapa de carbopaladación en la que tiene

lugar una adición de tipo Markovnikov, controlada por factores electrónicos,

según los autores. Así se forma el intermedio D’, que por último sufriría una

eliminación reductora para dar el producto de dimerización “cabeza-cola”.

Mientras tanto la segunda vía tendría lugar a través de un proceso de

carbopaladación del intermedio C en el que intervienen interacciones agósticas


de los H en orto del anillo aromático, para formar D, que evoluciona al

intermedio A, a través de una eliminación reductora, formando el producto de

dimerización “cabeza-cabeza”.

Esquema 70

Esquema 71

Estudios más recientes llevados a cabo por Gevorgyan y col. 145h les han

permitido obtener los productos de dimerización “cabeza-cabeza” de manera

regio- y estereoselectiva, así como profundizar en el mecanismo de reacción.

Para ello han desarrollado un sistema catalítico de Pd-NHC, en presencia del

ligando TDMPP y tolueno como disolvente, llevando a cabo la reacción a 60 ºC

de temperatura (Esquema 72)..

145

(h) Jahier, C.; Zatolochnaya, O. V.; Zvyagintsev, N. V.; Ananikov, V. P.; Gevorgyan, V. Org.

Lett. 2012, 14, 2846.


Esquema 72

El mecanismo propuesto se inicia de manera similar al anterior

(Esquema 71), a través de la coordinación de un triple enlace al Pd y posterior

adición oxidante (B) (Esquema 73). A continuación se coordina otro triple

enlace, y es en este donde punto existen dos vías posibles en función de la

regioquímica, ya que se pueden formar dos complejos con orientación

diferente y que, según los cálculos de energía llevados a cabo por los autores,

se difieren en menos de 3 kcal/mol (C y C’), por lo que ambas estructuras son

igualmente posibles. La vía I transcurre a través de una carbopaladación,

mientras que en la vía II tiene lugar un proceso de hidropaladación que, según

los autores, necesita de una menor energía para evolucionar del intermedio C

al E, del orden de unas 8 veces menor que para el caso de la carbopaladación.

En el paso final, ambas vías transcurren a través de una eliminación reductora

formando los intermedios F y F’, con una energía muy similar, y tras

coordinación de una nueva molécula de alquino se forma el producto de

dimerización “cabeza-cabeza” y se regenera el ciclo catalítico.

Esquema 73


Por otro lado y de manera casi simultánea, Nolan y col. desarrollaron un

sistema catalítico de Pd-NHC con el que llevar a cabo la dimerización de

alquinos tanto arílicos como alquílicos, empleando una base inorgánica y

dimetilacetamida como disolvente, obteniendo buenas conversiones pero en

general con mezcla de regio- y estereoisómeros en función de la base

(Esquema 74).145d

Esquema 74

De manera muy reciente, Han y col. han desarrollado la generación de

complejos de paladio mediante ácidos de Brønsted y la han empleado con éxito

en la dimerización de alquinos. Así, añadiendo ácido difenilfosfínico sobre

Pd2(dba)3 en presencia de 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe) y empleando

tolueno como disolvente a temperatura ambiente, han obtenido los 1,3-eninos

“cabeza-cola” con buenos rendimientos de manera regio- y estereoselectiva

(Esquema 75).145i

Esquema 75

C.1.3 Reacción de dimerización de alquinos en agua

Por otro lado, el empleo de agua como disolvente en reacciones de

dimerización de alquinos terminales está poco extendido en la bibliografía.

Concretamente, no hay ejemplos en la literatura que recojan reacciones de

este tipo empleando Pd como catalizador. Sin embargo, se han obtenido los

1,3-eninos en agua empleando complejos de Ru, como por ejemplo el descrito

por Jia y col., quienes describieron un complejo catiónico de Ru con el que

obtuvieron, por primera vez en agua, los (Z)-1,3-eninos de dimerización

“cabeza-cabeza” (Esquema 76).152

145

(d) Yang, C.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2002, 67, 591. (i) Chen, T.; Guo, C.; Goto, M.; Han,

L.-B. Chem. Comm. 2013, 49, 7498.


Esquema 76

Empleando también un complejo de Ru en agua, el grupo de Lo llevó a

cabo, por primera vez con estas condiciones, la síntesis de (E)-1,3-eninos en

presencia de un 2% molar de Ru y un exceso de Et3N (Esquema 77).153

Esquema 77

152

Chen, X.; Sung, H. H. Y.; Williams, I. D.; Peruzzini, M.; Bianchini, C., Jia, G. Organomet.

2005, 24, 4330. 153

Chen, C.-K.; Tong, H.-C.; Chen Hsu, C.-Y.; Lee, C.-Y.; Fong, Y. H.; Chuang, Y.-S.; Lo, Y.-H.;

Lin, Y.-C.; Wang, Y. Organomet. 2009, 28, 3358.

OBJETIVOS


C.2 Objetivos

En base a los antecedentes expuestos se planteó el siguiente objetivo:

1. Llevar a cabo la reacción de dimerización de diferentes alquinos

terminales para obtener 1,3-eninos en agua, en presencia de los paladaciclos 2

y 3 como catalizadores y empleando la irradiación con microondas como

método de calentamiento para facilitar el proceso.

DISCUSIÓN DE

RESULTADOS


C.3 Discusión de resultados

C.3.1 Reacción de dimerización de fenilacetileno

Para comenzar el estudio sobre la reacción de dimerización de alquinos

terminales se eligió el fenilacetileno como sustrato modelo. Las condiciones de

reacción iniciales para la dimerización fueron empleando el paladaciclo 2 (1%

molar de Pd) en presencia del cloruro de imidazolinio 21 (2% molar), usando

CTAB como aditivo y pirrolidina como base en agua, ya que como se ha

descrito anteriormente (Capítulo I) en estas condiciones se observó una

importante formación del producto de dimerización del fenilacetileno (Esquema

75). En las condiciones descritas se obtuvo una conversión del 73% y un

rendimiento aislado del 41% del producto de dimerización “cabeza-cabeza” 37a

de manera regio- y estereoselectiva.

Esquema 75

Como se ha descrito en los antecedentes de este capítulo, es conocido

el uso de sales de imidazolio e imidazolinio como ligandos auxiliares en

reacciones de dimerización de alquinos terminales para dar mayoritariamente

los productos de reacción “cabeza-cabeza”.145d,h Por ello se decidió llevar a

cabo a cabo un estudio de diferentes cloruros de imidazolio e imidazolinio

(Figura 19) con las condiciones anteriormente descritas para la reacción de

dimerización del fenilacetileno (Tabla 24).

145

(d) Yang, C.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2002, 67, 591. (h) Jahier, C.; Zatolochnaya, O. V.;

Zvyagintsev, N. V.; Ananikov, V. P.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2012, 14, 2846.


Figura 19

En este estudio se pudo observar que el cloruro de 1,3-bis-(2,6-

diisopropilfenil)imidazolinio 21 fue el que mejor resultados aportaba. El empleo

tanto del cloruro de imidazolio 38 como de imidazolinio 39, conteniendo dos

grupos mesitileno en sus estructuras, aportaron conversiones del 61 y 45%,

respectivamente (Tabla 24, entradas 2 y 3). También se emplearon otros

cloruros de imidazolio no simétricos, conteniendo cadenas alquílicas y grupos

potencialmente coordinantes como el cloruro de 3-bencil-1-(2-hidroxi-2-

feniletil)imidazolio (40) o el cloruro de 1-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-metilimidazolio

(41), que produjeron conversiones del 14 y 24%, respectivamente (Tabla 24,

entradas 4 y 5). También se empleó el cloruro de 3-(2,6-diisopropilfenil)-1-(2-

hidroxi-2-feniletil)imidazolio (42), con estructura mixta por presentar un grupo

aromático con alto impedimento estérico y una cadena alquílica, el cual dio

lugar a una conversión del 30% (Tabla 24, entrada 6). Por último, al llevar a

cabo la reacción en presencia del cloruro de 1-bencil-3-(3-hidroxi-4-fenoxibutil)-

bencimidazolio (43), se obtuvo tan solo un 12% de conversión (Tabla 24,

entrada 7).



Entrada Ligando Conversión (%)[a]

1 21 73 (41)

2 38 61

3 39 45

4 40 14

5 41 24

6 42 30

7 43 12



A continuación, siguiendo con la optimización de las condiciones de

reacción, se decidió llevar a cabo un estudio del surfactante así como de la

cantidad a emplear del mismo en presencia de la sal de imidazolinio 21 que fue

la que mejores resultados dio, dada la marcada influencia de estos dos factores

observada en los acoplamientos con alquinos estudiados hasta el momento

(Tabla 25). Para ello se estudiaron algunos de los surfactantes aniónicos y

catiónicos, así como no-iónicos, descritos en el capítulo I (Figura 12). En primer

lugar se decidió aumentar la cantidad de CTAB a un 100% molar, sin observar

ninguna mejoría ya que se obtuvo una conversión del 68% y un rendimiento

aislado del 35% (Tabla 25, entrada 2). Así se continuó el estudio de

surfactantes empleando un 40% molar del surfactante catiónico TBAB, con el

que se observó una buena conversión del 84% y que aportó el mejor

rendimiento aislado del producto 37a con un 69% (Tabla 25, entrada 3). Por

otro lado, empleando el surfactante aniónico SDBS (40% molar), que se había

mostrado efectivo para la reacción de Sonogashira entre cloruros de arilo y

alquinos terminales en agua, se obtuvo una ligera disminución de conversión,

alcanzando un 78%, sin embargo tan solo se obtuvo un 33% de rendimiento del

1,3-enino 37a tras purificación por cromatografía preparativa de capa fina

(Tabla 25, entrada 4). El empleo de surfactantes no-iónicos como el PTS o el

Brij 35 en un 20%, no produjeron ninguna mejora en cuanto a rendimiento


aislado se refiere (Tabla 25, entradas 5 y 6). Por lo tanto el surfactante elegido

para continuar con la optimización de las condiciones fue el TBAB en un 40%

molar.

Tabla 25. Estudio de surfactante

Entrada Surfactante (% molar) Conversión (%)[a]

1 CTAB (40) 73 (41)

2 CTAB (100) 68 (35)

3 TBAB (40) 84 (69)

4 SDBS (40) 78 (33)

5 PTS (20) 83 (24)

6 Brij 35 (20) 93 (35)



Seguidamente se llevó a cabo la optimización de la base, para ello se

emplearon distintas bases orgánicas e inorgánicas usando TBAB como

surfactante (Tabla 26). En primer lugar se observó que las bases inorgánicas

no consiguieron mejorar el resultado obtenido hasta el momento con la

pirrolidina, así con KOH se obtuvo tan solo un 39% de rendimiento aislado,

mientras que tanto el Cs2CO3 como el K2CO3 fueron ligeramente más efectivas

con un 41 y 45% de rendimiento aislado, respectivamente (Tabla 26, entradas

2-4). Por tanto se continuó el estudio empleando bases orgánicas, y así se

pudo observar como el uso de Et3N aportó una conversión completa y un

rendimiento aislado del producto 37a del 82% (Tabla 26, entrada 4). Siguiendo

con esta tendencia, el empleo de i-Pr2NH y piperidina, supuso conversiones

completas en ambos casos, sin embargo los rendimientos aislados fueron algo

menores, con un 75 y un 55%, respectivamente (Tabla 26, entradas 5 y 6).

También se decidió, por un lado, aumentar la cantidad de surfactante a un

100% molar, y por otro el tiempo de reacción a 60 min, empleando Et3N como

base. Para ambos casos las conversiones fueron completas, sin embargo el

aumento en la cantidad de surfactante dio tan solo un 71% de rendimiento

aislado del producto 37a (Tabla 26, entrada 8) mientras que el aumento del


tiempo de reacción supuso una ligera mejoría, obteniéndose el producto de

dimerización “cabeza-cabeza” con un 75% de rendimiento aislado (Tabla 26,

entrada 9). Además, se llevó a cabo la reacción en ausencia de surfactante,

alcanzando también conversión completa pero menor rendimiento aislado del

producto de reacción 37a, siendo este del 78% (Tabla 26, entrada 10). Por

último, se empleó calentamiento convencional en la reacción de dimerización

del fenilacetileno sin observar formación alguna de producto (Tabla 26, entrada

11).


Entrada Surfactante (% molar) Base Conversión

(%)[a]

1 TBAB (40) pirrolidina 84 (69)

2 TBAB (40) KOH 47 (39)

3 TBAB (40) Cs2CO3 76 (41)

4 TBAB (40) K2CO3 76 (45)

5 TBAB (40) Et3N 99 (82)

6 TBAB (40) i-Pr2NH 99 (75)

7 TBAB (40) piperidina 99 (55)

8 TBAB (100) Et3N 99 (71)

9[b] TBAB (40) Et3N 99 (75)

10 --- Et3N 99 (78)

11[c] TBAB (40) Et3N ---


producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina. [b] Tiempo de reacción 60 min. [c]

Reacción llevada a cabo empleando calentamiento convencional.

A continuación, con las condiciones óptimas de reacción descritas hasta

ahora, se decidió estudiar otros catalizadores, así como la carga a emplear de

los mismos. (Tabla 27). En primer lugar se estudió la influencia de la carga de


paladio sobre la reacción de dimerización del fenilacetileno. Así, se empleó el

paladaciclo 2 en cantidades de 2% y 0.1% molar de paladio, observando que al

aumentar la carga de catalizador no se mejoraban los resultados, obteniendo

un 61% de rendimiento aislado del producto 37a y que al disminuirla, la

conversión quedaba en tan solo un 63% (Tabla 27, entradas 1 y 2). A

continuación se emplearon los catalizadores Pd2(dba)3 y Pd(OAc)2 en

cantidades de 1% molar de paladio, observándose en ambos casos

conversiones completas, pero rendimientos aislados tan solo del 70 y 55%,

respectivamente (Tabla 27, entradas 3 y 4). Por último, el paladaciclo 3

derivado de oxima fue empleado bajo las condiciones óptimas de reacción,

obteniéndose conversión completa pero un rendimiento aislado del producto

37a del 72% (Tabla 27, entrada 5).

Tabla 27. Estudio de catalizadores

Entrada Catalizador (% molar de Pd) Conversión (%)[a]

1 2 (1) 99 (82)

2 2 (2) 99 (61)

3 2 (0.1) 63

4 Pd2(dba)3 99 (70)

5 Pd(OAc)2 99 (55)

6 3 99 (72)



De este modo y como conclusión a la optimización de condiciones de

reacción, decidimos llevar a cabo el estudio de sustratos empleando el

paladaciclo 2 (1% molar de Pd) en presencia del cloruro de imidazolinio 21 (2%

molar), TBAB (40% molar) como surfactante y Et3N (2 eq) como base, en agua

a 130 ºC durante 30 min y bajo una irradiación inicial por microondas de 40 W.


C.3.2 Estudio de sustratos

C.3.2.1 Síntesis de alquinos terminales

Una vez encontradas las condiciones óptimas de reacción para llevar a

cabo la dimerización “cabeza-cabeza” del fenilacetileno de manera regio- y

estereoselectiva, se decidió extender el uso a otros alquinos terminales. De

este modo se escogieron algunos arilacetilenos comerciales, y se prepararon

otros mediante reacción de Sonogashira-Hagihara de yoduros y bromuros de

arilo empleando trimetilsililacetileno como nucleófilo en presencia de PdCl2

(2.5% molar), PPh3 (5% molar) como ligando y CuI (1.25% molar) como

cocatalizador, en una mezcla de Et3N/THF (1/1) como disolvente y llevando a

cabo la reacción a temperatura ambiente al emplear yoduros de arilo, o a 60 ºC

al emplear bromuros. En un segundo paso de reacción, se hidrolizaron los

ariltrimetilsililacetilenos formados, empleando K2CO3 en una mezcla de

disolventes DCM/MeOH obteniendose los arilalquinos terminales (Tabla 28).

Tabla 28. Síntesis de alquinos terminales

Entrada Ar-X Rto. (%)[a]

1

69

2

72

3

78

4

62

5

66

[a] Rendimiento del producto aislado tras dos pasos de reacción.


C.3.2.2 Reacción de dimerización de diferentes alquinos terminales

Una vez sintetizados los alquinos terminales, se llevó a cabo la reacción

de dimerización para obtener los correspondientes 1,3-eninos “cabeza-cabeza”

de manera regio- y estereoselectiva (Tabla 29). Como se ha descrito

anteriormente, empleando fenilacetileno en las condiciones óptimas de

reacción se obtuvo el enino correspondiente 37a con 82% de rendimiento

(Tabla 29, entrada 1). De igual manera, se empleó el 1-naftilacetileno el cual en

las condiciones óptimas de reacción dio lugar al enino conjugado 37b con un

79% de rendimiento (Tabla 29, entrada 2). Los alquinos ricos en densidad

electrónica como el p-tolilacetileno y tanto el m- como el p-metoxifenilacetileno

dieron lugar a los productos de dimerización “cabeza-cabeza” 37c, 37d y 37e

con rendimientos del 79, 62 y 67%, respectivamente (Tabla 29, entradas 3-5).

También se emplearon otros alquinos ricos en densidad electrónica como la 4-

etinil-N,N-dimetilanilina o el 3-etinilfenol, los cuales en las condiciones óptimas

de reacción dieron lugar a los 1,3-eninos 37f y 37g con rendimientos del 58 y

55% (Tabla 29, entradas 6 y 7). Por otro lado, los alquinos pobres en densidad

electrónica como el 4-(trifluorometil)fenilacetileno y el 4-etinilbenzonitrilo

empleados en la reacción de dimerización “cabeza-cabeza” dieron lugar a los

productos 37h y 37i con rendimientos del 62 y 68%, respectivamente (Tabla

29, entradas 8 y 9). En base a los estudios llevados a cabo por Gevorgyan146

sobre las interacciones agósticas de los H en orto del anillo aromático,

decidimos emplear los alquinos impedidos o-metoxifenilacetileno y 2,4-

dimetilfenilacetileno, obteniéndose los 1,3-eninos 37j y 37k con rendimientos

del 47 y 80%, respectivamente (Tabla 29, entradas 10 y 11). Por últimos, se

llevó a cabo la reacción de dimerización de la 3-etinilpiridina en las condiciones

óptimas de reacción, dando lugar al producto “cabeza-cabeza” 37l de manera

regio-y estereoselectiva con un rendimiento del 80% (Tabla 29, entrada 12).

Desafortunadamente, el empleo de las condiciones óptimas de reacción

para llevar a cabo la dimerización de alquinos terminales empleando alquinos

alquílicos no fue satisfactoria, observándose en todos los casos mezclas

poliméricas

146

(c) Rubina, M.; Gevorgyan, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11107.


Tabla 29. Estudio de sustratos

Entrada Ar Nº Rto. (%)[a]

1 37a 82

2

37b 70

3

37c 79

4

37d 62

5

37e 67

6

37f 58

7

37g 55

8

37h 62

9

37i 68

10

37j 47

11

37k 80

12

37l 80


.

CONCLUSIONES


C.4 Conclusiones

Se han puesto a punto las condiciones adecuadas de reacción para

llevar a cabo de forma eficiente la dimerización de arilacetilenos en agua

catalizada por el paladaciclo 2 en presencia de cloruro de 1,3-bis-(2,6-

diisopropilfenil)imidazolinio y usando Et3N como base, de manera regio- y

estereoselectiva, con buenos rendimientos al emplear microondas como

método de calentamiento.

PARTE

EXPERIMENTAL


C.5 Parte experimental

C.5.1 General Véase parte Experimental Capítulo I

C.5.2 Síntesis de arilacetilenos

La síntesis de los arilacetilenos supone un proceso en dos etapas, una

primera etapa en la que llevamos a cabo la reacción de Sonogashira de los

haluros de arilo correspondientes, haciéndolos reaccionar con

trimetilsililacetileno, y una segunda etapa de hidrólisis del grupo trimetilsililo

para dar finalmente los alquinos terminales.

En la primera etapa empleamos un matraz de fondo redondo de 25 mL

en el que añadimos el correspondiente haluro de arilo (4 mmoles, 1 eq), PdCl2

(0.1 mmoles, 2.5% molar), PPh3 (0.2 mmoles, 5% molar), CuI (0.05 mmoles,

1.25% molar) y lo disolvemos en 3 mL de Et3N/THF (1/1). A continuación,

añadimos lentamente el trimetilsililacetileno (4.8 mmoles, 1.2 eq) y dejamos

agitando a temperatura ambiente, en el caso de partir de yoduros, o a 60 ºC,

cuando partimos de bromuros. Una vez completada la reacción, añadimos

NH4Cl y extraemos con diclorometano. La fase orgánica se seca utilizando

MgSO4 y se evapora el disolvente a presión reducida. El producto se purifica

por cromatografía en columna.

En la etapa de hidrólisis, se disuelve el ariltrimetilsililacetileno

correspondiente en una mezcla de DCM/MeOH (1/3), se añade K2CO3 (1.5 eq)

y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Una vez completada

la reacción, añadimos agua y extraemos con diclorometano. La fase orgánica

se seca utilizando MgSO4 y se evapora el disolvente a presión reducida. El

producto se purifica por cromatografía en columna.

C.5.3 Procedimiento típico para la reacción de dimerización de

alquinos terminales en microondas

En un tubo de microondas de 10 mL se añadieron fenilacetileno (0.051

g, 0.5 mmoles, 1 eq), el paladaciclo 2 (0.002 g, 1% molar de Pd), cloruro de

imidazolinio 21 (0.0043 g, 2% molar), TBAB (0.064 g, 40% molar), Et3N (0.101

g, 2 eq) y H2O (1 mL). El tubo se cerró a presión y se calentó en presencia de

aire a 130 ºC durante 30 min irradiando con una potencia inicial de 40 W en un

reactor de microondas CEM Discover. Pasado este tiempo, se extrajo la mezcla

de reacción con EtOAc (3 x 10 mL). Se secó la fase orgánica con MgSO4, se

filtró sobre celite y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo de

reacción se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina, dando

lugar al (E)-but-1-en-3-in-1,4-diildibenceno (37a) con un rendimiento del 82%.


(E)-but-1-en-3-in-1,4-diildibenceno (37a).154

1H NMR: δ = 7.54-7.45 (4H, m), 7.41-7.33 (6H, m), 7.09 (1H, d, J = 16.3), 6.43

(1H, d, J = 16.2); 13C-NMR (101 MHz): δ = 141.3, 136.3, 131.5, 128.8, 128.6,

128.4, 128.2, 126.3, 123.4, 108.1, 91.8, 88.9; MS (m/z) = 205 (M++1, 14), 204

(M+, 100), 203 (95), 202 (87), 201 (14), 200 (10).

(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(metilbenceno) (37b).154

1H NMR : δ = 7.37-7.30 (4H, m), 7.15-7.11 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 16.2), 6.32

(1H, d, J = 16.2), 2.35 (6H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 140.9, 138.6, 138.2,

133.7, 131.4, 129.5, 129.1, 126.2, 120.4, 107.2, 91.6, 88.5, 21.5, 21.3; MS

(m/z) = 233 (M++1, 20), 232 (M+, 100), 231 (27), 217 (44), 216 (32), 215 (45),

203 (11), 202 (51).

(E)-2,2'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(metoxibenceno) (37c).154

1H NMR (400 MHz): δ = 7.44 (2H, dt, J = 7.7, 2.0), 7.36 (1H, d, J = 16.4), 7.31-

7.20 (2H, m), 6.96-6.84 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 16.4), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H,

s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 159.8, 157.0, 136.4, 133.5, 129.5, 126.9, 125.5,

120.7, 120.5, 112.8, 111.0, 110.6, 109.1, 93.8, 87.6, 55.8, 55.5; MS (m/z) = 265

(M++1, 20), 264 (M+, 100), 218 (16), 205 (18), 202 (12), 178 (10), 131 (14), 119

(14), 91 (17).

154

Ventre, S.; Derat. E.; Amatore, M.; Aubert, C.; Petit, M. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2584.


(E)-3,3'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(metoxibenceno) (37d).154

1H NMR: δ = 7.29-7.19 (2H, m), 7.09-6.94 (5H, m), 6.90-6.81 (2H, m), 6.37 (1H,

d, J = 16.2), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 159.9, 159.3,

141.3, 137.7, 129.7, 129.4, 124.4, 124.1, 119.0, 116.3, 114.9, 114.3, 111.6,

108.4, 91.9, 88.7, 55.3; MS (m/z) = 265 (M++1, 19), 264 (M+, 100), 233, (10),

221 (29), 218 (11), 205 (12), 202 (12), 190 (12), 189 (28), 178 (20), 176 (14).

(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(metoxibenceno) (37e).154

1H NMR: δ = 7.44-7.36 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.91-6.86 (1H, d, J =

16.2 Hz), 3.84 (6H); 13C-NMR (101 MHz): δ = 159.9, 159.4, 140.1, 132.9, 129.4,

127.5, 115.7, 114.2, 144.0, 106.0, 91.0, 87.9, 55.3, 55.3; MS (m/z) = 265 (M++1,

20), 264 (M+, 100), 249 (26), 221 (12), 206 (11), 189 (13), 178 (17).

(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(1,3-dimetilbenceno) (37f).

Sólido blanco, Pf. 96-98 ºC; IR (film): (cm-1) = 2916, 1607, 1488, 956, 812,

805; 1H NMR: δ = 7.45 (1H, d, J =8.5), 7.38 (1H, d, J = 7.8), 7.26 (1H, d, J =

16.1), 7.07-6.98 (4H, m), 6.34 (1H, d, J = 16.1), 2.48 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.36

(3H, s), 2.35 (3H, s); 13C-NMR: δ = 139.9, 138.3, 138.22, 138.18, 135.6, 132.6,

131.7, 131.3, 130.3, 127.0, 126.4, 124.8, 120.2, 108.4, 92.5, 90.3, 21.4, 21.2,

20.7, 19.7; MS (m/z) = 261 (M++1, 22), 260 (M+, 100), 259 (13), 245 (39), 244

(18), 230 (56), 229 (46), 228 (15), 115 (11), 114 (11); HRMS calculada para

C20H20 260.1565, encontrada 260.1561.

154

Ventre, S.; Derat. E.; Amatore, M.; Aubert, C.; Petit, M. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2584.


(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis((trifluorometil)benceno) (37g).154

1H NMR: δ = 7.62-7.51 (8H, m), 7.10 (1H, d, J = 16.3), 6.47 (1H, d, J = 16.3); 13C-NMR (101 MHz): δ = 140.7, 139.3, 131.8, 130.5 (q, J = 32.7), 130.1 (q, J =

32.5), 126.8, 126.5, 125.5 (q, J = 3.3), 125.3 (q, J = 3.5), 122.6, 122.5, 110.2,

91.5, 90.5; MS (m/z) = 341 (M++1, 20), 340 (M+, 100), 321 (16), 271, (21), 270

(19), 251 (20), 202 (32).

(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(N,N-dimetilanilina) (37h).154

1H NMR: δ = 7.35-7.29 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 16.2), 6.68-6.62 (4H, m), 6.17

(1H, d, J = 16.2), 2.97 (12H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 150.4, 149.8, 139.8,

132.5, 127.3, 125.2, 112.2, 111.9, 110.8, 103.8, 91.6, 87.8, 40.4, 40.3; MS

(m/z) = 291 (M++1, 22), 290 (M+, 100), 289 (12), 274 (11), 202 (10), 145 (11),

144 (15).

(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)dibenzonitrilo (37i).155

1H NMR: δ = 7.67-7.63 (4H, m), 7.57-7.51 (4H, m), 7.08 (1H, d, J = 16.3), 6.49

(1H, d, J = 16.2); 13C-NMR (101 MHz): δ = 140.7, 140.1, 132.6, 132.1, 132.1,

127.8, 126.9, 118.6, 118.4, 112.2, 111.9, 111.2, 92.2, 92.0; MS (m/z) = 255

(M++1, 19), 254 (M+, 100), 253 (62), 252 (24), 227 (18), 226 (24), 225 (10).

154

Ventre, S.; Derat. E.; Amatore, M.; Aubert, C.; Petit, M. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2584. 155

Jahier, C.; Zatolochnaya, O. V.; Zvyagintsev, N. V.; Ananikov, V. P.; Gevorgyan, V. Org. Lett.

2012, 14, 2864.


(E)-3,3'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)difenol (37j).

Sólido blanco, Mp.132-134; IR (film): (cm-1) = 3249, 2922, 2853, 1584, 1446,

776, 680; 1H NMR: δ = 7.21-7.14 (2H, m), 6.99-6.90 (5H, m), 6.79 (2H, t, J =

7.4), 6.33 (1H, d, J = 16.2); 13C-NMR (101 MHz): δ = 156.9, 156.5, 141.2,

137.7, 129.7, 129.4, 124.2, 123.2, 118.2, 118.0, 115.8, 112.7, 108.0, 91.7, 88.4;

MS (m/z) = 237 (M++1, 15), 236 (M+, 100), 235 (36), 219 (13), 208 (12), 207

(40), 189 (22), 179 (13), 178 (20), 165 (11), 152 (12); HRMS calculada para

C16H12O2 236.0837, encontrada 236.0831.

(E)-3,3'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)dipiridina (37k).154

1H NMR: δ = 8.69 (2H, dd, J = 17.8, 1.7), 8.56-8.53 (2H, m), 7.76 (2H, dt, J =

7.9, 1.9), 7.32-7.26 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 16.3), 6.46 (1H, d, J = 16.3); 13C-

NMR (101 MHz): δ = 152.2, 149.8, 148.7, 148.3, 138.5, 138.4, 132.5, 131.7,

123.6, 123.1, 120.3, 109.8, 91.4, 89.2; MS (m/z) = 207 (M++1, 10), 206 (M+, 70),

205 (100), 178 (18).

(E)-1,1'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)dinaftaleno (37l).155

1H NMR: δ = 8.44 (1H, d, J = 8.3), 8.23 (1H, d, J = 8.2), 7.95 (1H, d, J = 16.0),

7.86 (4H, t, J = 8.5), 7.78-7.72 (2H, m), 7.65-7.44 (7H, m), 6.62 (1H, d, J =

154

Ventre, S.; Derat. E.; Amatore, M.; Aubert, C.; Petit, M. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2584. 155

Jahier, C.; Zatolochnaya, O. V.; Zvyagintsev, N. V.; Ananikov, V. P.; Gevorgyan, V. Org. Lett.

2012, 14, 2864.


16.0); 13C-NMR: δ = 138.4, 133.8, 133.7, 133.2, 130.9, 130.5, 129.1, 128.8,

128.6, 128.3, 126.8, 126.5, 126.3, 126.0, 125.6, 125.3, 123.6, 123.5, 121.0,

110.9, 94.1, 89.8; MS (m/z) = 305 (M++1, 11), 304 (M+, 54), 303 (100), 302 (82),

301 (13), 300 (24), 151 (24), 150 (17).

ESPECTROS

MODELO

211 | Espectros Modelo

CAPÍTULO 1

1-Metil-4-(feniletinil)benceno (14a)

Espectros Modelo | 212

4-(Feniletinil)anisol (14b).


1-(Ciclohexiletinil)-4-metilbenceno (14i).


CAPÍTULO 2

(Z)-1-Benciliden-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33a)


(Z)-1-(4-(Trifluorometil)benciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33c).


(Z)-1-Benciliden-5-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33g).


(Z)-7-Benciliden-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridina (Z-33k).


(Z)-1-Benciliden-3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-35a)


(Z)-1-(Ciclohex-1-en-1-ilmetilen)-3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-

35d).


(Z)-(2-Bromobencil)(estiril)tioeter (36).


CAPÍTULO 3

(E)-but-1-en-3-in-1,4-diildibenceno (37a)


(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(1,3-dimetilbenceno) (37f).

ABREVIACIONES

225 | Abreviaciones

Abreviaciones

CTAB Bromuro de n-cetiltrimetilamonio

Cy Ciclohexilo

DAPPS 1-Sulfonato de 3-(diadamantilfosfonio)propano

DavePhos 2-Diciclohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo

dba Dibencilidenacetona

DBU 1,8-Diazabicicloundec-7-eno

DCM Diclorometano

DMAc Dimetilacetamida

DMF N,N-Dimetilformamida

DMSO Sulfóxido de dimetilo

dppe Bis(difenilfosfino)etano

dppp Bis(difenilfosfino)propano

DTBPPS 1-Sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano

HRMS “High Resolution Mass Spectroscopy”

Espectrometría de masas de alta resolución

Hz Hercios

MePhos 2-Diciclohexilfosfino-2’-metilbifenilo

NHC “N-Heterocyclic carbene” Carbeno N-heterocíclico

NMP N-Metilpirrolidina

NMR “Nuclear magnetic resonance” Resonancia

magnética nuclear

Nu Nucleófilo

OAc Acetato

Pf Punto de fusión

PTS Polioxietanil sebacato de -tocoferilo

Rto Rendimiento

Abreviaciones | 226

RuPhos 2-Diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenilo

SDBS Dodecilbencenosulfonato de sodio

SDS Dodecilsulfato de sodio

SPhos 2-Diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo

TBAB Bromuro de tetra-N-butilamonio

TBAF Fluoruro de tetra-N-butilamonio

TBAOAc Acetato de tetra-N-butilamonio

TBAOH Hidróxio de tetra-N-butilamonio

TDMPP Tris(2,6-dimetoxifenil)fosfano

THF Tetrahidrofurano

TMS Trimetilsililo

TON “Turnover number” (Número de ciclos = mol

producto/ mol catalizador)

TPPMS Sal sódica de difenil(3-sulfonatofenil)fosfano

TXPTS Sal trisódica de tri(4,6-dimetil-3-

sulfonatofenil)fosfano

XantPhos 4,5-Bis(difenilfosfano)-9,9-dimetilxanteno

XPhos 2-Diciclohexilfosfano-2',4',6'-triisopropilbifenilo

W Watios

Reacciones de acoplamiento de alquinos catalizadas por ... · ciclación de 2-bromo- y...

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