QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE EN CANCER DE MAMA

CARLOS ANDRES OSSA GOMEZ FELLOW CIRUGIA ONCOLOGICA DE

MAMA

• Disminuir el volumen tumoral para volver operable lo que antes era inoperable.

• Mejorar las probabilidades para hacer una cirugía conservativa.

• Analizar la Quimio-sensibilidad in vivo del tumor

• Ofrecer manejo oportuno a la enfermedad micrometastasica

OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA

JCO Vol 24, pp 1940-, 2006.

OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA

RAZONES PARA EL INCREMENTO EN EL USO DE LA QT NEOADYUVANTE

Excelentes tasas de respuesta clínica en pacientes con ca localmente avanzado (T3,T4 or TxN2)

Respuestas patológicas completas > 15%

Permite la conservación mamaria

Permite opción quirúrgica a los ca localmente avanzados y los ca inflamatorios

En el INC 48 % DE NUESTRAS PACIENTES BENEFICIO DIRECTO

La RPC marcador indirecto de supervivencia global

Evaluación de respuesta

Criterios OMS (clínicos)• RESPUESTA COMPLETA: desaparición de

toda lesión intervalo no menor de cuatro semanas

• RESPUESTA PARCIAL: reducción de 50% o más de la masa tumoral

Evaluación bidimensional

• ESTABLE: lesiones sin incremento superior a 25%, pero con reducciones

inferiores a 50%, guardando los criterios de evaluación bidimensional

• PROGRESIÓN: incremento igual o superior

a 25% de las lesiones existentes o aparición de lesiones nuevas

Criterios Recist (imagenológicos) • RESPUESTA COMPLETA (RC): desaparición de

todas las lesiones• RESPUESTA PARCIAL (RP): disminución de por

lo menos 30% en la suma de los diámetros de las lesiones, tomando como referencia la suma del diámetro basal

• PROGRESIÓN (EP): por lo menos 20% de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones, tomando como referencia la suma más pequeña en el estudio Además del aumento relativo de 20%, la suma también debe demostrar un

• aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más lesiones

• nuevas también es considerada progresión)

ENFERMEDAD ESTABLE (EE): ni la disminución es suficiente para calificar para RP ni el incremento es suficiente para calificar para EP

NSABP B18Superviviencia Global y Rta a la Quimioterapia

5 años sobrevida· Path CR = 87%· Clin PR = 68%· Clin NR = 64%

p<0.0001

0 1 2 3 4 550

60

70

80

90

100

path CR

clin PRclin NR

years

dis

tan

t d

isea

se-f

ree

surv

ival

(%

)

Data from: Fisher et al, J Clin Oncol 1988; 16: 2672-2685

NSABP B-18Respuesta Clínica y Patológica

36%

20%

43%

cCR(249 patients)

cPR(296 patients)

cSD + cPD(140 patients)

4%p Non-

Invasive(n=26)

9%p Complete

(n=63)

23%

p Invasive(n=160)

Respuesta clinica

(number of patients=658)

NSABP B-18actualización de los resultados

• En brazo neoadyuvancia 36 % ptes Respuesta clínica completa.

• Disminución en ganglios axilares con QT neo 59% vs. 42 %

• alta correlación entre respuesta tumoral y estado ganglionar

• 87 % pacientes con respuesta clínica completa tiene ganglios axilares negativos

• mayor probabilidad de cirugía conservadora 68% vs. 59 %,

(no dif estadística)

• No diferencia en sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad

Author Local Distant BreastAnd No.of Follow-up Failure Failure Survival ConservationGroup Patient Stage (months) Rate Rate Rate (PST vs. AST)

Fisher, NASBP 1,523 T1-3, N0-1, M0 96 * * * 67% versus 60% P=0.002

Gianni, ECTO 892 T1-3, N0-1, M0 23 NA NA NA 71% versus 35% P < 0.0001

Van der Hage, 698 T1c-4d, N0-1, M0 56 * * * 37% versus 21% Eortc NA

Jakesz, ABCSG 423 T1-3, N0-2, M0 NA ‡ * * *NA

Scholl, S6 390 T2-3, N0-2, M0 66 * * * 82% versus 77%

Overview de los R.C.T Neo vs Adyuvancia

*No Statistical difference

META-ANALISIS

NEOADYUVANCIA VS ADYUVANCIA

JNCI Vol 97, pp 188-, 2005.

JNCI Vol 97, pp 188-, 2005.

META-ANALISIS

NEOADYUVANCIA VS ADYUVANCIA

Equivalencia En Sobrevida Y Sobrevida Libre De Progresión

Incremento Estadísticamente Significativo En El Riesgo De Recaída Loco Regional Si Solo Radioterapia Sin Cirugía

“Tendencia Al Incremento De Recurrencias Locales En Nsabp 18 !”

(ENFERMEDAD MULTICENTRICA O MULTI FOCAL)

JNCI Vol 97, pp 188-, 2005.

META-ANALISIS

NEOADYUVANCIA VS ADYUVANCIA

Cancer 2006; 107:1459–66.

Neo!Adjuvant

Neoadjuvancia Taxanos

The Aberdeen TrialNSABP B27GEPAR-DUO

4 ciclos docetaxel

4 ciclos de CVAP

Respuesta

No Respuesta

ale

ato

rizaci

on

Todos los pacientes

4 ciclos de CVAP

Primera fase

Smith et al, JCO 2002

Tax301 StudyRealizado the Aberdeen Breast Group

Segunda fase

4 ciclos de docetaxel

Final Assessment / Surgery

Aberdeen Tax 301tasas de respuesta clinica objetiva

1 fase : 4 ciclos CVAP

Response % of patients

Complete 15

Partial 52

Stasis 33

Progression 1

ORR - 67%N=162 patients; 4 cycles of CVAP given to all patients

Aberdeen Tax301tasas de respuesta clinica objetiva

2 fase: ptes respondedoras

CVAP n=52

Taxotere n=52

Response % %

Complete 33 56

Additional partial 31 29

Maintained partial 29 6

Progression 4 0

ORR 64 85*

* p=0.03

Aberdeen Tax 301tasas de respuesta clínica objetiva

2 fase: ptes no respondedoras

Response % of patients

Complete 11

Partial 36

Stasis 31

Progression 9

ORR - 47%N=55 patients; additional 4 cycles of Taxotere given

Aberdeen Tax301

Tipo de cirugia realizada

Breast conservation surgeryTaxotere 67%

CVAP 48%

Conservation Mastectomy0

20

40

60

80

100 Taxotere

CVAP

Type of surgery

% o

f pati

ents

(p<0.01)

Tax 301 superviviencia global

Time (months)

Median Follow - up: 60 months

Surv

ival pro

babili

ty

1.0

0.9

0.8

0.720 40 60 80 100

Log rank p=0.04

TaxotereCVAP

97%

78%

40%

45%

100

80

60

40

20

0

%

p < 0.001

ACN=1502

AC Taxotere N=687

65%

26%

RESPUESTA CLINICA NSABP B-27

cCRcPRcNR

14% 9%

NSABP B-27 RESPUESTA PATOLOGICA COMPLETA

p < 0.001

AC TaxotereN=786

ACN=1567

3.9%

9.8%

7.2%

18.9%20

10

0

30 No TumourNon-Invasive

26.1%13.7%

Bear et al, J Clin Oncol 2003; 21

Pathologic CR (pCR) post Neo-adjuvant Chemo is a Powerful Prognostic Factor

- NSABP B-27 Experience

JCO Vol. 24, pp 2019- , 2006.

RESPUESTA PATOLOGICA COMPLETA(RPC)

FACTOR PRONOSTICO PODEROSO

- NSABP B-27 -

NSABP B-27:PROPORCION PTES GANGLIOS NEGATIVOS

58.2

p < 0.001

ACN=1534

AC TaxotereN=752

80

60

40

20

0

%

50.8

Bear et al, J Clin Oncol 2003; 21

ESTADO GANGLIONAR POST NEO

FACTOR PRONOSTICO PODEROSO

- NSABP B-27 -

JCO Vol. 24, pp 2019- , 2006.

NSABP B-27 tasas de conservacion mamaria

p = 0.7061 63

80

60

40

20

0

%

AC(N=1492)

AC TaxotereN=718

Bear et al, J Clin Oncol 2003; 21

Neoadjuvant Taxotere

The Aberdeen TrialNSABP B27GEPAR-DUO

Estudio GEPARDUO

von Minckwitz et al., J Clin Oncol 1999von Minckwitz et al., J Clin Oncol 2001

c ir u

gia

c ir u

gia

Geparduo

T 2 cm (stage I,II)

(N=913) AT + Tam

AC-T +TAMAdriamycin

Taxotere

AdriamycinCyclophosphamide

Taxotere

0%

20%

40%

60%

80%

100%

AT AC-T

Completa

Parcial

Estable

Progresion

(n=421) (n=425)

57.4%32.5%

29.4%

44.7%

10.1%21.1%

RESPUESTAS CLINICAS EN LA MAMA

GEPAR-DUO Respuesta patologica completa (pCR)

P < 0.001

No Tumor In situ residual

AC Taxotere(442 pts)

AT(443 pts)

3.8%

7.7%

6.3%

16.1%

11.5%

22.4%

20%

10%

0

30%

Adapted from G.Raab – SABCS ’03, Abs#241, Poster

Efecto en ganglios axilares

60.7%55.4%

60%

40%

20%

0AT

(n=443)

80%

AC Taxotere(n=442)

80%

74.9%

65.5%60%

40%

20%

0AT

(n=443)AC Taxotere

(n=442)

GEPAR-DUO Efecto en tasas de cirugia conservadora

AC->Taxotere :

Incremento tasas de respuesta clinica completa

Incremento de tasas de respuesta patologica completa

incremento numero de pacientes sin compromiso ganglionar

Incremento en la tasas de conservacion mamaria

GEPAR-DUO : Conclusiones

Factores asociados con altas tasas de cirugia conservadora :

Tamaño tumoral pre quimioterapia < 40 mm.Tipo histológico no lobular Tratamiento con esquema secuencial AC-T.Respuesta clínica post quimioterapia mayor 50% (tumor < 20 mm )

doxorubicina - docetaxel X 4 cycles doxorubicina + ciclofosfamida C /21 D + docetaxel 4 ciclos (AC-DOC).

TIPOS HISTOLOGICOS Y RESPUESTA A LA NEOADYUVANCIA

TIPOS HISTOLOGICOS Y RESPUESTA A LA NEOADYUVANCIA

RESPUESTA A LA NEOADYUVANCIA SEGÚN SUBTIPO MOLECULAR

ABSTRACT • OCHO ESTUDIOS NEOADYUVANCIA (6625 PTES)• ENTRE 1998-2006• END POINT PRIMARIO RESPUESTA PATOLOGICA COMPLETA • ANALISIS FINAL 7 ESTUDIOS 3.332 PTES 12 BRAZOS DE TRATAMIENTO • RESULTADOS : RPC - ASOCIADO CON INCREMENTO NUMERO DE CICLOS

(OR 1.2) CON CADA DOS CICLOS ADICIONALES; P: 0.009

-CON INCREMENTO ACUMULADO EN LA DOSIS Y CON REGIMENES QUE CONTENGAN CAPECITABINA.

• EN PTES HER2 (+) EL TRASTUZUMAB CONCOMITANTE INCREMENTA LA POSIBILDAD DE RPC 3.2 VECES ( P < 0.001)

• LA ASOCIACION DE RPC CON INCREMENTO EN EL NUMERO DE CICLOS FUE MAS PRONUNCIADA EN TUMORES RH (+) O.R (1.35) QUE EN RH (-) O.R (1.04)

• EL EFECTO DE DOSIS ALTA CON ANTRACICLINAS SE APRECIA EN TUMORES HER2 NEGATIVOS O.R (1.61) COMPARADO CON HER2 (+) O.R (0.83)

CONCLUSION

Postulamos que los tumores R.H (+) se benefician de tratamientos neo adyuvantes

mas largos ,tumores Her2 (-) se benefician de dosis altas de antraciclinas, los tumores triple negativos de ciclos cortos y de dosis alta de taxanos –antraciclinas y los tumores Her2(+)

de un numero limitado de 4 ciclos de trastuzumab, y finalmente todos los subtipos histológicos de la adición de capecitabina