QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA

DR. ALEJANDRO CRISMATT ZAPATADR. ALEJANDRO CRISMATT ZAPATAONCOLOGÍA MÉDICAONCOLOGÍA MÉDICAINSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍAINSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍAMAYO DEL 2009MAYO DEL 2009

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMACÁNCER DE MAMA

OBJETIVOS • Beneficios de la QT adyuvante.• Evaluación de los esquemas de QT.• Factores predictivos de respuesta.• Terapias blanco y Neoadyuvancia.• Cáncer de mama

inflamatorio/localmente avanzado• Quimio/Radioterapia.

GENERALIDADESGENERALIDADES• USA – 2008:

– Incidencia: 184 450 casos.– Muertes: 40 930.– In situ: 67 770 casos.

• Incremento de la Incidencia/Disminución de la Mortalidad.

CA Cancer J Clin 2008;58:71–96.)

HISTORIA

1970 Tumores inoperables Operabilidad

1980 Tumores operables >5 cm Cirugía conservadora

1990 Tumores operables >2 cm Eliminar células tumorales Disminuir recurrencias

2000 Seleccionar tumores quimiosensibles

J Clin Oncol 2003;21:2600-08

DÉCADA INDICACIONES QTDÉCADA INDICACIONES QT OBJETIVOSOBJETIVOS SISTÉMICA PRIMARIA SISTÉMICA PRIMARIA

HIPÓTESIS1. Esterilizar micrometástasis/prevenir

repoblación tumoral luego de la resección del primario.

3. Reducción del tamaño tumoral: aumenta la tasa Cx. conservadora/disminuye recurrencia local.

4. Su eficacia puede usarse como un ensayo “in vivo” de quimio-sensibilidad.

The Oncologist 2006;11:574–589

OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA

Tratar la enfermedad sistémica oculta.

Disminuir el volumen tumoral (de manera óptima – respuesta patológica completa).

Reducir la extensión de la cirugía local – cirugía conservadora.


NEOADYUVANCIA vs. ADYUVANCIA.

CARACTERÍSTICAS:1988 - 1993. N = 1,523.Pacientes:T1-3, N0-1, M0.Operables.

CIRUGÍA:-LUMPECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILA MODIFICADA-MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA.

QUIMIOTERAPIA - AC:4C AC CADA 21 DÍASDOXO 60 MG/M2.CFA 600 MG/M2.

CIRUGÍA:-LUMPECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILA MODIFICADA-MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA.

>50 años – tamoxifeno.Lumpectomía - RT

763

760

NATIONAL SURGICAL ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT PROTOCOLS B-18: NSABP – B18.

J Clin Oncol 2008:26:778-785.

QUIMIOTERAPIA - AC:4C AC CADA 21 DÍASDOXO 60 MG/M2.CFA 600 MG/M2.

ADYUVANTE

NEOADYUVANTE

EDAD ≤ 49 años:52 %

≤ 49 años:51 %

49.7 años 50.4 añosETNIABLANCOS 81 % 81 %TAMAÑO2.1 – 5 CM≥ 5.1 CM

3.5 cm60 %13 %

3.5 cm59 %13 %

GANGLIOS NEGATIVOS

74 % 74 %

RESULTADOS: NSABP – B18

NEO ADY.

ADY.

P

RESPUESTA GLOBAL (RG) 79 %RSPUESTA PARCIAL (RP) 43%RESPUESTA CLÍNICA COMPLETA

36 %

RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA (RPC) 13

%CX. CONSERVADORA 68 % 60 % 0.00

1

J Clin Oncol 2008:26:778-785.

SUPERVIVENCIA SUPERVIVENCIA GLOBALGLOBAL

SUPERVIVENCIA SUPERVIVENCIA LIBRE DE LIBRE DE ENFERMEDADENFERMEDAD

TIEMPO TIEMPO DE RECAÍDADE RECAÍDA

SUPERVIVENCIA SUPERVIVENCIA GLOBAL SEGÚN GLOBAL SEGÚN LA RPC. LA RPC.

P 0.01

J Clin Oncol 2008:26:778-785.

RESULTADOS: NSABP – B18

CONCLUSIONESNEOADYUVANCIA = ADYUVANCIA

SG/SLPRPC:

Mejor SG.NEOADYUVANCIA:

> Cx. conservadora.

PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY IN PRIMARY OPERABLE BREAST CANCER: RESULTS FROM THE EUROPEAN ORGANIZATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER TRIAL 10902. A. van der Hage, et al. J Clin Oncol 2001;19:4224-4237.

CARACTERÍSTICAS:-1991 – 1999.-N = 698.-Criterios:

-T1c, T2, T3, T4b.-N0 - 1, M0.

QT NEOADYUVANTE:-FEC 60 4 ciclos c/3 semanas.

CIRUGÍAQT ADYUVANTE:-FEC 60 4 ciclos c/3 semanas.

-TAMOXIFENO > 50 AÑOS.-OBJETIVOS PRIMARIOS:

-Supervivencia global.

-OBJETIVOS SECUNDARIO:

-SLP/Recurrencia loco regional.

N = 350

N = 348 36 HRS

4 SEMANAS

J Clin Oncol 2001;19:4224-4237

RESULTADRESULTADOS: EORTC OS: EORTC 1090210902

SUPERVIVENCIA GLOBAL

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN

RECURRENCIA LOCO-REGIONAL

RESULTADOS: EORTC 10902

-CONCLUSIÓN-Sin diferencias en SG/SLP/control loco-regional.-Mayor número de cirugías conservadoras. -Pobre respuesta patológica completa (4 %).-Baja respuesta clínica global (49/7 %)J Clin Oncol 2001;19:4224-4237

Supervivencia en los Supervivencia en los pacientes planeados vs. pacientes planeados vs. los que no se planeó la los que no se planeó la cirugía conservadoracirugía conservadora

ESTUDIO FASE III: NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA

ESTUDIOS

N (ESTADIO/TAMAÑO)

REGIMEN RCC RPC SLP SG

Mauriac et al.

272(> 3 cm)

EMV/MVT 81 % ND SB SB

Scholl eta al.

414(T2-3 N0-1)

FAC 85 % ND SB SB

Makris etal.

309(operable)

MM(M) + Tam.

84 % 10 SB SB

ABREVIATURAS: EMV – epirubicina/metotrexate/vincristina.MTV – mitomicina/tiotepa/vindesina.MM (M) – mitomicina/metotrexate/mitoxantrone.RCC – respuesta clínica completa.RPC, respuesta patológica completa.


Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

OBJETIVO PRIMARIO:Recurrencia loco-regional.Recurrencia a distancia.Supervivencia Global.

OBJETIVO SECUNDARIO:Respuesta Local.Cirugía Requerida.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:ESTUDIOS QUE COMPARAN ADY. VS. NEOADY.MISMO RÉGIMEN.ALEATORIZADOS.

9 ESTUDIOS ELEGIBLESN = 3946 (3861)

Neoadyuvancia:N = 1972 (1933)

Adyuvancia:N = 1974 (1928)

NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST CANCER: A META-ANALYSIS. Davide Mauri, et al. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

Estudio N (analizados)

Edad (mediana)

Estadio Meno-pausia(%)

Régimen(Brazo NAdy./Todos losBrazo)

Años Seguimiento(Meses)Nad

yAdy.

Avril et al. 272 53 53 T2-3 N0-1 54 EVM, ETV (6/6) 1985-89

124

Mauriac et al.Semiglazov et al.

271 50 51 IIB, IIIA Sin datos

TMF (1-2/6) 1985-90

53

Scholl et al. 196 (181) 49 51 T2-3, N0-1b

37 FAC (2/6) 1983-89

54

Scholl et al. 414 (390) 45 45 T2-3, N0-1b1

0 FAC (4/4) 1986-90

105

Broet et al.Makris et al. 309 (293) 56 55 T0-4 N0-1 61 MM/TAM (4/8)) 1990-

9548

NSABP B-18 1523 (1493)

50 50 T1-3N0-1 49 AC (4/4) 1988-93

114

Gazet et al. 210 52 53 T1-4 N0-2 63 Gsr, Frm, MMM (4/8) 1990-93

>60

Van der Hage et al

698 ≤ 50

≤ 50 T1c-4b N0-1

45 FEC (4/4) 1991-99

56

Danforth et al. 53 49 43 II 40 FLAC/G-CSF (5/5) 1990-95

108

SUPERVIVENCIA GLOBALSUPERVIVENCIA GLOBAL

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓNSUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN


RESULTADORESULTADOS: Meta-S: Meta-Análisis.Análisis.

RECURRENCIA A DISTANCIARECURRENCIA A DISTANCIA

RECURRENCIA LOCALRECURRENCIA LOCAL


RR: 1.22:(95% CI = 1.04 - 1.43; P = .015)


EstudioEstudio Respuesta ClínicaRespuesta Clínica RPCRPCCompleta (%) Parcial (%)

Avril et al. 33 30 D

Mauriac et al.Semiglazov et al.

12 57 29

Scholl et al. 13 32 D

Scholl et al. 24 42 D

Broet et al.Makris et al. 22 61 7

NSABP B-18 35 43 13

Gazet et al. 25 26 D

Van der Hage et al

7 42 4

Danforth et al. 65 12 20Abrev.: PRC – Respuesta Patológica Completa, D – Desconocido.

RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA4 – 29 %.Test Heterogeneidad: P< .001

RESPUESTA CLÍNICA GLOBAL45 – 83 %Test Heterogeneidad: P< .001



TRATAMIENTTRATAMIENTOOLOCALLOCAL

TRATAMIENTO LOCA PARA EL CÁNCER DE MAMATRATAMIENTO LOCA PARA EL CÁNCER DE MAMA# DE BRAZOS DE TRATAMIENTO # DE BRAZOS DE TRATAMIENTO NEOADY.NEOADY.

# DE BRAZOS DE # DE BRAZOS DE TRATAMIENTO ADY.TRATAMIENTO ADY.

RTRT CCCC MM RTRT CCCC MM

Avril et al. 44 40 49 - - 138

Mauriac et al.Semiglazov et al. - 38 99 - 11 123

Scholl et al. 41 32 22 29 26 31

Scholl et al. 102 62 36 87 60 43

Broet et al.Makris et al. 1 132 16 2 111 31

NSABP B-18 - 504 239 - 450 302

Gazet et al. 16 73 11 4 97 9

Van der Hage et al

- 120 203 - 79 262

Danforth et al. - 11 15 - 11 16


INCREMENTO DEL RIESGO DE RECAÍDA:INCREMENTO DEL RIESGO DE RECAÍDA:-RT sin cirugía:

-Más frecuente en el grupo neoadyuvante.-RR = 1.53, 95% CI = 1.11 - 2.10; P = .009)

-No hubo asociación con las recaídas loco-regionales en los otros estudios.

-(RR = 1.10, 95% CI = 0.87 to 1.38; P = .44).


CONCLUSIONESCONCLUSIONES• No hay diferencias en la SG, SLP, RD.

• Incremento del riesgo de recaída local.– Mayor número de pacientes que recibieron

sólo RT en el grupo Neadyuvante.

RESULTADOS: META-RESULTADOS: META-ANÁLISISANÁLISIS..


NEOADYUVANCIA VS. ADYUVANCIA NEOADYUVANCIA VS. ADYUVANCIA

• CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:– SIN DIFERENCIAS EN SG/SLP. (NSABP –

B18, EROTC 10902, META-ANÁLISIS)

– INCREMENTA % CIRUGÍA CONSERVADORA. (NSABP-B18)

– RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA.

ANTRACICLINAS:INTENSIDAD DE DOSIS DE

DOSIS

FINAL RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE III TRIAL COMPARING CYCLOPHOSPHAMIDE, EPIRUBICIN, AND FLUOROURACIL WITH A DOSE- INTENSIFIED EPIRUBICIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE FILGRASTIM ASNEOADJUVANT TREATMENT IN LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER: AN EORTC-NCIC-SAKK MULTICENTER STUDY. P. Therasse, et al. J Clin Oncol 2003;21:843-850.

CARACTERÍSTICAS:T4, any N, M0T, N2/N3, M0, Carcinoma Inflamatorio.N = 448.

QUIMIOTERAPIA - DOSIS ESTÁNDAR:CFA: 75 mg/m2 VO D1-14.EPI: 60 mg/m2 IV D1 y 8.5-FU: 500 mg/m2 D1 y 8.c/28 días x 6 ciclos.

QUIMIOTERAPIA– DOSIS INTENSACFA 830 mg/m2 D1..EPI: 120 mg/m2 D1.FEC D 2-13C/14 días X 3 MESES.

CIRUGÍA

SUPERVIVENCIALIBRE DE PROGRESIÓN


RESULTADOS: RESULTADOS: EORTC-NCIC-EORTC-NCIC-SAKK SAKK MULTICENTER MULTICENTER STUDYSTUDYRESULTADOS:

DENSIDAD DE DOSIS PLANEADA:

FEC 86 % VS. EC 95 %.MAS TOXICIDAD G3/4: ANEMIA, EMESIS.MENOS NEUTROPENIA FEBRIL.

SLP:-34 MESES VS. 33.7 MESES.SG5A:- 53 % VS. 51 % (ns)

J Clin Oncol 2003;21:843-850.

CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:EC Dosis intensas no ofrece ningún beneficio con respecto a FEC

ROL DE LOS TAXANOS

NATIONAL SURGICAL ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT (NSABP) PROTOCOL - B27: NSABP – B27NSABP – B27

GRUPO 1: AC4 Ciclos CADA 21 DÍAS:-DOXO 60 MG/M2.-CFA 600 MG/M2.

GRUPO 2 : AC --T4C AC CADA 21 DÍAS-DOXO 60 MG/M2.-CFA 600 MG/M2.

TAXOTERE: 100 mg/m2X 4C.

GRUPO 3: AC – Cx - T4C AC CADA 21 DÍAS-DOXO 60 MG/M2.-CFA 600 MG/M2.

CIRUGÍA

CARACTERÍSTICAS:1995 - 2000. N = 2, 411.Pacientes:T1c -3, N0-1, M0.

TAMOXIFENO:- Todos los Pacientes

Tamoxifeno:- Todos los Pacientes.

804

805

802

J Clin Oncol 2008:26:778-785.

TAXOTERE: 100 mg/m2X 4C.

GRUPO 1GRUPO 1 GRUPO 2GRUPO 2 GRUPO 3GRUPO 3EDADEDAD ≤ 49 años:

57 %≤ 49 años:56 %

≤ 49 años:57 %

48.5 años 48.5 años 48.1 añosTAMAÑOTAMAÑO2.1 – 5 cm.2.1 – 5 cm.> 5 cm.> 5 cm.

4.5 cm57 %29 %

4.4 cm.58 %28 %

4.5 cm57 %29 %

GANGLIOS GANGLIOS NEGATIVOSNEGATIVOS

70 % 70 % 69 %

J Clin Oncol 2008:26:778-785.

RESULTADORESULTADOS: NSABP – S: NSABP – B27B27



TIEMPO LIBRE DE RECAÍDA

NSABP-B27 RCGRCG RCCRCC RPCRPC Cx. CCx. C

BRAZOS Grupo1 86 % 40 % 13 % 62 %Grupo2 91 %

0.00163 %0.001

26 %0.001

63 %

Grupo3 86 % 40 % 13 % 62 %

J Clin Oncol 2008:26:778-785.

SUPERVIVENCIA GLOBAL Y RPC

RESULTADOS.RESULTADOS.ADICIONAR PACLITAXEL A EL RÉGIMEN AC:

No afecta la SG/SLP.Discreta mejoría del Intervalo libre de recurrencia. (66 % vs. 71 % vs. 69 %).NO INCREMENTA LAS CIRUGÍAS CONSERVADORAS.

BENEFICIO: docetaxel vs. mayor Número de ciclos administrados ?

RESULTADOS: NSABP – RESULTADOS: NSABP – B27B27

FEASIBILITY AND TOLERABILITY OF SEQUENTIAL DOXORUBICIN/PACLITAXEL FOLLOWED BY CYCLOPHOSPHAMIDE, METHOTREXATE, AND FLUOROURACILAND ITS EFFECTS ON TUMOR RESPONSE AS PREOPERATIVE THERAPY - EUROPEAN COOPERATIVE TRIAL IN OPERABLE BREAST CANCER (ECTO). Luca Gianni, et al. Clin Cancer Res 2005;11: 8715–8721.

T2-T3, N0-N1, M01996 - 2002 N = 1,355

A: 75 mg/m2 c/3 sem.

A: 60 mg/m2P: 200 mg/m

C 600 mg/m2M 40 mg/m2F 600 mg/m2Día 1 y 8 cada 4 semanas.

Abreviaturas: S – cirugía, CMF – ciclofosfamida/Metotrexate/Fluoracilo, A – adriamicina, T - paclitaxel

Clin Cancer Res 2005;11: 8715–8721.

Parámetros Brazo A Brazo B

Brazo C P

CCM 34 % 65 % 0.001RCG/RCP/RCC 78/29/49 %RPC – primario.In situ

15 %6 %

ANÁLISIS UNIVARIADO – PREDICTORES DE RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETARECEPTORES DE ESTRÓGENO (+): 12 %

(-): 42 %< 0.001

RECEPTORES DE PROGESTERONA (+): 13 %(-): 37 %

< 0.001

Grado Bajo/Int.: 19 %Alto: 30 %.

0.006

RESULTADOS: RESULTADOS: ECTOECTO

CONCLUSIONES:- AT – CMF:Seguro/Activo/bien tolerado.Incrementa el número de cirugías conservadoras.

Toxicidad AT vs. A:Neuropatía Periférica G2/3: 20.5/1.3 vs. 5/0.3 %Cardiopatía: CTC 2/3: 11.1/0.3 vs. 13.5/0.5 %Neu. Febril: 4.3 vs. 2.5 %

PHASE III RANDOMIZED TRIAL OF DOXORUBICIN AND DOCETAXEL VERSUS DOXORUBICIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE AS PRIMARY MEDICAL THERAPY IN WOMEN WITH BREAST CANCER: AN ANGLO-AN ANGLO-CELTIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP STUDY - ACCOGCELTIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP STUDY - ACCOG. T.R. Jeffry Evans, et al. J Clin Oncol 2005; 23:2988-2995.

CARACTERÍSTICAS:CARACTERÍSTICAS:-> 3 cm.-Inflamatorios.-Localmente avanzados (N2 – N3).N = 363 1999 - 2001.

QUIMIOTERAPIAQUIMIOTERAPIA: AC.: AC.-ADR: 60 mg/m2.-CFA: 600 mg/m2.-c/3 semanas – 6C.N =180

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA – AT.– AT.CONCOMITANTECONCOMITANTE-ADR: 50 mg/m2.-Docetaxel: 75 mg/m2. -C/3 semanas – 6C.N = 183

CARACTERÍSTICARACTERÍSTICASCAS

ACAC# (%)# (%)

ADAD# (%)# (%)

EDAD (MEDIANA)

48 49

OPERABILIDAD (PRE QT)OPERABILIDAD (PRE QT)OPERABLE POR MASTECTOMÍA

140 (78)

140 (77)

INFLAMATORIO. 26 (14) 28 (15)LOCALMENTE AVANZADO

14 (8) 15 (8)

CX. POST QT.CX. POST QT.CX. CONS. 36 (20) 37 (20)MASTECTOMÍA 136

(76)133 (73)

RT 148 (82)

143 (78)

HORMONOTERAPIA

106 (59)

121 (66)

PARÁMETROPARÁMETRO ACAC# (%)# (%)

ADAD# (%)# (%)

PP

RESPUESTA CLÍNICARESPUESTA CLÍNICARCCRCC 30 (17) 37 (20) 0.42RCPRCP 110 (61) 129 (71) 0.06RESPUESTA PATOLÓGICARESPUESTA PATOLÓGICARPC PRIMARIORPC PRIMARIO 26 (15) 27 (16) 0.86RPC + IN SITURPC + IN SITU 41 (24) 36 (21) 0.61RPC PRIMARIO/AXILARPC PRIMARIO/AXILA 27 (16) 20 (12) 0.43TOXICIDADTOXICIDADNEUTROPENIA FEBRILNEUTROPENIA FEBRIL 21 (12 %) 44 (24 %) 0.02

CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:-AD (Concomitante) vs. AC:

-Sin beneficio.

RESULTADOS: ACCOGACCOG

J Clin Oncol 2005; 23:2988-2995.

TAXANOS:TAXANOS:VENCIENDO LA RESISTENCIA A VENCIENDO LA RESISTENCIA A

ANTRACICLINAS…ANTRACICLINAS…

NEOADJUVANT DOCETAXEL IN BREAST CANCER: 3-YEAR SURVIVAL RESULTS FROM THE ABERDEEN ABERDEEN TRIALTRIAL. Heys SD, et al. Clin Breast Cancer2002;3(suppl 2):S69–S74.

CARACTERÍSTICAS:CARACTERÍSTICAS:3 CM.T3/T4N = 162

CVAPCVAP4 CICLOS4 CICLOS

CVAPCVAP4 CICLOSN = 52

DOCETAXDOCETAXELEL4 CICLOSN =52

DOCETAXDOCETAXELEL4 CICLOSN = 54

RESPUESTA CLÍNICA

SIN RESPUESTA CLÍNICARCG: 66 %

RCP: 52 %RCC: 14 %

RCG:7 %RCP: 11%RCC: 36 %RPC: 2 %

PARÁMETRO DOCETAXEL

CVAP P

RCG 85 % 64 % 0.03RPC 31 % 15 % 0.06SLP 5A. 90 % 72 % 0.04SG 5A. 97 % 78 % 0.04CX. CON. 67 % 48 % 0.01

RESULTADOS: ABERDEEN ABERDEEN TRIALTRIAL

Heys SD, et al. Clin Breast Cancer2002;3(suppl 2):S69–S74.

CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:-DOCETAXEL SECUENCIAL:

-Mejora todos los puntos finales.-Resistencia.

INTENSIFIED NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN EARLY-RESPONDING BREAST CANCER: PHASE III RANDOMIZED GEPARTRIO STUDY. Gunter von Minckwitz, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562

J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562

-TAC –D1 (2 ciclos/3 semanas):TAC –D1 (2 ciclos/3 semanas):-Doxorrubicina 50 mg/m2.-Ciclofosfamida 500 mg/m2.-Docetaxel 75 m/m2.-2 ciclos/3 semanas:

USG

4 ciclos de TAC4 ciclos de TACN = 704

<50 %622 (30.0%)

>50 %>50 %1390 (67.1%)

N =20726 ciclos de TAC6 ciclos de TACN = N = 704704

PROGRESIÓN: 14 - (0.7%).NO COMPLETARON TRAT.:60 (2.9%)

4 ciclos de TAC4 ciclos de TACN = 704

4 ciclos NX:4 ciclos NX:VNB 25 mg/m² Día VNB 25 mg/m² Día 1-8:1-8:Capecitabina 2 g/m2 Capecitabina 2 g/m2 x 14 días , C/ 3 x 14 días , C/ 3 semanas.semanas.

CIRUGÍA

PARÁMETROPARÁMETRO 6 CICLOS6 CICLOS 8 CICLOS8 CICLOSEdad (mediana) 48.7 49.0T2/T3 68.4/18.5 68.2/18.8TAMAÑOPalpación 40 40USG 30 29N0/N1/N2 47/47/4.7 44.7/49.5/4.3Grado II/III 53.9/44 % 55/40 %RECEPTORES HORMONALESRE +/RP + 44.7 % 49 %RE -/RP - 40.1 % 36.8 %Her-2 + 38.1 36.7


RESULTADOS: GEPARTRIO STUDY


NO RESPONDEDORES N = 627NO RESPONDEDORES N = 627PARÁMETROPARÁMETRO TAC NX PRPCRPC 7 % 6 % NS


P NS

TOXICIDAD G 3 -4:TOXICIDAD G 3 -4:6 CICLOS VS. 8 CICLOS6 CICLOS VS. 8 CICLOS-G 1- 4:G 1- 4:

-TROMBOCITOPENIA: 45.0% VS. 51.6% (0.017)- ESTOMATITIS: 60.7% VS. 68.5 (0.003)- CONJUNTIVITIS: 43.5% VS. 51.9 % (0.002)- EDEMA 39.0% VS. 50.8 % (<.001)-ASTENIA: 88.8% VS. 92.5% (0.020)-SD. MANO-PIE: 23.9% VS. 31.2 % 0.003)-UÑAS Y PIEL: 38.0% VS. 48.0% (<.001)-DISNEA: 32.0% VS. 38.6% (0.012)-NEUROPATÍA SENSITIVA: 47.1% VS. 58.6 % (0 .001)

-G 3 -4:G 3 -4:-Leucopenia: 56.1% vs. 63.4%(0.007)-Edema: 1.3% vs. 2.2%(0.020)



CONCLUSIONES• RPC:

– 6 ciclos de TAC = 8 ciclos.– 8 ciclos > tóxico– No se recomiendan 8 ciclos.

• No respondedores:– NX = TAC (RPC)


ANTRACICLINAS – TAXANOS: ANTRACICLINAS – TAXANOS: “Secuencial vs. “Secuencial vs. Concomitante”Concomitante”

DOXORUBICIN WITH CYCLOPHOSPHAMIDE FOLLOWED BY DOCETAXEL EVERY 21 DAYS COMPARED WITH DOXORUBICIN AND DOCETAXEL EVERY 14 DAYS AS PREOPERATIVE TREATMENT IN OPERABLE BREAST CANCER: THE GEPARDUO STUDY OF THE GEPARDUO STUDY OF THE GERMAN BREAST GROUPTHE GERMAN BREAST GROUP. Gunter von Minckwitz, et al. J Clin Oncol 2005;

23:2676-2685. ADOC - ADOC - CONCOMITANTECONCOMITANTEDoxo.:50 mg/2, D1.Docetaxel: 75 mg/m2, D1Cada 14 días x 4 ciclos.N = 451

AC-DOC:AC-DOC:Doxo.: 60 mg/m2, D1.Ciclofosfamida: 600 mg/m2D1Cada 21 días x 4 ciclos

SECUENCIALSECUENCIALDocetaxel 100 mg/m2 cada 21 días, X 4C.N = 453

No se permitían reducciones de dosis.Tamoxifeno: RE/RP +.Todos los pacientes recibieron RT.

CIRUGÍA

CRITERIOS:CRITERIOS:T2-3, N0-2, M02 cm diámetroN = 913.

OBJETIVO OBJETIVO PRIMARIO:PRIMARIO:RPC: Sinn 4.

Objetivo Objetivo Secundario:Secundario:Respuesta clínica

RESPUESTA ADOC AC-ADOC OR PRPC (PRIMARIO/GAN.)

31 (7 %) 63 (14.3 %) 2.22 < 0.001

GRADO 4 33 (7.4 %) 70 (15.9 %)

GRADO 3 16 (3.6 %) 28 (6.4 %)GAN. (-) 246 (54.4 %) 267 (60.5 %) 1.24 0.13RESPUESTA CLÍNICA Y RADIOLÓGICARCG 328 (75.2 %) 368 (85 %) 1.86 < 0.001RIG 297 (68.6 %) 338 (78.6 %) 1.68 < 0.001CCM sin reconstrucción.

257 (59.1 %) 279 (63.4 %) 1.25 0.11

CCM 292 (65.8 %) 331 (75.1 %) 1.7 0.005

J Clin Oncol 2005; 23:2676-2685.

RESULTADOS: GEPARDUOGEPARDUO

VARIABLEVARIABLE RPCRPC OROR PPTERAPIATERAPIAAC-DOC 63 (14.3

%)2.42 0.001

1ADOC 31 (7 %)GRADO TUMORALGRADO TUMORAL3 62 (21.4

%)3.72 0.000

11 Y 2 26 (5.5 %)ESTADO HORMONALESTADO HORMONALNEGATIVO 47 (22.8

%)3.23 0.000

1POSITIVO 36 (6.2 %)

J Clin Oncol 2005; 23:2676-2685.

RESULTADOS: GEPARDUOGEPARDUO

CONCLUSIONES – DOCETAXEL CONCLUSIONES – DOCETAXEL SECUENCIAL:SECUENCIAL:AC-DOC superior a ADOC:

RPC/RPC/RRadiológica/cirugía conservadora.Menos adherencia al tratamiento.Toxicidad aceptable.

ADHERENCIA AL TRATAMIENTO:ADHERENCIA AL TRATAMIENTO:-CICLOS PLANEADOS:

-ADOC 92.4 % vs. AC-DOC 76.8 %.

-RAZONES DE SUSPENSIÓN:-TOXICIDAD/EFECTOS ADVERSOS:

-ADOC 7.5 % vs. AC-DOC 22.6 %.-POCA ADHERENCIA:

-ADOC 11 vs. AC-DOC 43.

DOSE-DENSE SEQUENTIAL EPIRUBICINPACLITAXEL AS PREOPERATIVE TREATMENT OF BREAST CANCER: RESULTS OF A RESULTS OF A RANDOMIZED AGO STUDYRANDOMIZED AGO STUDY. Untch M, eat al. JCO 2009.

CARACTERÍSTICAS:CARACTERÍSTICAS:< 3CMNO INFLAMATORIO.N = 631

DOSIS DENSA - DOSIS DENSA - SECUENCIAL:SECUENCIAL:EpirrubicinEpirrubicin 150 mg/m2 150 mg/m2 (450 mg/m2).c/2 semanas3 Ciclos.PaclitaxelPaclitaxel 250 mg/m2 250 mg/m2( 750 mg/m)( 750 mg/m)c/2 semanas3 ciclos

DOSIS DOSIS CONVENCIONAL - CONVENCIONAL - CONCOMITANTE:CONCOMITANTE:Epirrubicina: 90 mg/m2. (360 MG/M2)Paclitaxel: 175 mg/m2. (700 MG/M2)C/3 semanas.

CCIIRRUUGGÍÍAA

ADYUVANCIA – CMF X 4C-CFA 500 MG/M2.-METOTREXATE 40 MG/M2.-5-FU 600 MG/M2DÍA 1 Y 8 CADA 4 SEMANAS.

RESULTADOS: AGO AGO STUDYSTUDY

J Clin Oncol 2002;21:34a.



RPC SEGÚN GRUPO DE TRATAMIENTO

SG5a: 83% versus 77%SG5a: 83% versus 77%

SLP5a: 70% versus 59%SLP5a: 70% versus 59%


INFLAMATORIOS INFLAMATORIOS VS. NO VS. NO INFLAMATORIOINFLAMATORIO


TOXICIDAD GENERAL:TOXICIDAD GENERAL:ESTOMATITIS: 71% v 51% P .001.NAUSEA/VÓMITO: 80% v 70%

P.001.FIEBRE: 25% v 12% P.001.REACCIÓN ALÉRGICA: 12% v 7% P.041.DOLOR: 79% v 56% P.001.PIEL: 42% v 19% P .001.INFECCIÓN: 40% v 27% P .001. NEUROPATÍA 81% v 55% P.001.ANEMIA: 84% v 44%

P.001.TROMBOCITOPENIA: 33% v 6% P .001.

TOXICIDAD GRADO 3/4:TOXICIDAD GRADO 3/4:TROMBOCITOPENIA: 5% v 1% P .004. ESTOMATITIS: 11% v 2% P .001NAUSEA Y VÓMITO: 9% v 5% P .030. TRANSFUSIONES: 10% v 0% NEUROPATÍA: 7% v 1% P.001



CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:-Esquema de Densidad de dosis vs. Concomitante estándar:

-Mejora todos los puntos finales.-Seguro a corto plazo, aunque menos tolerado.-No es mejor en el carcinoma inflamatorio.

TAXANOS: SECUENCIAL VS. TAXANOS: SECUENCIAL VS. CONCOMITANTECONCOMITANTE

• CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:– MEJORES RESULTADOS DE LA

QUIMIOTERAPIA SECUENCIAL.• DOSIS TOTAL ACUMULADA?.

– > En el brazo secuencial.• DURACIÓN DEL TRATAMIENTO?

– > en el brazo secuencial.

TAXANOS:TAXANOS:SEMANAL VS. TRISEMANALSEMANAL VS. TRISEMANAL

WEEKLY PACLITAXEL IMPROVES PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION IN OPERABLE BREAST CANCER WHEN COMPARED WITH PACLITAXEL ONCE EVERY 3 WEEKS. Marjorie C. Green, et al. J Clin

Oncol 2005: 23:5983-5992.

N (+) :N (+) :-150 mg/m2 X 3 sem c/ 4 sem.N(-):- 80 mg sem. 5-Fu: 500 mg/m2 D 1 y

4.ADR: 50 mg /m2 IC 72 horas.CFA: 500 mg/m2 D1.

225 mg/m2

CARACTERÍSITCACARACTERÍSITCAS:S:- T1-3, N0-1, M0 - T1-3, N0-1, M0 (Incluye (Incluye T1N0/T0N1)T1N0/T0N1)

C/3 SEMANAS(%)

SEMANAL(%)

TOXICIDADTOXICIDADFIEBRE Y NEUTROPENIA

19.5 3.1

MIALGIASGRADO 2 50.4 39.7GRADO 3 29.9 19.1

PARESTESIAS 175 MG m2 150 MG/M2 80 MG/M2GRADO 2 37 15.4 38.6 23GRADO 3 14.2 76.9 45.4 13.5

J Clin Oncol 2005: 23:5983-5992.

RESULTADOS: PACLITAXEL SEMANAL VS. TRISEMANAL

PARÁMETPARÁMETRORO

C/3 C/3 SEMANASSEMANAS

SEMANALSEMANAL PP

RCG 71 77 NSRCP 24 34RCC 47 43RPC NO INCLUYE IN SITU

15.7 28.2 % 0.02


C/3 SEMANASC/3 SEMANAS SEMANALSEMANAL PP

RE + Y/O RP +

RE/RP -

RE + Y/O RP +

RE/RP -

RPCGRADO 5

11 % 23 % 22 % 48 % 0.07

J Clin Oncol 2005: 23:5983-5992.

CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:-Aplicación semanal:Aplicación semanal:

-Incrementa las Incrementa las RPCRPC-Menos toxicidad.Menos toxicidad.

RESULTADOS: PACLITAXEL SEMANAL VS. TRISEMANAL

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE: HER-2NEOADYUVANTE: HER-2

GENERALIDADESGENERALIDADES

• Sobre-expresión: 15 – 25 %• Trastuzumab.

– Beneficio:• Metastásico.• Adyuvante.

– Fase III Neoadyuvante:• RPC 12 – 45 %


SIGNIFICANTLY HIGHER PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION RATE AFTER NEOADJUVANT THERAPY WITH TRASTUZUMAB, PACLITAXEL, AND EPIRUBICIN CHEMOTHERAPY: RESULTS OF A RANDOMIZED TRIAL IN HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2–POSITIVE OPERABLE BREAST CANCER. Aman U. Buzdar, et al. J Clin Oncol 2005N23:3676-3685.

CARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICAS:II – IIIAHER -2: FISH/3+2001 – 2003N = 42

TRASTUZUMAB X 24 TRASTUZUMAB X 24 SEMANA:SEMANA:Impregnación: 4 mg/m2 y luego2 mg/m2.+

PACLITAXEL x 4C ---------- PACLITAXEL x 4C ---------- FEC x 4CFEC x 4CP: 225 mg/m2 IC 24 h., /3 semanas. FEC: 500 mg/m2 d1 y 4, 75 mg/m2, 500mg/m2.

PACLITAXEL ---------- FECPACLITAXEL ---------- FECP: 225 mg/m2 IC 24 h., 4C c/3 semanas. FEC: 500 mg/m2 d1 y 4, 75 mg/m2, 500mg/m2.

CCIIRRUUGGÍÍAA

RESULTADOS: BUZDARRESULTADOS: BUZDAR


P—FECP—FEC P---FEC P---FEC + T+ T

PP

RPCRPC 26.3 % 65.2 % 0.014

RPC – RH RPC – RH ++

27.2 % 61.5 %

RPC – RH -RPC – RH - 25 % 70 %RCC/RCPRCC/RCP 47/47

%91/4 %

RESIDUALRESIDUAL00 5 15 0.01< 1 cm< 1 cm 3 51 - 3 cm1 - 3 cm 9 1> 3 cm> 3 cm 2 2

Aman U. Buzdar, et al. J Clin Oncol 2005N23:3676-3685.

TOXICIDAD:TOXICIDAD:-NEUTROPENIA G4 (ES):

-11 vs. 21pacientes

-REDUCCIÓN DE DOSIS:-5 vs. 10.

-CARDIACOS:-ICC: 0 -> 10 % dism. FEVI:

-5 vs. 7

EstudioEstudio NN BrazosBrazos RCPRCP RCCRCC RCGRCG RpCRpCLYBAERT ET LYBAERT ET AL.AL.(2006)(2006)

Planeados= 89Completados= 51

DXDX-T

42 (82%)

6 (12 %)

94 % 2 (6 %)7 (54 %)

SIKOV ET AL.SIKOV ET AL.(2007)(2007)

HER -2 (-): 37HER -2 (+): 17

Car/P semanalCar/PT semanal

TRIPATHY ET TRIPATHY ET AL.AL.(2007)(2007)

HER -2 (-): 67HER -2 (-): 23

DXDX –T

30 (53 %)8 (38 %)

15 (26 %)11 (52 %)

45 (79 %)10 (29 %)

3 (6.0 %)6 (29.0 %)

ABREVIATURAS: Car – CarboplatinoD – docetaxel.x – capecitabina.T – trastuzumabP – paclitaxel

QUIMIOTEAPIA NEOADYUVANTE: HER -2QUIMIOTEAPIA NEOADYUVANTE: HER -2


CONCLUSIONES - TRASTUZUMAB

• TRASTUZUMAB– Incrementa la RpC.

• Dudas:– Forma de aplicación:– Impacto en la supervivencia

global/Supervivencia libre de progresión.– Estudios con mayor población.

LECCIONES EN LECCIONES EN NEOADYUVANCIANEOADYUVANCIA

INDEPENDIENTEMENTE ESQUEMA QT

INDEPENDIENTEMENTE DE LOS CRITERIOS

QUE DEFINAN RPC

Elemento PronósticoExtremadamente Independiente

RPCRPCSV ~ 90% a 5

años

CONCLUSIONES – QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE

QT NEOADYUVANTE = QT ADYUVANTEQT NEOADYUVANTE = QT ADYUVANTE (SG, SLP). (NSABP –B18, Metaanalisis - 2005).

ANTRACLINAS + TAXANOS > ANTRACICLINA.ANTRACLINAS + TAXANOS > ANTRACICLINA. (RPC) (NSABP 27, Aberdeen)

TAXANO SECUENCIAL > CONCOMITANTE.TAXANO SECUENCIAL > CONCOMITANTE. (RPC) (GEPARDUO/AGO).

CONCLUSIONES – QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE

TAXANO SEMANAL > TRISEMANAL. TAXANO SEMANAL > TRISEMANAL. (RPC).(RPC). (Green et al.)

FACTORES PREDICTORES DE FACTORES PREDICTORES DE RESPUESTA PATOLÓGICA RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETACOMPLETA: : Receptores hormonales negativos, alto grado, la edad

Trastuzumab: Incrementa la RpC

PUNTOS POR RESOLVER

GEPAR-QUATTRO• EPIRRIBICINA/CFA /HERCEPTIN X EPIRRIBICINA/CFA /HERCEPTIN X

44Si existe respuesta

A) Docetaxel/Herceptin x 4B) Docetaxel/Xeloda/Herceptin x 4 (concomitante)C) Docetaxel/Herceptin x 8 (concomitante)

Posteriormente cirugía- Herceptin y/ó Tamoxifeno o IA (secuencial)

ASCO 2006 / SABCS

NEO-ALTTO• CA MAMA RESECABLE HER2 + Y

T>3CM

A) Herceptin 6 semanasB) Lapatinib 6 semanasC) Herceptin/Lapatinib 6 sem

Paclitaxel + esquema previo (concomitante)

CIRUGIA ---- FEC x 3

Un año con el agente biológico

Baselga ASCO 2006 / SABCS

PUNTOS POR RESOLVER• CISPLATINO EN TRIPLE NEGATIVOS

(BRCA1): J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 502).

• Antiangiogénicos.• Taxol vs. Docetaxel:

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 542)

• Medicina personalizada.• Taxanos vs. Antraciclinas

N-SAS-BC02 trial. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 516)

CANCER DE MAMA CANCER DE MAMA INFLAMATORIO/LOCALMENTE INFLAMATORIO/LOCALMENTE

AVANZADOAVANZADO

GENERALIDADESGENERALIDADES• SEER 1992 – 1999:

– LMA/CMI: 4.6/1.3 %.– Mayor en países en vías de desarrollo.

• Asociaciones:– Jóvenes– Alto grado.– Receptores de estrógeno negativos.

• Riesgo de Muerte:– CMI 2:1 LMA

J Clin Onc 2008;26: 786 – 790.

CANCER DE MAMA INFLAMATORIO

AUTOR N ESQUEMA RG SM(MESES)

SLP 5ª.(%)

SG 5A.(%)

De Boer et al.2000

54 CMI EC + 5-FU Infusión 79 % 23 11 29

Cristofamili et al.2001

44 CMI 28 FEC/16 con T 81 % 46 ND ND

Harris et al.2003

54 CMI CAM/CAF RPC 30 % 62 49 56

Baldini et al.2004

68 CMI Esquemas Basados en Antraciclinas.

ND 4 años. 29 44

Low et al.2004

107LMA (46 CMI)

CAM +/-5-FU +/- Tam.

ND 3.8 años 24 (10ª.) 26 (10ª)

Cristofanilli et al.2004

240 CMI FAC vs. FAC + T 74 vs 82 % 32 vs. 54 ND ND

Hurley et al.2005

44 Her -2 (-), LMA/CMI

Docetaxel/ Carboplatino

91 % ND ND ND

Evans et al.2005

363 LMA53 CMI

AC vs. AD 61 vs. 71 %(p = 0.006)

ND ND ND

Breast Disease 22 (2005,2006) 55–65

QUIMIO/RADIOTERAPIAQUIMIO/RADIOTERAPIA

FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS

*S.V. a 5 años 0-24%

Tratamiento

Cx. / RT Preop Taxanos QT/RT (INCan)

*Hortobagyi Cancer 1988;62:2507-2316.*Bonadonna G. Syrg. Oncol Clin North Ann 1995; 4: 701-711.

*Eltahir A. Am. J. Surg 1998; 175:127-132.

FALLA A QT NEOADYUVANTE CON FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS TRATADOS CON ANTRACÍCLICOS TRATADOS CON

CIRUGÍACIRUGÍA 970 pacientes 1974-1998 177 Pacientes con respuesta < a la parcial. Estadios Clínicos:

II- 27%, III- 69% IV- 4%

RESULTADOSRESULTADOSS.V a 5 años 56%S.V.L.E. a 5 años 41%R. Locales 27%

Bucholz. Cancer 2001;7:5

TRATAMIENTO CON RT

Pacientes 38 / 867 Pacientes operables Post RT 32 84%

S.V.a 5 años 46%

S.V.L.E. a 5 años 32% RpC 5% Falla Local 27% Morbilidad Quirúrgica 53%

Huang, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:1225-33

FALLA A QT FALLA A QT NEOADYUVANTE CON NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS ANTRACÍCLICOS TRATADOS RT TRATADOS RT PREOPERATORIA PREOPERATORIA

FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS

TRATAMIENTO CON TAXANO

Pacientes 159 ( CVAP 4 c-Taxotere)Respuesta 104 ( RP y RC clínica)R.P.C. CVAP 4c 15%

Taxotere 4c 31%

No respuesta 55 p Taxotere 4c 35 %R.P.C. 1.8%Axila Negativa 51 %

Ian C. Smith J. Clin. Oncol 10:1456-1466,2002.

ESTUDIOS REPORTADOS QT /RT

CONCOMITANTE OPERABILIDAD

Autor Año Pac Operabilidad

Picart (*) 1988 59 Mastectomía 100%Semiglazov (**) 1994 137 Mastectomía 100% Serin 1997 28 Cirugía Cons. 79%

Mastectomía 18%Skinner 1997 30 Mastectomía 100%Gaui 1997 25 Mastectomía 88%Formenti 2003 44 Mastectomía 100%INCan 2000 74 Mastectomía 98%

* Cancer 1998; 62:2501-06**Ann Oncol 1994; 5: 591 -97

ESTUDIOS REPORTADOS QT /RTCONCOMITANTE ESQUEMAS

Autor Año Pac Esquemas

Picart 1988 59 C/M/5F/V/A + TMX /Rt

Semiglazov 1994 137 Th/M/5FU /RtSerin (*) 1997 28 M/C/5FU /RtSkinner (**) 1997 30 5FU /RtGaui 1997 25 P/5FU/RtFormenti 2003 44 Taxol/RtINCan 2000 74

5FU/MmC/Dex/Rt

* Pocc ASCO 1997: 16: 190 a**Am J Surg 1997; 174: 705 - 08

ESTUDIOS REPORTADOS QT /RTESTUDIOS REPORTADOS QT /RTCONCOMITANTE RESPUESTA CONCOMITANTE RESPUESTA

PATOLÓGICAPATOLÓGICAAutor Año Pac R.P.C.

Picart 1988 59 10 %Semiglazov 1994 137 29 %Serin 1997 28 39 %Skinner 1997 30 17 %Gaui (*) 1997 25 10 %Formenti (*) 2003 44 16 %INCan 2000 74 18 %

* Proc ASCO 1997; 16: 170 a**J Clin Oncol 2003; 21(5): 864-70

QT/RT concomitante con falla previa a QT neoadyuvante con antracíclicos

CONCLUSIONES:

Régimen con toxicidad manejable.

Régimen altamente efectivo en el control local,

El impacto en supervivencia global y periodo libre de enfermedad aún por evaluar.

Falta de estudios fase III:

GRACIAS

QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA

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