Ana Lluch Hospital Clínico Universitario de Valencia

Indicación Quimioterapia en

pacientes Subtipo Luminal

INDICE Definición Luminal

Implicaciones clínicas y pronósticas

Modelo Neoadyuvancia. Rta a QT en Luminales B.

Ensayos Neoadyuvantes HT vs QT

¿Es necesario el Tratamiento Adyuvante con Quimioterapia en pacientes Luminales?

Basal-like

BREAST CANCER CLASSIFICATION USING

GENE EXPRESSION PROFILING

Breast Cancer

=

At least 4 different diseases!!!

HER-

2+/ER-

Luminal A

Luminal B

Normal

Sorlie T et al, PNAS 2001 Courtesy of Lisa CAREY

High Proliferation (luminal B)

ER-/PR-HER2- HER2+ ER+/HER2-

Low Proliferation (luminal A)

Pro

life

ratio

n

High risk Low risk

Role of Ki-67 in distinguishing luminal A from

luminal B breast cancer

of characterizing molecular subtypes

The luminal B subtype designation could be considered a surrogate for those ER+ tumors having low progesterone receptors, high proliferation, high grade, and predicted poor response to hormone therapy.

Diagnóstico por

IHQ clásica

Tipos de cáncer luminal (IHQ)

Hormonodependientes

• Luminal A:

– Receptores de estrógenos y/o progesterona ++

– Her2 y EGF-R negativos y

– Ki 67 < 14

• Luminal B:

– Receptores de estrógenos y/o progesterona +

– Ki67 > 14. Alta expresión de genes relacionados con

Proliferación

• Luminal B-HER2:

– Receptores de estrógenos y/o progesterona ++

– Sobreexpresión de Her2

Características del

cáncer de mama luminal B

Genes

sobreexpresados

Características

AP

Características

clínicas

- Relacionados con

RE

- Relacionados con

proliferación

- Ciclo celular

- RE positivo

- Grado 3

- Ki67 elevado

- Pobre SLE

- Riesgo elevado de recaída

precoz

- Predisposición a metástasis

óseas y pleurales

- Menor hormono-sensibilidad

que Luminal A

- Menor quimio-sensibilidad

que Basal-like y Her2

¿Cómo reconocer el

cáncer de mama luminal B?

Definición clínico-patológica subrogada (St Gallen 2013)

Luminal B

(Her2 negativo)

- Receptor estrógenos positivo

- Her2 negativo

- Alguno de los siguientes:

- Receptor progesterona negativo o bajo

- Ki67 alto (> 14%)

- Alto riesgo en perfil génico (Oncotype, Mammaprint)

Luminal B

(Her2 positivo)

- Receptor estrógenos positivo

- Her2 positivo

- Cualquier Ki67 y status de RP

All Breast Cancers

ER+

65-75%

HER2+

15-20%

Triple

negative

15%

HER3+

IGFR1+

p95+ 4%

P53mut

30-40 %

FGFR1 Ampl 8%

PTENloss

30-50%

PI3Kmut

10%

BRCAMut

8%

Fenotipos Cáncer de Mama según

Perfiles Genómicos

Fenotipos importantes utilidad Pronóstica y Predictiva

España Incidencia por tipo de tumores en mujeres

(GLOBOCAN 2008)

Incidencia Subtipos CM

Tratamiento por Subtipos

Moleculares

Breast Cancer Intrinsic Subtypes: A Spectrum

Endocrine Dependent

Chemo Resistant

Endocrine Independent

Chemo Sensitive

Pathways

ER HER Family

Survival Prolif’n ER Survival Prolif’n HER Family

Lum A Lum B HER2-rich Basal-like Others

Hayes D J. Clin. Oncol. 2012 30; 1264-7

Cáncer de Mama. Elección Tratamiento en Base a

Clasificación Molecular

Cáncer Mama

ER+

HER2+

Basaloid

(Triple Neg)

Hormonoterapia

- Inhib Aromat

- TMX

¿¿Quimioterapia

Anti-HER2

- Trastuzumab

- Lapatinib

++ Quimioterapia

Antiangiogén.

PARP

- Inhib PARP

.

INDICE • Definición Luminal B

• Implicaciones clínicas y pronósticas

• Modelo Neoadyuvancia. Rta a QT en Luminales B.

• Ensayos Neoadyuvantes HT vs QT

• ¿Es necesario el Tratamiento Adyuvante con Quimioterapia en pacientes Luminales?

Goals of neoadjuvant therapy

Increase the rate of

conservative surgery

Accelerate research in systemic treatment

Probabilidad de Respuesta patológica Completa

¿Todas las pacientes se beneficial igualmente

de la Quimioterapia Neoadyuvante?

Cáncer de Mama

RE+

65%–75%

HER2+

15%–20%

Triple Neg

15%

Fenotipos importantes utilidad Pronóstica y Predictiva

¿RCp Válida para todos los

Subtipos Moleculares?

RCp

P/FAC x 8 (Rouzier)

N = 83

AC-T (Carey)

107

Total 21/83 (26%) 7/46 (15%)

Luminal A and B 2/31 (6%) 4/26 (7%)

Normal breast-like 0/10 (0%) 0/7 (0%)

HER2+/ER- 9/20 (45%) 4/11 (36%)

Basal-like 10/22 (45%) 9/34 (26%)

Respuesta a QT Neoadyuvante por

Subtipos Moleculares

Breast cancer molecular subtype predict

response to anthracycline/taxane-based

chemotherapay Joel S. Parker, Aleix Prat, Maggie Cheang, Marc E. Lenburg, Soonmyung Paik, and Charles M. Perou

Subtype Association with Response

Prevalence RD pCR %pCR

Luminal A 30% 100 7 7%

Luminal B 20% 59 12 17%

Subtype Her2-enriched

16% 36 20 36%

Basal-like 27% 55 42 43%

pCR de acuerdo a Subtipos

Moleculares

Luminal A

Luminal

B/HER2

neg

Luminal

B/HER2

pos

HER2 pos

(HR-neg) TN

¿La RCP tiene el mismo valor pronóstico

en todos los subtipos moleculares?

CONCLUSION

INDICE • Definición Luminal B

• Implicaciones clínicas y pronósticas

• Modelo Neoadyuvancia. Rta a QT en Luminales B.

• Ensayos Neoadyuvantes HT vs QT

• ¿Es necesario el Tratamiento Adyuvante con Quimioterapia en pacientes Luminales?

Subtipos Moleculares y Beneficio del

Tratamiento

Beneficio

de la

Quimioter

apia

HER2+

Triple Negativo

« Luminal B »

« Luminal A »

Beneficio

de la

Hormonote

rapia

SEMIGLAZOV ALBA, GEICAM

Efficacy (I): Overall Response

Rate CT arm (n=47)

HT arm (n=48)

p value

Complete

Response 6 (13%) 3 (6%)

Partial Response 25 (53%) 20 (42%)

Stable Disease 13 (28%) 19 (40%)

Progressive

Disease 1 (2%) 4 (8%)

Non Evaluable 2 (4%) 2 (4%)

Overall

Response 31 (66%) 23 (48%) 0.07

<

Papel de la proliferación en la respuesta a quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama, en los estudios

GEICAM/2006-03, GEICAM/2006-14, GEICAM/2003-03 y GEICAM/2002-01

La supresión de Ki67 se ha mostrado como factor predictivo de eficacia del tratamiento hormonal neoadyuvante

Dowsett M 2005, Ellis MJ 2003, Ellis MJ 2011

PEPI ¨score¨ se ha correlacionado con el pronóstico a largo plazo en pacientes con tratamiento hormonal neoadyuvante

Ellis MJ 2008

Sin embargo, no existen datos robustos del valor de Ki67 como factor predictivo de eficacia de la quimioterapia neoadyuvante

SEOM, ALBA 2013

05

34

Características de las pacientes RCp

N=69

No RCp

N=193

TOTAL

N= 262

Subtipo , n

Luminal A 1 (2%) 50 (98%) 51

Luminal B 0 (0%) 25 (100%) 25

Basal 28 (35%) 51 (65%) 79

Her2 40 (37%) 67 (63%) 107

Edad (años)

35

p-value OR (IC95%)

Tamaño Tumoral 0.0368* 0.870 (0.763 – 0.991)

cT-clínico 0.2982

cN-clínico 0.4085

Tipo Histológico (Ductal vs. Otros) 0.4888

Receptor Estrógeno (positivo ref.) <0.0001* 4.883 (2.604 – 9.157)

Receptor Progesterona (positivo

ref.)

<0.0001* 5.218 (2.582 – 10.547)

HER2/neu (negativo ref.) 0.0041* 2.267 (1.296 – 3.968)

Ki67 (cuantitativo) <0.0001* 1.022 (1.011 – 1.032)

Ki67_50% (bajo Ki67≤50% ref.) 0.0005* 2.737 (1.554 – 4.823)

08

Asociación de variables clínico-patológicas con RCp. Análisis univariante

36

Variables p-value OR CI 95%

Ki67_50 (Bajo, Ki67≤50% ref.) Alto, Ki67>50%

0.0006

3.783

1.777 – 8.057

Receptor Estrógeno (negat ref.) Positivo

<0.0001

0.203

0.099 – 0.414

HER2/neu (negativo ref.) Positivo

<0.0001

5.974

2.724 – 13.101

Tamaño Tumoral <0.0001 0.790 0.733 – 0.852

Variables con asociación a RCp: Ki67> 50% ER HER2 Tamaño

tumoral

09 Asociación de variables clínico-patológicas

con RCp. Análisis multivariante

Test Hosmer–Lemeshow muestra un buen ajuste (p= 0.7232)

Curva ROC para el análisis de regresión logística multivariante (AUC=0.7812)

37

Conclusión

HER2- HER2+

Ki67≤ 50% ER- 2 12

ER+ 0 7

Ki67 >50% ER- 24 7

ER+ 1 3

Un nivel de proliferación alto (medido por

Ki67), es un factor predictivo independiente

para la RCp, de pacientes con cáncer de

mama operable tratadas con quimioterapia

neoadyuvante.

What we know about neoadjuvant therapy in ER+ subgroup?

• Overall response rate appears similar

for CT and HT

• pCR rate is very low for both modalities

• pCR may not be a robust predictive

factor in this population

¿La Quimioterapia

beneficia a las pacientes

Luminales en el

Tratamiento Adyuvante?

¿Cuál es el subgrupo que más se

Beneficia de la QT Adyuvante?

Increasing

Benefit From

Adjuvant

Chemotherapy

Low Grade ER+ Disease = Luminal A

HER2+ Disease

Triple Negative Disease

High Grade, ER+/HER2-, >ki67

= Luminal B

Plataformas

genómicas

Oncotype Mammaprint

PAM50

Endocrine

therapy benefit Benefit of CT

Other Prognostic

Signatures...

Genomic Grade

Oncotype Mammaprint

Bajo Riesgo R. Int Alto Riesgo

¿?

Oncotype DX® 21-Gene Recurrence Score (RS) Assay

PROLIFERATION

Ki-67

STK15

Survivin

Cyclin B1

MYBL2

ESTROGEN

ER

PR

Bcl2

SCUBE2

INVASION

Stromelysin 3

Cathepsin L2

HER2

GRB7

HER2

BAG1 GSTM1

REFERENCE

Beta-actin

GAPDH

RPLPO

GUS

TFRC

CD68

16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies

Category RS (0 -100)

Low risk RS <18

Int risk RS 18 - 30

High risk RS ≥ 31

Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.

RS = + 0.47 x HER2 Group Score

- 0.34 x ER Group Score

+ 1.04 x Proliferation Group Score

+ 0.10 x Invasion Group Score

+ 0.05 x CD68

- 0.08 x GSTM1

- 0.07 x BAG1

Oncotype DX

Estratifica en grupos a las pacientes que se benefician de HT ó de QT

– Bajo Riesgo: Mínimo beneficio de la QT y

Beneficio importante deTAM

– Alto Riesgo: Beneficio importante de la QT

Mínimo beneficio de TAM

HT QT

¿?

B-14 Benefit of Tamoxifen By

Recurrence Score Risk Category

Low Risk (RS<18) N

171

142

Int Risk (RS 18-30) N

85

69

High Risk (RS≥31)1

N

99

79

Interaction P = 0.06

0 2 4 6 8 14 16

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Placebo Tamoxifen

12 10

0 2 4 6 8 14 16

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Placebo Tamoxifen

12 10 0 2 4 6 8 14 16

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Placebo Tamoxifen

12 10

Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.

1 The results should not be used to conclude that tamoxifen should not be given to the high-risk group

Pro

po

rtio

n w

ith

ou

t D

ista

nt

Rec

urr

en

ce

Pro

po

rtio

n w

ith

ou

t D

ista

nt

Rec

urr

en

ce

Pro

po

rtio

n w

ith

ou

t D

ista

nt

Rec

urr

en

ce

51

Valor de Oncotype en

cáncer de mama temprano

RS es un factor pronóstico (predictivo) en

pacientes tratadas con TMX o IA adyuvantes

RS es un factor predictivo de eficacia de la QT

(MF/CMF/CAF)

Gianni L J Clin Oncol 2005. Esteva FJ Clin Cancer Res 2005. Paik S J Clin Oncol 2006. Habel LA Breast

Cancer Res 2006. Goldstein L Cancer Res 2007. Mammounas EP J Clin Oncol 2010. Dowsett M J Clin Oncol

2010. Albain KS Lancet Oncology 2010.

Schema: TAILORx

Node-Neg, ER-Pos Breast Cancer

RS <10 Hormone

Therapy

Registry

RS 11-25 Randomize

Hormone Rx vs

Chemotherapy + Hormone Rx

RS >25 Chemotherapy

+ Hormone Rx

Oncotype DX® Assay Register

Specimen banking

Primary study group

N+

Schema and Patient Flow

Node-positive (1-3 nodes) HR-positive and HER2-negative breast cancer

(N= 600)

RS already Available

Physician and patients discuss

randomization knowing the RS

RECURRENCE

SCORE

(N= 3,800)

Discuss alternative trials

for high risk patients

N= 5,600

Physician and patients

discuss randomization

knowing the RS

N= 1,600

Record chosen therapy and

followed for vital status

through cancer registry

N= 2,000

Chemotherapy;

appropriate endocrine

therapy

N= 2,000

No Chemotherapy;

appropriate endocrine

therapy

STEP 2 REGISTRATION/

RANDOMIZATION

N= 4,000

Randomization

stratified by

1. RS

0-13 vs. 14-25

2. Menopausal status

3. Axillary node dissection

vs. Sentinel node

biopsy

RS > 25 RS < 25

Accept

Refuse

STEP 1 REGISTRATION

Tumor tissue submission for RS STEP 2 REGISTRATION

RANDOMIZATION

(N= 8,800)

Patients consent to study-sponsored RS testing, discussion of

potential trials, tumor tissue submission and linkage to cancer

registry data

Evaluate Clinical-Pathological risk and 70-gene signature risk

Clinical-pathological

and 70-gene both HIGH

risk

Discordant cases

Clin-Path HIGH

70-gene LOW

Clin-Path LOW

70-gene HIGH

Clinical-pathological

and 70-gene both LOW

risk

Use Clin-Path risk to decide

Chemo or not

Use 70-gene risk to decide

Chemo or not

55% 32% 13%

R-T

Chemotherapy

N=3300 N=780

Endocrine therapy

EORTC 10041 BIG 3-04 trial MINDACT

TRIAL DESIGN

6,000 Node - & 1-3 N+ women

N=1920

Potential CT sparing in 10-15% pts

Treatment by Molecular Class

Class Treatment Additional Therapies

ER and/or PR-expressors

Aromatase inhibitors

Fulvestrant

SERMs

Everolimus

± chemotherapy

± signaling inhibitors (HER2, PI3K, mTOR, etc.)

HER2-amplified Trastuzumab, lapatinib

Pertuzumab, TDM-1

± chemotherapy, hormone therapy

Triple-negative (ER, PR, HER2)

(Basaloid)

Chemotherapy (Platinum salts (?)

PARP-inhibitors (?)

± bevacizumab

Hortobagyi GN,