Práticas actuais na abordagem hospitalar da pneumonia ... · como diferentes posições dos...

R E V I S T A P O R T U G U E S A D E P N E U M O L O G I A

Vol XI N.º 3 Maio/Junho 2005

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Práticas Actuais na Abordagem Hospitalar da Pneumonia Adquirida na Comunidadeem Portugal. Consenso de um painel de peritosA. Gouveia Oliveira

Práticas actuais na abordagem hospitalar da pneumoniaadquirida na comunidade em Portugal. Consenso de umpainel de peritos

Current management of hospitalized communityacquired pneumonia in Portugal. Consensus statementsof an expert panel

Recebido para publicação/received for publication: 04.11.26Aceite para publicação/accepted for publication: 05.02.10

A. Gouveia Oliveira

ResumoResumoResumoResumoResumoO diagnóstico e tratamento da pneumonia adquiridana comunidade (PAC) são assuntos sobre os quaisexiste pouco consenso, o que se exprime por umaproliferação de normas de prática clínica cujasrecomendações divergem significativamente. Opresente estudo teve por objectivos a validação clínica,considerando a realidade portuguesa, das reco-mendações das cinco normas de prática clínica maisdivulgadas, designadamente as da British Thoracic Soci-ety, American Thoracic Society, Infectious Diseases Society ofAmerica, European Respiratory Society e SociedadePortuguesa de Pneumologia, e a avaliação do lugar

Artigo OriginalOriginal Article

AbstractAbstractAbstractAbstractAbstractThe diagnosis and treatment of Community AcquiredPneumonia (CAP) are controversial issues, withoutevidence of solid consensus, reflected in the proli-feration of Clinical Practice Guidelines proposing awide range of recommendations. The aim of thisstudy was the clinical validation of five of the mostwidely recognized Clinical Practice Guidelines (pub-lished by the British Thoracic Society, American Tho-racic Society, Infectious Diseases Society of America,European Respiratory Society and Portuguese Societyof Pulmonology), in line with the real situation inPortugal, as well as an assessment of the role of

Autor/Author:Nome/Name: A. Gouveia OliveiraTítulo académico/Academic title: Professor Doutor/ProfessorTítulo profissional/Professional position: Director-Geral/General DirectorInstituição onde foi realizado/Institution where the study was carried out: Datamédica (Director: A. Gouveia Oliveira)Endereço/Adress:Rua Rosa Araújo 34, 5º andar, 1250-195 LisboaTelefone: 213 182 580 Fax: 213 142 281Email: antó[email protected]



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Práticas Actuais na Abordagem Hospitalar da Pneumonia Adquirida na Comunidadeem Portugal. Consenso de um painel de peritos

A. Gouveia Oliveira

macrolides in the treatment of CAP. This studyadopted the Delphi method to reach consensus froma panel of 20 Portuguese experts in the treatment ofCAP, 16 of which participated actively in the study. Aquestionnaire with all the management options re-commended by the five guidelines was distributed tothe experts, who reported their degree of agreementwith each recommendation on a 9-point Likert scale.The opinions of the specialist panel are reported, aswell as the level of consensus and degree of suffi-ciency of each management option. The results ofthis study allowed the identification of the manage-ment options receiving a high level of acceptanceamong Portuguese physicians, as well as the estima-tion of epidemiological parameters, the definition ofstandards of care and the identification of the mostrelevant characteristics for the initial selection of an-tibiotics for empirical therapy. Erythromycin presentsdisadvantages in almost all characteristics, comparedto advanced generation macrolides. Among these,azithromycin meets the panel of experts’ preferencesas to antibiotic tolerability, administration scheduleand costs better than clarithromycin.

Rev Port Pneumol 2005; XI (3): 243-282

Key words: Guideline, management, adult, residencecharacteristics, acquired, pneumonia, macrolides.

dos macrólidos no tratamento da PAC. O estudoutilizou a metodologia Delphi, tendo sidodesenvolvido um questionário contendo todas asrecomendações individuais identificadas nas cincopublicações. Foi constituído um painel de 20 peritosnacionais no tratamento da PAC, dos quais 16participaram efectivamente no estudo, que indicaramnuma escala de Likert de 9 pontos o seu grau deconcordância com cada uma das recomendações. Asopiniões dos membros do painel foram expressas soba forma de nível de consenso e grau de adequaçãodas recomendações. Os resultados do estudopermitiram identificar as recomendações dasdiferentes normas de prática clínica que reúnemelevado consenso entre os clínicos, obter estimativasde indicadores epidemiológicos e de padrões dequalidade de cuidados prestados, e ainda identificaras características dos antibióticos consideradasrelevantes para a selecção inicial da terapêuticaempírica. A eritromicina apresenta desvantagens emquase todas essas características relativamente aosmacrólidos de geração avançada e, entre estes, aazitromicina corresponde mais de perto àspreferências dos peritos relativamente às característicasde tolerabilidade, administração e custos.

Rev Port Pneumol 2005; XI (3): 243-282

Palavras-chave: Normas de prática clínica, diagnós-tico, tratamento, pneumonia, adquirida, comunidade,adulto, macrólidos.



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IntroduçãoA pneumonia adquirida na comunidade(PAC) é uma patologia frequente que seassocia a elevada morbilidade e a consi-derável mortalidade, em particular entredoentes hospitalizados por esta doença1.Apesar dos notáveis progressos registadosnos métodos de diagnóstico, terapêutica eprevenção, a PAC permanece como umaimportante causa de morte2.Considerando a frequência e importânciadesta patologia, a disponibilidade de meiosde diagnóstico e a existência de terapêuticascurativas, é de certa forma surpreendente obaixo nível de consenso que existe relati-vamente à abordagem e tratamento da PAC.Existem literalmente dezenas de Clinical Prac-tice Guidelines (CPG) publicadas sobre a PAC,sendo provavelmente as mais conhecidas asda American Thoracic Society (ATS)3, da BritishThoracic Society (BTS)4, da Infectious DiseasesSociety of America (IDSA)5, da European Res-piratory Society (ERS)6 e, em Portugal, as daSociedade Portuguesa de Pneumologia(SPP)7. Contudo, o único ponto de concor-dância entre todas as CPG parece resumir-seao reconhecimento da necessidade de reali-zação de uma telerradiografia do tórax e dehemoculturas em todos os doentes inter-nados por PAC.As razões para estas divergências de opiniãotêm raízes diversas. Por um lado, o desen-volvimento das CPG baseia-se numa meto-dologia definida, que determina que as reco-mendações sejam suportadas por evidênciaobtida através de estudos científicos comuma metodologia correcta8. Porém, no casoda PAC existe uma reconhecida escassez dedados científicos consistentes4, em grandeparte devido às dificuldades e custos deensaios clínicos com antibióticos, e,

IntroductionCommunity Acquired Pneumonia (CAP) isa common pathology that is associated witha high morbidity and a considerable morta-lity rate, in particular among patients whohave been admitted to hospital with this di-sease1. Despite the remarkable progress seenin methods of diagnosis, treatment and pre-vention, CAP remains a significant cause ofdeath2.Considering just how common and impor-tant this pathology is, and given the readyavailability of diagnostic tools and the exis-tence of curative treatment, the low level ofconsensus which currently exists as to themanagement and treatment of CAP is insome ways surprising. Literally dozens ofClinical Practice Guidelines (CPG) on CAP havebeen published; with the best known beingprobably those of the American Thoracic So-ciety (ATS) 3, British Thoracic Society (BTS) 4,Infectious Diseases Society of America (IDSA) 5,European Respiratory Society (ERS) 6 and, inPortugal, those of the Portuguese Society ofPulmonology (SPP) 7. The only point of agree-ment between all these CPGs, however,seems to lie in the recognition of the needto have a thorax radiograph and test bloodculture of all patients admitted to hospitalwith CAP.The reasons for these divergences have dif-ferent sources. On the one hand, the CPGsare drawn up according to a defined me-thodology that ensures the recommenda-tions are supported by evidence obtainedthrough scientific studies which have a cor-rect methodology 8. Despite this, there is arecognised scarcity of consistent scientificdata in the case of CAP 4, which is due mainlyto the difficulties and costs of clinical trialswith antibiotics and also because of the mul-

A PAC permanececomo umaimportante causa demorte

Necessidade derealização de umatelerradiografia dotórax e dehemoculturas emtodos os doentesinternados por PAC



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adicionalmente, devido à multiplicidade defactores que têm interacção com a respostaao tratamento e que dificultam a generali-zação dos resultados, como a idade, doençasconcomitantes, alcoolismo e condições dehabitação9. Por outro lado, existem marcadasdiferenças geográficas, quer nas populaçõesde doentes afectadas, na prevalência dosdiversos microrganismos patogénicos e noperfil de sensibilidades aos antibióticosexpressa por esses agentes10, quer mesmo anível das características dos sistemas de saúdelocais que têm importante influência naselecção das medidas e fármacos a utilizar.Parte da variação das recomendações entreas diversas CPG, contudo, não se explicaapenas por essas diferenças regionais e de-ve-se, aparentemente, a outros factores,como diferentes posições dos autores dasCPG relativamente às políticas de utilizaçãode antibióticos ou ao que deverá ser enten-dido como padrão de qualidade de cuidados.Do ponto de vista prático, resulta que asCPG, no caso da PAC, estão a contribuir paraa variação dos cuidados de saúde em lugarde a reduzirem ou eliminarem, como seria oseu propósito.Assim, torna-se oportuno avaliar quais asatitudes, perante as recomendações dasprincipais CPG, de prestadores de cuidadosde saúde com reconhecida experiência nestapatologia e efectivamente envolvidos nodiagnóstico e tratamento desses doentes, ouseja, validar na prática clínica a adequaçãodas recomendações das CPG, o que cons-tituiu o objectivo principal deste estudo.Adicionalmente, tendo em consideração queos macrólidos se incluem na primeira linhado tratamento da PAC, este estudo teve comoobjectivo secundário conhecer e compreen-der as opiniões e atitudes dos clínicos

tiplicity of factors such as age, concomitantdiseases, alcoholism and living conditionswhich have a bearing on response to treat-ment and make it difficult to generalise theresults9. On the other hand, there are markedgeographical differences in the populationsof affected patients, in the prevalence of thediverse pathogenic organisms and in the pro-file of sensitivity to the antibiotics shownby these agents 10 and the actual level of cha-racteristics of the local health systems whichhave an important influence on selecting themeasures to take and drugs to use.Some of the variations among the recom-mendations of the various CPGs, however,cannot be explained merely by these regionaldifferences and are apparently due to otherfactors, such as the different stances whichthe authors of the CPGs take up in relationto policies of antibiotic use, or those whichmust be understood as a quality of care pat-tern. From a practical point of view, the endresult is that the CPGs are, in the case ofCAP, contributing to a variation in healthcare choices instead of reducing or elimi-nating them, as they were supposed to do.In this way, it seems an opportune time toevaluate which attitudes towards the recom-mendations in the main CPGs are held byhealth care providers who have proven ex-perience of this pathology and who are ac-tively involved in the diagnosis and treatmentof these patients. Put another way, to vali-date how appropriate the CPGs recommen-dations are in clinical practice. This is themain goal of this study. Additionally, bea-ring in mind that macrolides are part of thefirst line of treatment in CAP, the secon-dary aim of this study is to recognize andunderstand Portuguese physician’s opinionsof and attitudes towards the role of

Existem marcadasdiferençasgeográficas

As CPG, no caso daPAC, estão acontribuir para avariação doscuidados de saúdeem lugar de areduzirem oueliminarem



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portugueses relativamente ao lugar dosmacrólidos no tratamento da PAC no adultohospitalizado.A abordagem seleccionada consistiu numaavaliação sistematizada das principais CPGpor um grupo de peritos, para identificaçãodas recomendações das CPG que reúnemconsenso entre os clínicos envolvidos notratamento da PAC, utilizando um métodoobjectivo, quantitativo e não enviesado. Oconjunto destas recomendações contribuiria,assim, para a determinação dos princípiosgerais da abordagem e tratamento da PACque a generalidade dos clínicos reconhececomo válidas. Tendo sido realizada porperitos nacionais, essa avaliação incorporariaainda a especificidade da realidadeportuguesa do tratamento dos doentes comPAC.

Material e métodosO processo de criação e quantificação deconsensos utilizou a metodologia Delphi11.O método Delphi foi desenvolvido pela RandCorporation com a finalidade de obter, a partirde um grupo de pessoas, conclusões emsituações de incerteza ou de insuficiência deinformação, eliminando o efeito de prepon-derância ou de liderança eventualmenteexercido por um ou mais membros do grupo.Tendo inicialmente sido, sobretudo, aplicadacom sucesso na elaboração de previsões, aabordagem Delphi tem sido extensivamenteutilizada como instrumento formal para aobtenção de consensos de opiniões, em par-ticular na Medicina 12. Um processo Delphidesenrola-se sob os princípios do anonimatoe do retrocontrolo limitado13, significandoisso que os participantes respondem inde-pendentemente aos questionários e que tomamconhecimento das opiniões expressas sem

macrolides in the treatment of CAP in adultin-patients.The approach used consisted of a systematicevaluation of the main CPGs by a group ofexperts in order to identify the recommen-dations of the CPGs, who found a consen-sus among the clinics dealing with CAP treat-ment. An objective method was used, whichwas quantitative and non-biased. The groupof these recommendations contributed inthis way to determining the general princi-ples of the approach to and treatment ofCAP, which the majority of clinics deemvalid. The evaluation was undertaken byPortuguese specialists and in addition em-bodies the specific national reality of thetreatment of CAP patients.

Material and methodsMaterial and methodsMaterial and methodsMaterial and methodsMaterial and methodsA Delphi method 11 was used to design andquantify the consensus obtained. Thismethod was developed by the Rand Corpora-tion in order to obtain conclusions from agroup of people when the situation is un-clear, or when there is insufficient informa-tion, and do away with the effects of pre-dominance or the chance of one or moregroup members taking on a leadership role.The Delphi method was initially and globallyapplied successfully in the drawing up ofpredictions. It was widely used as a formaltool to obtain consensus of opinions, par-ticularly in medicine12. A Delphi methoddevelops along the principles of autonomyand of limited control13, meaning that theparticipants responded independently to thequestionnaires and that they had knowledgeof the opinions expressed, without the re-sponses being attributed to specific experts.The participants on the panel are questionedon their opinions and individual convictions

Um processo Delphidesenrola-se sob osprincípios doanonimato e doretrocontrolo limitado



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as respostas serem atribuídas a peritos espe-cíficos.Os participantes no painel são questionadosquanto às suas opiniões e convicções indi-viduais sobre cada aspecto seleccionado dapatologia em estudo, entendendo-se que aresposta de cada participante reflecte um tipode conhecimento de base multifactorial queinclui a interpretação do perito da infor-mação que obtém da literatura científica, asua experiência profissional, o seu conheci-mento das características do sistema de saúdee da realidade nacional, e, de um modo geral,toda a informação que utiliza para formaruma opinião.Um processo Delphi desenvolve-se atravésde questionários estruturados distribuídosaos membros do painel em rondas sucessivas.As opiniões expressas pelos peritos durantecada ronda são comunicadas na rondaseguinte sob a forma de sumários estatísticos.O processo continua iterativamente até seratingido um estado em que não é previsívelpoder conseguir-se maior convergência deopiniões. Os resultados finais do processosão expressos através de regras de decisãoque reflectem simultaneamente o nível deconsenso e a adequação das recomen-dações14.

Constituição do painelTodos os peritos seleccionados para o painele convidados a participar neste estudo têmrevelado particular interesse pela PAC egrande experiência no seu tratamento, querem ambulatório, quer em meio hospitalar,tanto em enfermaria como em Unidades deCuidados Intensivos (UCI). O painel deperitos foi composto por 20 especialistas notratamento da PAC, das áreas da Pneumo-logia e Medicina Interna, seleccionados em

on each aspect selected of the pathologyunder study, it being understood that theresponse of each participant reflects a typeof knowledge based on multiple factors thatinclude interpretation of the specialist in-formation obtained in scientific literature,their professional experience, their know-ledge of the characteristics of the health sys-tem and of national reality, and generallyspeaking, all the information that is used toform an opinion.A Delphi method develops through struc-tured questionnaires being distributed tomembers of the panel in successive rounds.The opinions expressed by experts duringeach round are communicated in the follow-ing stage in the form of statistical summa-ries. The process repeats until a stage isreached when further convergence of opi-nions is impossible to achieve. The final re-sults of the process are expressed throughthe rules of the decision that simultaneouslyreflects the level of consensus and the sui-tability of recomendations14.

Composition of the panelAll the experts selected for the panel andinvited to participate in this study had a par-ticular interest in CAP and range of expe-rience in its treatment, both in out-patientdepartments and in hospitals and also in In-tensive Care Units (ICU). The panel of ex-perts was formed of 20 specialists in thetreatment of CAP from the areas ofpulmonology and internal medicine, selectedon the basis of clinical experience, involve-ment in this field and research presentationson the problem.

Um processo Delphidesenvolve-seatravés dequestionáriosestruturados

Os resultados finaisdo processo sãoexpressos através deregras de decisão



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função da experiência clínica, envolvimentonesta matéria e publicações e apresentaçõescientíficas efectuadas sobre o problema.

Questionário DelphiO questionário foi, na sua quase totalidade,baseado nas CPG publicadas na literaturacientífica. Existem actualmente mais de duasdezenas de CPG para o tratamento da PACe, na impossibilidade prática de considerartodas as perspectivas sobre o tratamentodesta doença, foram seleccionadas cincoCPG consideradas mais representativas,publicadas pelas seguintes instituições: Ameri-can Thoracic Society3, British Thoracic Society4,European Respiratory Society5, Infectious DiseasesSociety of America6 e Sociedade Portuguesa dePneumologia7.Os conteúdos dessas CPG foram revistossistematicamente com o objectivo de iden-tificar os tópicos que traduziam decisõesclínicas essenciais para diagnóstico e trata-mento da PAC. Para cada um desses tópicosforam anotadas as recomendações específicasde cada CPG, as quais, por sua vez, foramutilizadas para construir o questionário.A maioria das questões tinha a forma deafirmações, para as quais foi pedido aosperitos que indicassem o seu grau deconcordância numa escala de Likert de novepontos, sendo os extremos “concordototalmente” e “discordo completamente”.Noutros casos, pedia-se que o perito sepronunciasse quanto ao grau de adequaçãoclínica de uma determinada medida, sendoos extremos da escala “extremamente ina-propriado” e “extremamente apropriado”.Algumas das questões destinavam-se a esti-mar parâmetros da doença e eram questõesabertas, mas ancoradas por referência aosdados da literatura.

Delphi QuestionnaireThe questionnaire was almost entirely basedon CPGs published in research literature.There are currently more than 20 CPGs forthe treatment of CAP and, given the practi-cal impossibility of considering all theseviews on the treatment of the condition, fiveCPGs considered the most representativewere chosen. They were published by thefollowing institutions: American Thoracic So-ciety3, British Thoracic Society4, European Respi-ratory Societyu5 Infectious Diseases Society ofAmerica6 and the Portuguese Society ofPulmonology7.The contents of these CPGs were syste-matically reviewed with the aim of identi-fying topics that represent essential clinicaldecisions for diagnosis and treatment ofCAP. The special recommendations of eachCPG were noted for each theme and thesein turn were used to compile the question-naire.The majority of questions were in the formof statements, to which the experts wereasked to indicate their degree of agreementon a 9-point Likert scale, with the opposingextremes replies being “I agree totally and“I disagree completely”. In other cases, ex-perts were asked to indicate the degree ofclinical suitability of a specific measure, withthe extremes on the scale being “extremelyinappropriate” and “”extremely appro-priate”. Some of the queries were aimed atestimating parameters of the disease andwere open questions, but based on referenceto data in published studies.The survey was structured into various sec-tions, each one corresponding to distinct butequally important aspects in the treatmentof in-patient CAP: epidemiology, hospitaladmission decision, definition of criteria of

Existem actualmentemais de duasdezenas de CPG parao tratamento da PAC



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O inquérito foi estruturado em diversassecções, cada uma correspondendo aaspectos distintos mas igualmente impor-tantes do tratamento da PAC hospitalizada:epidemiologia, decisão de internamento,definição de critérios de gravidade, avaliaçãoinicial da doença, tratamento, via deadministração, antibioterapia empírica,selecção de antibióticos, atitude na falênciado tratamento empírico, complicações,mudança do tratamento iv para oral, duraçãodo tratamento e alta hospitalar.O primeiro questionário Delphi foi enviadopor correio a cada um dos participantes dopainel, com instruções para o preenchimentoe um pedido para a sua devolução num prazode duas semanas. Os resultados agregadosdas respostas a cada questão foram apresen-tados no questionário subsequente.As questões apresentadas no segundo ques-tionário incluíam uma representação gráficados resultados obtidos na primeira ronda(Fig. 1), com símbolos e linhas representandoa mediana, distâncias interquartis, percentis10 e 90, e valores extremos das respostas dopainel. Este questionário foi enviado porcorreio a cada um dos peritos, recomen-dando-se que respondessem novamente àsquestões apresentadas. Cada respondentetinha assim a possibilidade de confrontar asua opinião com as opiniões dos restanteselementos do grupo e, eventualmente, derever a sua resposta no sentido do consenso.Deste modo era exercido um efeito de gruposobre as opiniões individuais, mas erameliminadas influências pessoais.

Descrição do nível de consensoUtilizou-se a seguinte metodologia para aclassificação do grau de consenso através dasescalas de Likert de nove pontos (1=mínimo

severity, initial evaluation of disease, admi-nistration, method of administration, empiri-cal antibiotherapy, choice of antibiotics, at-titude to failure of empirical treatment,change of IVT to oral treatment, length oftreatment and hospital discharge.An initial Delphi questionnaire was sent bypost to each of the panel’s participants, withinstructions on how to fill it in and a requestfor its return within a two-week deadline.The combined results of replies to eachquestion were presented in the subsequentquestionnaire.The questions presented in the second ques-tionnaire included a graphic representationof the results obtained in the first round(Figure 1), with symbols and lines represen-ting the median, interquartile ranges, 10 and90 percentiles and range of reply values fromthe panel. This questionnaire was sent bypost to each of the experts with a recom-mendation that they reply again to the ques-tions presented. In this way, each respon-dent had the possibility of comparing theiropinion with the views of other membersof the group and the chance to revise theiropinion to achieve consensus. In this waygroup effect was exerted on individual opi-nion, but personal influences were mini-mized.

Description of consensus levelThe following methodology was utilized forthe classification of consensus using a 9-point Likert scale (minimum=1 and maxi-mum=9): Perfect consensus: all the expertsagree with the response; Excellent consen-sus: the 25 and 75 percentiles coincide withthe median of the panel, or the 10 and 90percentiles do not vary more than a pointfrom the median of the panel; Good con-

O inquérito foiestruturado emdiversas secções



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e 9=máximo) utilizadas: Consenso perfeito:todos os peritos concordam numa resposta;Consenso excelente: os percentis 25 e 75coincidem com a mediana do painel, ou ospercentis 10 e 90 não distam mais de umponto da mediana do painel; Bom consenso:os percentis 25 e 75 não distam mais de umponto da mediana do painel, ou os percentis10 e 90 não distam mais de dois pontos damediana do painel; Algum consenso: ospercentis 25 e 75 não distam mais de doispontos da mediana do painel, ou os percentis10 e 90 não distam mais de três pontos damediana do painel; Ausência de consenso:todos os outros casos.

sensus: the 25 and 75 percentiles do not varymore than a point from the median of thepanel; Some consensus: the 25 and 75 per-centiles do not vary more than two pointsfrom the median of the panel, or the 10 and90 percentiles do not vary more than threepoints form the median of the panel; Ab-sence of consensus: all the other cases.

Description of the suitabilityof therapeutic optionsThe following methodology14,15 was used forthe classification of diagnostic and therapeu-tic recommendations using the 9-pointLikert scale (minimum=1 and maximum=9):

23C. Não deve ser realizada por rotina, mas deve ser tentadanos doentes internados com suspeita de PAC por BK

Discordo totalmente Concordo inteiramente

1 2 3 4 5 6 7 8 9±

23. Na sua opinião, em que circunstâncias deve ser realizado oexame bacteriológico da expectoração induzida em doentes quenão produzem expectoração espontaneamente

23A. Em todos os doentes internados por PAC

Discordo totalmente Concordo inteiramente

1 2 3 4 5 6 7 8 9±

23B. Não deve ser realizada por rotina, mas deve ser tentadanos doentes internados com suspeita de PAC por P. carinii

Discordo totalmente Concordo inteiramente±

1 2 3 4 5 6 7 8 9

23. In your opinion, under what circumstances should a bacte-riological test be carried out on forced sputum in patients with-out spontaneous expectoration:

23C. Should not be carried out routinely, but should be carriedout on patients admitted with suspicion of CAP with KB

Disagree totally Agree entirely

1 2 3 4 5 6 7 8 9±

23A. On all patients admitted with CAP

Disagree totally Agree entirely

1 2 3 4 5 6 7 8 9±±±±±

23B. Should not be carried out routinely, but should be carriedout on patients admitted with suspicion of CAP with P. carinii

Disagree totally Agree entirely±

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Fig. 1 – Example of questions on the Delphi questionnaire.Above is the numerical scale to register reply. A shaded circlerepresents the median of all replies from all the panel of expertsduring the first round, and a line represents the place where50% of responses lie around the median, i.e. the interquartilelimits. Above the scale with the same symbol representing themedian value of responses, the solid line indicates the pointswhere 80% of responses lie around the median value, i.e. the10 and 90 percentiles. Responses that had values below andabove the limits indicated were shown by unshaded circles.

Fig. 1 – Exemplo de uma questão do questionário Delphi.Acima da escala numérica para registo da resposta, um círculosólido representava a mediana do valor das respostas de todoo painel de peritos durante a primeira ronda, e uma linharepresentava o intervalo onde se situaram 50% das respostasem torno da mediana, isto é, os limites interquartis. Sob aescala, representava-se pelo mesmo símbolo a mediana dasrespostas, a linha sólida indicando o intervalo em que seregistaram 80% das respostas em torno da mediana, isto é,os percentis 10 e 90. As respostas que tinham valoresinferiores ou superiores aos l imites indicados eramrepresentadas por círculos abertos.



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Descrição da adequação das opçõesterapêuticasUtilizou-se a seguinte metodologia 14, 15 paraa classificação das recomendações diagnós-ticas e terapêuticas através da escala de Likertde nove pontos (1=mínimo e 9=máximo)utilizada: Medida-padrão: mediana entre 7 e9, com consenso perfeito; Medida recomen-dada: mediana entre 7 e 9, com consensoperfeito, excelente ou bom; Medida opcional:mediana entre 4 e 6, com consenso perfeito,excelente ou bom; Medida inadequada:mediana entre 1 e 3, com consenso perfeito,excelente ou bom; Medida contra-indicada:mediana entre 1 e 3, com consenso perfeito;Indeterminada: todos os outros casos.

DefiniçõesOs termos e conceitos utilizados foram defi-nidos da seguinte forma, que foi comunicadaaos membros do painel:Pneumonia adquirida na comunidade (PAC)foi definida como a presença de sintomas esinais consistentes com infecção aguda dotracto respiratório inferior 4, que incluem febreou hipotermia, calafrios, sudorese, dispneia etosse de início recente acompanhada ou nãode expectoração, ou alteração da coloraçãodas secreções respiratórias em doentes comtosse crónica 5, associados ao aparecimentorecente de achados auscultatórios consis-tentes com pneumonia (por exemplo,alteração do murmúrio vesicular ou fervoreslocalizados)5 ou de opacidades na radiografiado tórax para as quais não existe explicaçãoalternativa4, num doente que não estavahospitalizado e em que a doença foi o motivoprincipal de internamento e foi diagnosticadae tratada como pneumonia4. Excluem-sedesta definição os indivíduos com infecçãopor VIH suspeita ou confirmada, indivíduos

Standard measure: median between 7 and 9,with perfect consensus; recommended mea-sure: median between 7 and 9, with perfect,excellent or good consensus; optional mea-sure: median between 4 and 6, with perfect,excellent or good consensus; inadequatemeasure: median between 1 and 3, with per-fect, excellent or good consensus; contrain-dicated measure: median between 1 and 3,with perfect consensus; Undetermined: allother cases.

DefinitionsThe terms and concepts used were definedin the following form, which were an-nounced to members of the panel:Community acquired pneumonia (CAP) wasdefined as the presence and consistent signsof acute infection of the lower-respiratorytract4, including fever or hypothermia, shi-vering, sweating, dyspnoea and cough of re-cent origin with or without sputum, or al-teration of colouration of respiratorysecretions in patients with chronic coughing5,associated with the recent occurance ofstethoscope findings consistent with pneu-monia (for example, alteration of breathsounds or localized rhonchus)5 or shadedareas on thorax radiographs for which therewas no alternative explanation4, in a patientwho had not been admitted to hospital andfor whom the illness was the main motivefor admission, and diagnosis and treatmentfor pneumonia4 . Excluded from this defini-tion are individuals with suspected or con-firmed HIV infection, immunodepressedpatients as a consequence of systemic di-sease or drugs, nosocomial pneumonia in-cluding pneumonia starting with 10 days ofhospital discharge, and pulmonary aspira-tion7.



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imunodeprimidos em consequência dedoença sistémica ou por fármacos, pneumo-nia nosocomial, incluindo pneumoniasurgida até 10 dias após uma alta hospitalar,e pneumonia de aspiração7.Agente atípico: De acordo com as normasda BTS, e contrariamente às normas da SPPe ATS que incluem a Legionella spp. nadesignação de agentes atípicos, designaram-seneste inquérito como agentes atípicos apenasos seguintes organismos: Mycoplasma pneumo-niae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci,Coxiella burnetii.Factores de risco para infecção por Strepto-coccus pneumoniae resistentes a antibióticos(SPRA): Idade> 65 anos, alcoolismo, admi-nistração de antibióticos beta-lactâmicos hámenos de 3 meses, co-morbilidades médicasmúltiplas, exposição a crianças em infan-tários, doença ou tratamento imunossupressor.Factores de risco para infecção por bacilosentéricos Gram negativos: residência em lar,doença cárdio-pulmonar, múltiplas doençasassociadas, terapêutica antibiótica recente3.Factores de risco para infecção por Ps.aeruginosa: Doença estrutural do pulmão(bronquiectasias), corticoterapia, antibiote-rapia de largo espectro, malnutrição3.A nomenclatura utilizada para os antibióticosfoi definida conforme apresentado no Qua-dro I.

ResultadosDos 20 peritos seleccionados para partici-pação no estudo, 17 (85%) devolveram oquestionário da primeira ronda e 16 (80%)o questionário da segunda ronda. Os resulta-dos apresentados referem-se às respostas dos16 peritos.

Atypical agents: In accordance with thenorms of the BTS, but contrary to those ofthe SPP and ATS which include Legionellaspp on their lists of atypical agents, this sur-vey identifies the following organisms asatypical agents: Mycoplasma pneumoniae,Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci,Coxiella burnetii.Risk factors for infection by Streptococcuspneumoniae resistant to antibiotics (SPRA):Age > 65 years, alcoholism, administrationof beta-lactam antibiotics for less than 3years, multiple medical co-morbidities, ex-posure to children in nurseries, immu-nosuppressed illness or treatment.Risk factors for infection by gram negativeenteric bacillus: residence in care home,cardio-pulmonary illness, multiple associatedillnesses, recent antibiotic therapy3.Risk factors for infection by Ps aeruginosa:Structural disease of the lung (bronchiecta-sis), corticotherapy, wide-spectrum anti-biotherapy, recent antibiotherapy3.The terminology used for antibiotics is pre-sented in Table I.

ResultsResultsResultsResultsResultsOf the 20 specialists selected to take part inthe study, 17 (85%) returned the question-naire at the first round and 16 (80%) at thesecond round. The results presented referto the replies of the 16 specialists.

EpidemiologyVarious open questions were presented tothe panel with the aim of obtaining estimatesof the epidemiological parameters relevantto CAP. We present in this section the me-dian values expressed by the specialists,which correspond to estimates of respec-tive epidemiological parameters, and the va-



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A. Gouveia Oliveira

EpidemiologiaForam apresentadas ao painel diversasquestões abertas com a finalidade de obterestimativas de parâmetros epidemiológicosrelevantes sobre a PAC. Nesta secção apre-sentam-se os valores medianos expressospelos peritos, que se assumem como estima-tivas dos respectivos parâmetros epidemio-lógicos, e os valores dos percentis 25 e 75,que se assumem como a expressão da incer-teza quanto à estimativa.A percentagem em Portugal de doentes comPAC que necessita de internamento hospitalarsitua-se nos 30% (25%-40%), necessitandode tratamento em UCI cerca de 7% (5%--7,5%). Cerca de 25% (20% a 30%) dos casosde PAC tratados no hospital correspondem a

lues of 25 and 75 percentile values, whichrepresent uncertainty over the estimate.Thepercentage of CAP patients in Portugalneeding hospital admission stands at 30%(25%-30%) and those needing ICU treat-ment at about 7% (5%-7&). About 25%(20% to 30%) of CAP cases treated in hos-pital are low risk patients who are admitteddue to social factors. The average delay inadmittance to hospital among the range ofpatients admitted due to CAP is 8 days (7-10 days).The frequency in which a micro-bial agent is isolated in CAP cases is 20%(10%-40%) and in 20% (10%-25%) in pa-tients admitted for CAP. The identificationof the microbial agent is achieved throughdirect and culture examination of the spu-

Designação utilizada

Beta-lactâmico com inibidorde beta-lactamases

Beta-lactâmico activo paraSPRA

Beta-lactâmico comactividade para Ps.aeruginosa

Macrólido

Macrólido de geraçãoavançada

Quinolona de 2.ª geraçãoFluoroquinolona com

actividade aumentadapara Pneumococcus

Cefalosporina de 2.ªgeração



Exemplos representativos

Amoxicilina+Clavulanato,Piperacilina+Tazobactam

Cefotaxima, Ceftriaxona

Piperacilina, Ticarcilina,Mezlocilina, Ceftazidima,Ciprofloxacina, Cefepime,Aztreonam, Carbapenem

Eritromicina, Azitromicina,Claritromicina

Azitromicina, Claritromicina

Ofloxacina, CiprofloxacinaLevofloxacina, Moxifloxacina,

Gatifloxacina

Cefoxitina, Cefuroxima

Cefotaxima, Ceftriaxona

Ceftazidima, Cefepima

Quadro I – Nomenclatura dos antibióticos

Designation used

Beta-lactam with beta-lactamase inhibitor

Beta-lactam active forSPRA

Beta-lactam with activityfor Ps. aeruginosa

Macrolide

Advanced generationmacrolide

2nd generation quinoloneFluoroquinolone with

increased activity forPneumococcus

2nd generationCephalosporin

3rd generationCephalosporin

4th generationCephalosporin

Representative examples

Amoxicillin + Clavulanate,Piperacillin +Tazobactam

Cefotaxime, Ceftriaxone

Piperacillin, Ticarcillin,Mezlocillin, Ceftazidime,Ciprofloxacin, Aztreonam,Carbapenem

Erythromycin, Azithromycin,Clarithromycin

Azithromycin, Clarithromycin

Ofloxacin, CiprofloxacinLevofloxacin, Moxifloxacin,

Gatifloxacin

Cefoxitin, Cefuroxime

Cefotaxime, Ceftriaxone

Ceftazidime, Cefepime

Table I – Classification of antibiotics

A percentagem emPortugal de doentescom PAC quenecessita deinternamentohospitalar situa-senos 30%



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doentes de baixo risco que são internadosdevido a factores sociais. A demora média dointernamento do conjunto dos doenteshospitalizados por PAC é 8 dias (7-10 dias).A frequência com que se consegue isolar umagente microbiano em todos os casos de PACé 20% (10%-40%) e nos doentes internadospor PAC é 20% (10%-25%). A identificaçãodo agente microbiano é conseguida atravésdo exame directo e cultural da expectoraçãoem 20% dos casos (10%-40%) e por hemo-cultura em 7% (5%-10%).A distribuição dos agentes envolvidos nosdoentes com PAC hospitalizada foi estimadada seguinte forma: Streptococcus pneumoniae,20% (15%-25%); Haemophilus influenzae, 5%(4%-10%); Legionella spp., 4% (2%-5%);agentes atípicos, 10% (4%-15%). A distri-buição desses agentes nos doentes com PACtratados em UCI foi estimada da seguinteforma: Streptococcus pneumoniae, 20% (20%-30%); Haemophilus influenzae, 5% (4%-8%);Legionella spp., 6% (5%-12,5%); agentesatípicos, 8% (3%-10%).As estimativas de mortalidade foram 15%(12,5%-23%) para a totalidade das PAChospitalizadas (enfermaria e UCI) e 40%(30%-40%) nos doentes tratados em UCI.

Decisão de internamentoNesta secção e nas seguintes apresentam-seos resultados do processo Delphi relativos àsmedidas recomendadas pelas diversas CPGanalisadas, em termos da adequação dasopções diagnósticas e terapêuticas, comodefinido na secção de Material e métodos,utilizando-se as expressões “tem que ser feito”para as medidas identificadas pelo painel comomedidas-padrão, “deve ser feito” para asmedidas recomendadas, “pode ser feito” paraas medidas opcionais, “não deve ser feito”

tum in 20% of cases (10%-40%) and byblood culture in 7% (5%-10%).Distribution of the agents involved in hos-pitalised PAC patients was estimated in thefollowing manner: Streptococcus pneumoniae,20% (15-25%); Haemophilus influenzae, 5%(4%-10%); Legionella spp., 4% (2%-5%); atypi-cal agents, 10% (4%-15%). Distribution ofthese agents in CAP patients treated in ICUwas estimated in the following manner: Strep-tococcus pneumoniae, 20% (20%-30%);Haemophilus influenzae, 5% (4%-8%); Legionellaspp., 6% (5%-12.5%); atypical agents, 8%(3%-10%).Estimates of mortality were 15% (12.5%-23%) for all hospitalised PAC patients (ge-neral and ICU) and 40% (30%-40%) in pa-tients treated in ICU.

Decision for admissionIn this and the following section, results ofthe Delphi method are presented relating tomeasures recommended by various CPGsunder survey, in terms of appropriatenessof diagnostic and therapeutic options. Theseare as defined in the section on Material andMethod, using the expressions “has to bedone” for measures identified as standardmethods, “should be done” for recom-mended measures, “can be done”, for op-tional measures, “should not be done” forinadequate measures and “cannot be done”for contraindicated measures. An undeter-mined measure means that the panel did notreach a conclusion on its suitability or placein the treatment.The panel was questioned on the importanceof stratification of CAP risk through fourpredictive mortality instruments (PneumoniaSeverity Index, British Thoracic Society Rule,CURB Severity Score and APACHE II. In the

Cerca de 25% doscasos de PACtratados no hospitalcorrespondem adoentes de baixorisco

A frequência comque se consegueisolar um agentemicrobiano em todosos casos de PAC é20%



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A. Gouveia Oliveira

para as medidas inadequadas e “não pode serfeito” para as medidas contra-indicadas. Umamedida indeterminada significa que o painelnão chegou a uma conclusão sobre a suaadequação ou lugar no tratamento.O painel foi questionado sobre a importânciada estratificação do risco na PAC através dequatro instrumentos predictivos da morta-lidade (Pneumonia Severity Index, British Tho-racic Society Rule, CURB Severity Score eAPACHE II). Na opinião dos membros dopainel, estes instrumentos deverão ser, sempreque possível, adoptados na prática clínica,preferencialmente a British Thoracic Society Ruleou o Pneumonia Severity Index do PneumoniaPORT group.A necessidade de ventilação assistida ou ochoque séptico são indicações absolutas parainternamento hospitalar. Os doentes queapresentem algum dos seguintes critériosdevem também ser tratados em interna-mento: alteração do estado de consciência,pressão arterial sistólica < 90 mmHg, fre-quência respiratória > 70 por minuto ou fre-quência cardíaca > 125 por minuto, leucope-nia < 4000/mL ou leucocitose > 20 000/mL,hemoglobina < 9 g/dL ou hematócrito< 30%, PaO2 < 60 mmHg ou PaCO2 > 50mmHg, qualquer FiO2, ou PaO2 / FiO2 < 250(< 200 se coexistir DPOC) ou acidose (pH< 7,3), alterações laboratoriais sugerindocoagulação vascular disseminada, pneumo-nia multilobular, derrame pleural ou cavitaçãopulmonar e doença crónica associada.Alguns doentes, não apresentando os cri-térios de gravidade anteriores, devem aindaassim ser internados com o objectivo deassegurar o seu tratamento. Consideram-secritérios de internamento por razões nãoclínicas os seguintes: doente sem via oral,utilizador de substância iv ou com alcoolismo

opinion of members of the panel these in-struments should be whenever possibleadopted in clinical practice, preferably theBritish Thoracic Society Rule and the PneumoniaSeverity Index of the Pneumonia PORT group.The need for assisted ventilation or septicshock are unconditional indications for hos-pital admission. Patients who present someof the following criteria should also betreated as in-patients: alteration in state ofconsciousness, systolic arterial pressure <90,respiratory rate > 70 per minute or cardiacrate > 125 per minute, leucopoenia < 4.000/mL or leukocytosis > 20.000/mL, haemo-globin < 9 g/dL or haematrocrit < 30%,PaO2 < 60 mmHg or PaCO2 > 50 mmHg,any FiO2, or PaO2 / FiO2 < 250 (< 200 ifCOPD coexists) or acidosis (pH < 7,3), labo-ratory alterations suggesting disseminatedvascular coagulation, multiobular pneumo-nia, pleural effusion or pulmonary cavitationand associated chronic disease.Some patients not presenting the above se-vere criteria must also be admitted to ensuretheir treatment. The following criteria areconsidered as admission conditions for non-clinical reasons: non-oral patients, IV drugusers or chronic alcoholics, patients livingin social exclusion, in a situation of extremepoverty or without a stable home back-ground, cognitive deficiency, inability to fi-nish everyday activities or absence of homesupport and patients without guaranteedaccess to therapy.Patients needing mechanical ventilation willhave to be treated in ICU. All patients pre-senting any of the following characteristicswill have to be admitted to ICU: septic shock,respiratory rate > 30 per minute, mentalconfusion of recent origin, systolic arterialpressure < 90 mmHg, PaO2 / FiO2 < 250

A necessidade deventilação assistidaou o choque sépticosão indicaçõesabsolutas parainternamentohospitalar



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crónico, doente vivendo em situação deexclusão social, em situação de pobrezaextrema ou sem residência em domicílioestável, défice cognitivo, incapacidade paralevar a cabo as actividades da vida diária ouausência de pessoa que preste apoio nodomicílio e doente sem garantias de adesãoà terapêutica.Terão que ser tratados em Unidade de Cui-dados Intensivos (UCI) os doentes quenecessitem de ventilação mecânica. Deverãoser internados em UCI todos os doentes queapresentem alguma das seguintes caracterís-ticas: choque séptico, frequência respiratória> 30 por minuto, confusão mental de iníciorecente, pressão arterial sistólica < 90 mmHg,PaO2 / FiO2 < 250 (< 200 se coexistir doençapulmonar obstrutiva crónica, DPOC),oligúria (débito urinário < 20 mL/hora), aci-dose (pH < 7,3), alterações laboratoriaissugestivas de coagulação intravascular disse-minada, necessidade de administração defármacos vasoactivos por mais de 4 horas,insuficiência renal necessitando de diálise,falência de órgãos, aumento de 50% dasdimensões das opacidades radiográficas nasprimeiras 48 horas após internamento.Os doentes tratados inicialmente em enfer-maria terão que ser transferidos para UCI sese observar hipercápnia progressiva ou agrava-mento do estado de consciência, e deverãotambém ser transferidos os doentes queapresentem PaO2 < 60 mmHg com FiO2 má-ximo, acidose grave (pH < 7,26) ou choque.

Avaliação inicialTodos os doentes hospitalizados por PACtêm que ter hemograma, leucograma comfórmula leucocitária e radiografia do tóraxpóstero-anterior realizados na altura daadmissão. Os seguintes exames laboratoriais

(< 200 if COPD co-exists), oliguria (urinarydebt < 20 mL/hour), acidosis (pH < 7,3),laboratory changes suggesting disseminatedintravascular alterations, need to administervasoactive drugs for more than 4 hours, re-nal insufficiency necessitating dialysis, organfailure, increase in shaded areas on radio-graph in the first 48 hours of admission.Patients initially treated on a general wardwill have to be transferred to ICU if pro-gressive hypercapnia is observed or state ofconsciousness deterioration. Patients mustalso be transferred who present PaO2 < 60mmHg with maximum FiO2, serious acido-sis (pH < 7,26) or shock must also be trans-ferred.

Initial evaluationAll patients hospitalised with CAP must haveblood culture, leukogram with leukocyte for-mula and posterior-anterior thorax radio-graphy taken at the time of admission. Thefollowing laboratory tests must also be car-ried out in all patients hospitalised with CAP:urea and creatine, ionogram, aminotrans-ferases, gama-GT and alkaline phosphate,coagulation study (prothrombin time, par-tial thromboplastin time, fibrinogen degra-dation products, and platelets) c-reactiveprotein and pulse oximetry.All patients with serious CAP having chronicpulmonary disease or showing signs of res-piratory distress must have arterial bloodgasometry during the initial evaluation. Thistest must also be carried out on all admittedpatients, or at least in those presenting SaO2< 94 % in pulse oximetry when breathingnormal air.In all patients hospitalised by CAP, a directbacterial sputum test, with examination ofthe Koch’s bacillus (KB) in patients where



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A. Gouveia Oliveira

deverão ainda ser realizados em todos osdoentes hospitalizados por PAC: ureia ecreatinina, ionograma, aminotransferases,gama-GT e fosfatase alcalina, estudo dacoagulação (tempo de protrombina, tempode tromboplastina parcial, produtos dedegradação do fibrinogénio, plaquetas),proteína C reactiva e oximetria de pulso.Todos os doentes com PAC grave, comdoença pulmonar crónica ou com sinais desofrimento respiratório, têm que ter gasi-metria arterial na avaliação inicial. Este examedeve também ser realizado em todos os doentesinternados ou, pelo menos, nos doentes queapresentem uma SaO2 < 94 % na oximetriade pulso, a respirar ar ambiente.Em todos os doentes hospitalizados por PACdeve ser realizado um exame bacteriológicodirecto da expectoração, com pesquisa debacilo de Koch (BK) nos doentes cujo inícioda doença foi precedido por um período de15 dias de tosse produtiva. Opcionalmente, oexame directo da expectoração poderá serrealizado apenas em doentes com PAC grave,com complicações, com co-morbilidades quepredisponham a uma frequência aumentadade microrganismos menos habituais ouresistentes, ou quando se faz exame culturalda expectoração.Em todos os doentes hospitalizados por PACdeve ser realizado um exame bacteriológico cul-tural da expectoração. Opcionalmente, o examecultural poderá ser realizado apenas em doentesque não receberam tratamento antibióticoantes do internamento ou com PAC grave.Se o doente não produz expectoraçãoespontaneamente, deverá ser realizado examebacteriológico da expectoração induzida nosdoentes com suspeita de infecção por P. cariniiou por BK. Esta técnica não deve ser utilizadapor sistema nos doentes com PAC.

the onset of disease was preceded by a 2-week period of productive cough. Optio-nally, the direct sputum test can be carriedout only in patients with serious CAP, withcomplications, with co-morbidities incliningto an increased frequency of less-commonor resistant micro organisms, or when a spu-tum culture test is done.In all patients hospitalised by CAP a bacte-rial sputum culture test must be carried out.Optionally, the culture test can be carriedout only in patients not receiving antibiotictreatment before admission or with seriousCAP.If the patient does not spontaneously pro-duce sputum, a bacterial sputum culture testmust be made upon patients suspected ofhaving infection with P. cainii or KB.This method does not have to be systemati-cally used for patients with CAP.Examination for Streptococcus pneumoniae an-tigens should not be routinely carried out,but should be carried out in patients withserious CAP. Examination for Legionella sppantigens in the urine by EIA should not bemade in all cases of PAC, but is crucial in allcases of hospitalised CAP during an out-break of Legionella spp. This examinationshould also be made in severe CAP cases,with risk factors for infection by Legionallaspp and in patients who do not respond toempirical antibiotic treatment. If specimensare available from bronchial aspiration, animmunofluorescence test for Legionella sppshould be made. Serology for Mycoplasmapneumoniae should be done in all patients sus-pected of infection by this micro organismand in cases where there is no response toempirical antibiotic treatment. Serology and/or examination of Chlamydia psittaci antigensshould be made in all cases of hospitalised

Todos os doentescom PAC grave, comdoença pulmonarcrónica ou comsinais de sofrimentorespiratório, têm queter gasimetria arterialna avaliação inicial

Em todos os doenteshospitalizados porPAC deve serrealizado um examebacteriológicocultural daexpectoração



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A pesquisa de antigénios de Streptococcuspneumoniae não deve ser realizada por rotina,mas deverá ser realizada em doentes com PACgrave. A pesquisa de antigénios de Legionellaspp na urina por EIA não deve ser feita emtodos os casos de PAC, mas tem que serrealizada em todos os casos de PAC hospitali-zada no decurso de um surto de Legionella spp.Este exame deverá ainda ser realizado emdoentes com PAC grave, com factores de riscopara infecção por Legionella spp e nos doentesque não respondem ao tratamento antibióticoempírico. Se houver amostras disponíveis deaspirado brônquico, poderá ser feito o testede imunofluorescência para Legionella spp. Aserologia para Mycoplasma pneumoniae deve serfeita em todos os doentes com suspeita deinfecção por este microrganismo e nosdoentes que não respondem ao tratamentoantibiótico empírico. A serologia e/ou pes-quisa de antigénios de Chlamydia psittaci deveráser realizada em todos os casos de PAC hos-pitalizada em que haja forte suspeita depsitacose, quando se disponham de espécimesrespiratórios invasivos. Este exame poderá serfeito mesmo que não haja suspeita depsitacose. A serologia para vírus (parainfluenza,adenovírus e vírus sincicial respiratório)deverá ser realizada em todas as PAC graves.

Tratamento da PACO tratamento geral da PAC hospitalizadadeverá incluir o tratamento da dor pleurítica(com paracetamol ou anti-inflamatórios nãoesteróides) e alimentação entérica, paren-térica ou por sonda nasogástrica nos doentescom PAC grave e hospitalização prolongada.Deve ser considerada a utilização de fisio-terapia respiratória e, nos doentes comDPOC, de CPAP. Não devem ser utilizadosestimulantes respiratórios.

CAP where there is strong suspicion of psit-tacosis, when invasive respiratory specimensare available. This test can be done even ifthere is no suspicion of psittacosis. Serologyfor virus (parainfluenza, adenovirus and res-piratory syncytial virus) should be made inall severe CAP cases.

Treatment of CAPGeneral hospital management of CAPshould include treatment of pleural pain(with paracetamol or non-steroidal anti-inflammatories) and enteral and parenteralfeeding or by nasogastric tube in severe CAPpatients and long-stay hospital cases. The useof respiratory physiotherapy must be con-sidered, and in CPAP with COPD patients.Respiratory stimulants should not be used.The aim of oxygen therapy is to maintainSaO2 above 93%. A FiO2 in the order of40% must be used. All patients with PaO2lower than 60 mmHg must receive oxygentherapy.The monitoring of hospitalised CAP pa-tients should include the measuring, at leasttwice daily, of cardiac rate, respiratory rate,temperature, arterial blood pressure, SaO2,mental state and urinary debit. Additionally,patients being treated should have completedaily leukogram and haemogram, ionogram,uremia and creatine tests. Patients treated inICU should additionally have daily measu-ring of arterial blood gas and ALT serumvalues. All patients must repeat the c-reac-tive protein on the fourth day of admission.The thorax radiograph should be repeatedin all hospitalised patients, in particular thosewith the following characteristics: SevereCAP; patients who are not respondingenough to treatment; suspicion of compli-cation of pneumonia or pleural effusion at

O examebacteriológico daexpectoraçãoinduzida (...) nãodeve ser utilizado porsistema nos doentescom PAC

A serologia paravírus (...) deverá serrealizada em todas asPAC graves

Não devem serutilizadosestimulantesrespiratórios



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A. Gouveia Oliveira

O objectivo da oxigenoterapia é manter aSaO2 acima de 93%, devendo ser utilizadauma FiO2 da ordem dos 40%. Todos osdoentes com PaO2 inferior a 60 mmHgdeverão receber oxigenoterapia.A monitorização dos doentes internados porPAC deverá incluir a avaliação, pelo menosduas vezes por dia, da frequência cardíaca,frequência respiratória, temperatura, pressãoarterial, SaO2, estado mental e débitourinário. Adicionalmente, os doentes tratadosem enfermaria deverão realizar diariamenteum hemograma e leucograma completos,ionograma, uremia e creatinemia. Os doentestratados em UCI deverão, além destesexames, realizar diariamente gasimetria ar-terial e avaliação sérica de ALT. Todos osdoentes devem repetir a proteína C reactivano 4.º dia de internamento.A radiografia do tórax deverá ser repetida emtodos os doentes hospitalizados, em particu-lar nos doentes com as seguintes caracterís-ticas: PAC grave; doentes que não estão a re-sponder como desejável ao tratamento;suspeita de uma complicação da pneumoniaou derrame pleural na admissão; suspeita deinfecção por SPRA em doentes com DPOC,bactérias entéricas Gram-negativas, Ps. aerugi-nosa, Legionella spp ou agente atípico; e doentesque no 4.º dia não apresentaram uma reduçãode pelo menos 50% na proteína C reactiva.

Terapêutica antibióticaA terapêutica antibiótica inicial deverápreferencialmente ser sempre administradapor via endovenosa. Se se optar pela admi-nistração oral em alguns casos, os seguintesdoentes deverão fazer sempre tratamentoendovenoso inicial: PAC graves, alteração doestado de consciência, compromisso doreflexo de deglutição e existência de razões

admission; suspicion of infection with SPRAin patients with COPD; gram-negative en-teric bacteria, Ps aeruginosa, Legionella spp oratypical agent; and patients in which a re-duction of at least 50% of C-reactive pro-tein is not seen by the fourth day of admis-sion.

Antibiotic therapyInitial antibiotic therapy should preferentiallyalways be administered through the endo-venous channel. If oral administration isopted for in some cases, the following pa-tients must always have initial endovenoustreatment: Severe CAP, alteration of state ofconsciousness, compromised swallowingreflex and the existence of anatomical rea-sons and/or poor absorption functions.In patients admitted for non-clinical reasons,preferred empirical antibiotic therapy con-sists of replacing an advanced generationmacrolide by doxycycline in cases of intole-rance to macrolides, and replacing it byfluoroquinolones with increased activity forpneumococcus in patients aged over 50 yearsor with co-morbidities.In patients hospitalised with non-severeCAP, the preferred therapy, when oral ad-ministration is opted for, consists of amo-xicillin associated to oral macrolide, beingreplaced by fluoroquinolones with increasedactivity for pneumococcus in cases of allergyor intolerance. When endovenous adminis-tration is chosen, the following proceduresmust be used: aminopenicillin or 2nd or 3rd

generation cephalosporin associated withmacrolides (replaced by doxycycline in caseof intolerance to macrolides), or a fluo-roquinolones with increased activity forPneumococcus. If the patient had cardiovas-cular illness or risk factors for SPRA, by

Todos os doentescom PaO2 inferior a60 mmHg deverãoreceberoxigenoterapia

Todos os doentesdevem repetir aproteína C reactivano 4.º dia deinternamento

A terapêuticaantibiótica inicialdeverápreferencialmente sersempre administradapor via endovenosa



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anatómicas e/ou funcionais de malabsorção.Nos doentes internados por razões nãoclínicas, a terapêutica antibiótica empírica pre-ferível consiste num macrólido de geraçãoavançada, substituído por doxiciclina no casode intolerância a macrólidos, e substituído porfluoroquinolona com actividade aumentadapara pneumococos nos doentes com mais de50 anos ou com co-morbilidades.Nos doentes hospitalizados por PAC nãograve, a terapêutica preferível, no caso de seoptar por administração oral, consiste emamoxicilina associada a macrólido oral, subs-tituídos por fluoroquinolona com actividadeaumentada para pneumococos nos casos dealergia ou intolerância. No caso de se optarpela administração endovenosa, deve serutilizado qualquer dos seguintes regimes:aminopenicilina ou cefalosporina de 2.ª ou 3.ªgeração associada a macrólido (substituído pordoxiciclina no caso de intolerância a macróli-dos), ou uma fluoroquinolona com actividadeaumentada para pneumococos. Se o doentetiver doença cardiovascular ou factores derisco para infecção por SPRA, por bacilos enté-ricos Gram negativos, ou por pseudomonas,não utilizar cefalosporinas de 2.ª geração.Nos doentes hospitalizados por PAC grave,deve administrar-se um beta-lactâmico cominibidor de beta-lactamases ou uma cefalos-porina de 3.ª geração, em associação com ummacrólido de geração avançada ou umafluoroquinolona com actividade aumentadapara pneumococos.Nos casos de abcesso pulmonar, o trata-mento empírico deve ser a associação amoxi-cilina-ácido clavulânico, ou clindamicina emcaso de alergia a beta-lactâmicos, ou aassociação de clindamicina ao regime anti-biótico empírico.Quando há uma infecção documentada por

gram-negative enteric bacillus, or by pseu-domonas, 2nd generation cephalosporinsmust not be used.In patients hospitalised with severe CAP, re-commended treatment is a beta-lactam withbeta-lactamase inhibitor or a 3rd generationfluorochinolone in association with an ad-vanced generation macrolide or a fluoro-chinolone with increased activity for pneu-mococcus.In cases of pulmonary abscess, empiricaltreatment must be the association of amoxi-cillin-clavulanic acid, or clindamycin in casesof allergy to beta-lactamics, or the associa-tion of clindamycin to the empirical anti-biotic treatment.In cases of recorded infection by anaerobicbacteria, metronidazole can be added to theantibiotic treatment.In cases where structural lung disease exists(e.g., bronchiectasis) empirical antibiotictreatment must consist of fluoroquinolonesassociated to one of the following antibio-tics, piperacillin, the association of pipera-cillin-tazobactam, carbapenem or cefepime.

Selection of antibioticsIn choosing antibiotics of the same group,the determining factors are the highest con-centrations in tissues and the fewer numberof medical incompatibilities. Also used asfactors for preference are the following cha-racteristics of drugs: widest spectrum of ac-tion, least probability of crossed resistancewith other antibiotics, more activity againstStreptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,Legionella spp. and Mycoplasma pneumoniae,average half-life in tissue longer after admi-nistration, less frequency of adverse effectswith IV administration, less frequency of ad-verse effects with oral administration, less

Abcesso pulmonar



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anaeróbios, poderá adicionar-se metroni-dazol ao regime antibiótico empírico.Nos casos em que coexiste doença estruturaldo pulmão (eg, bronquiectasias), o tratamentoantibiótico empírico deve consistir emfluoroquinolona associada a um dos seguintesantibióticos: piperacilina, associação pipera-cilina-tazobactam, carbapenem ou cefipime.

Selecção de antibióticosNa selecção do antibiótico a administrar, en-tre antibióticos da mesma classe, as carac-terísticas determinantes são a concentraçãomais elevada nos tecidos e o menor númerode incompatibilidades medicamentosas. Sãoainda factores de preferência as seguintescaracterísticas dos fármacos: maior espectrode acção, menor probabilidade de resistênciacruzada com outros antibióticos, maior acti-vidade contra Streptococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae, Legionella spp e Myco-plasma pneumoniae, vida média nos tecidos maislonga após administração, menor frequênciade efeitos adversos com a administração iv,menor frequência de efeitos adversos com aadministração oral, menor frequência dereacções no local de administração, existênciade formas injectáveis e orais da mesmasubstância, menor número de administraçõesdiárias, menor volume total diário de soronecessário para a diluição do antibiótico paraadministração iv e menor número de dias detratamento. São ainda factores importantes aconsiderar na selecção do antibiótico aadministrar o custo, a experiência pessoal coma sua utilização e a prática de prescriçãohabitualmente utilizada no serviço.

Falência do tratamento empíricoTodos os doentes com falência do trata-mento empírico têm que realizar radiografia

frequency of reactions at the place of ad-ministration, the existence of injectable andoral forms of the same substance, fewernumber of daily administrations, less totaldaily volume of saline solution needed todilute the antibiotic for IV administrationand fewer days of treatment. Other impor-tant factors to consider in the selection ofantibiotics are their costs, personal expe-rience with the drug and the normal prescrip-tion practice of the department in question.

Failure of empirical treatmentAll patients with failure of empirical treat-ment have to undergo a thorax radiograph.They must also have a bronchoscopy withcollection of lower respiratory secretions fordirect bacteriological and culture examina-tion, thorax CAT, serology for Legionella spp,Mycoplasma and virus. In patients at risk ofpulmonary thromboembolism, one or moreof the following tests should be carried out:spiral CAT, pulmonary angiography andpulmonary scintigraphy.Every effort must be made in these patientsto detect etiologic agents. To this end, allpatients must have bronchoscopy with pro-tected catheter and cuture testing of liquidfrom bronchoalveolar lavage. The carryingout of transtracheal or percutaneous aspira-tion are not recommended for this purpose.Empirical antibiotic therapy should be re-placed by a fluoroquinolones with increasedactivity for pneumococcus or, if the patientwas admitted for non-clinical reasons and isonly medicated with amoxicillin, a macrolideshould be added. The addition of rifampicinis not recommended for the existing courseof treatment, as proposed by some CPGs.

Anaeróbios



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do tórax. Os doentes devem ainda realizarbroncoscopia com colheita de secreçõesrespiratórias inferiores para exame bacterio-lógico directo e cultural, TAC torácica,serologia para Legionella spp, Mycoplasma evírus. Nos doentes em risco de tromboem-bolismo pulmonar devem realizar-se um oumais dos seguintes exames: TAC espiral,angiografia pulmonar, cintigrafia pulmonar.Nestes doentes devem efectuar-se todos osesforços para a detecção de um agente etio-lógico. Com essa finalidade, os doentesdevem realizar broncoscopia com cateterprotegido e cultura do líquido de lavagembroncoalveolar. Não é recomendável a reali-zação de aspiração transtraqueal ou percu-tânea para este fim.A terapêutica antibiótica empírica deve sersubstituída por uma fluoroquionolona comactividade aumentada para pneumococos ou,se o doente estiver internado por razões nãoclínicas e medicado apenas com amoxicilina,deve adicionar-se um macrólido. Não é reco-mendado adicionar rifampicina ao regimeexistente, como propõem algumas CPG.

ComplicaçõesDeve realizar-se toracentese em todos osdoentes com sinais de derrame ou empiemapleural visíveis na radiografia do tórax. Olíquido pleural tem que ser analisado paraleucograma com fórmula leucocitária, glu-cose, pH, cultura para bactérias e micobac-térias. Devem ainda ser analisados no líquidopleural as proteínas, desidrogenase láctica erealizado exame bacteriológico directo compesquisa de BK. A cultura para fungos podetambém ser realizada.No doente que desenvolve um abcessopulmonar, tem que se procurar controlar asituação com antibióticos, recorrendo-se à

ComplicationsThoracentesis should be undertaken in allpatients with signs of pleural effusion orempyema visible on thorax radiograph. Pleu-ral liquid has to be tested by leukogram withleukocyte formula, glucose, pH, culture ofbacteria and microbacteria. Also to be testedin pleural liquid are proteins, lactic dehydro-genase and a direct bacteriological test withexamination of KB. Fungal culture can alsobe tested.In the patient with pulmonary abscess, anattempt to control the situation should bemade with antibiotics, resorting to surgeryonly if there are not rapid signs of resolu-tion.In all patients presenting signs of pleuraleffusion/empyema, thoracentesis should becarried out and pleural drainage used whenempyema is confirmed.

Change to oral administration andduration of treatmentPatients must change antibiotherapy for oraladministration if there are no contraindi-cations for this method, the patient has notpresented fever for over 24 hours, cardiacrate was <100/minute and respiratory ratewas normal, the patient was hydratedwithout hypotension, without hypoxia andwith lowering leukocytes. In general, theseconditions are seen on the fifth day of ad-mission.The average duration of treatment shouldbe approximately 8-9 days in non-severeCAP, 10 days in severe CAP without identi-fied agent, 8 days in infection for pneumo-coccus, 18 days in infection by Legionellaspp. and staphylococcus, 15 days of gram-negative infection and 14 days of infectionby atypical agents.

Abcesso pulmonar



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A. Gouveia Oliveira

cirurgia apenas se não houver rapidamentesinais de resolução.Em todos os doentes que apresentam sinaisde derrame/empiema pleural deve ser reali-zada toracentese e drenagem pleural quandose verifique tratar-se de empiema.

Mudança para via oral e duração dotratamentoOs doentes deverão mudar a antibioterapiapara a administração oral se não houver con-tra-indicações para via oral, o doente estiverapirético há mais de 24 horas, a frequênciacardíaca for <100 /minuto, a frequência respi-ratória for normal, o doente estiver hidratado,sem hipotensão, sem hipoxia e com leucócitosa baixar. Geralmente, estas condições veri-ficam-se ao 5.º dia de internamento.A duração média do tratamento deverá serde aproximadamente 8-9 dias na PAC nãograve, 10 dias na PAC grave sem agente iden-tificado, 8 dias na infecção por pneumococos,18 dias na infecção por Legionella spp e estafi-lococos, 15 dias na infecção por Gram nega-tivos e 14 dias na infecção por agentes atípicos.Excepto no caso de doença coexistente nãoestabilizada, os doentes devem ter altahospitalar no dia em que iniciam a terapêuticaoral. Todos os doentes deverão realizarradiografia do tórax antes da alta hospitalar,e todos têm que repetir a radiografia paracontrolo após a alta, geralmente após 4-6semanas. Os doentes que tiveram umaevolução sem complicações terão que serreferenciados ao seu clínico geral/médico defamília e não a um especialista.

DiscussãoAs conclusões do painel Delphi não deverãoser interpretadas como recomendações paraa prática clínica, mas como uma selecção das

Except in the case of coexisting non-stabi-lized illness, patients should be dischargedfrom hospital on the day oral therapy be-gins. All patients should have thorax radio-graphy before leaving hospital, and all haveto repeat control radiography generally af-ter 4-6 weeks. Patients who have an evolu-tion without complications will have to bereferred to their family doctor and not to aspecialist.

DiscussionDiscussionDiscussionDiscussionDiscussionThe conclusions of the Delphi panel shouldnot be interpreted as recommendations forclinical practice, but as a selection of recom-mendations of the five CPGs studied thatbrought together substantial consensus andwhich were considered by most of the panelmembers as appropriate medical attitudes.This study validates these specific recom-mendations based on clinical practice andon a recognized methodology, but does notby itself seek to present recommendationsfor the treatment of CAP.Estimates produced on the principal epide-miological parameters do not differ appre-ciably from what has been published in li-terature in other countries. Possibleexceptions are the average delay, which ap-pears to be a little higher (8 days versus 5.8days indicated by the BTS), and the rate ofidentification of agents. The Portuguesereality appears to have a rate of isolation ofagents in a majority of patients that is ratherlower than in most other countries (20%versus 40-75% indicated by the BTS and 30-80% by the ATS, but higher in cases of hos-pitalised patients (20 versus 13% indicatedby the SPP). It is interesting to note that theexperience of experts points to a distribu-tion by etiological agent that does not differ

Empiema



265


recomendações das cinco CPG analisadasque reúnem consenso substancial e queforam consideradas pela generalidade dosmembros do painel como atitudes médicasadequadas. Este estudo valida, baseado naprática clínica e numa metodologia reco-nhecida, essas recomendações específicas,mas não procura em si mesmo apresentarrecomendações para o tratamento da PAC.As estimativas produzidas para os principaisparâmetros epidemiológicos não diferemapreciavelmente do que tem sido publicadona literatura em outros países. São possíveisexcepções a demora média, que parece serum pouco mais elevada (8 dias versus 5,8 diasindicados pela BTS), e a taxa de identificaçãodos agentes. A realidade portuguesa pareceter uma taxa de isolamento de agentes bas-tante inferior à da generalidade dos outrospaíses na globalidade dos doentes (20% ver-sus 40-75% indicados pela BTS e 30-80%indicados pela ATS), mas superior no casodos doentes hospitalizados (20% versus 13%indicados pela SPP). É interessante notar quea experiência dos peritos indica uma distri-buição por agente etiológico que não difereda que é encontrada em outros países. Emtermos de mortalidade, as estimativas sãotambém semelhantes, de um modo geral, àsencontradas na literatura.A opinião do painel quanto aos critérios degravidade a considerar na decisão de hospi-talização coincide, em grande medida, comos critérios da SPP. No entanto, existemalgumas diferenças assinaláveis, como ochoque séptico como indicação absoluta, acoexistência de doença crónica grave e a razãoPaO2/FiO2, que não são mencionados pelaSPP. O painel concorda com a SPP em que aidade não constitui por si um critério que devaem geral ser considerado nestes doentes.

from that found in other countries. In termsof mortality, estimates are also generally simi-lar to those already published.The opinion of the panel on criteria of se-verity to consider in the decision on hospi-talisation coincides, to a large extent, withthe criteria of the SPP. However, some no-table differences exist, such as septic shockas an absolute indication, the coexistence ofsevere chronic disease and PaO2/FiO2, ra-tio, which are not mentioned by the SPP. Thepanel agrees with the SPP that age is not initself a criteria that should generally be con-sidered in these patients.In relation to the criteria for admission forsocial reasons, the panel agrees with the cri-teria presented by the SPP, but is also in ac-cordance with additional factors that wereproposed by the IDSA: cognitive deficiency,inability to finish everyday activities, home-lessness and without stable home life andno personal domestic support.The criteria for definition of CAP severityvary in published literature, but it appears tobe universally recognized that a group ofpatients with severe illness has a higher mor-tality. These patients should ideally be treatedin ICU. The panel was questioned on threedifferent clinical instruments to evaluateCAP severity that are stated in CPGs: theBTS rule, the ATS system proposed by theSPP and the ERS system. Among the three systems, the panel mainlyagreed with that of the ATS/SPP. This sys-tem defines major and minor criteria, a patientbeing considered for ICU admission if ha-ving major criteria (need for mechanical ven-tilation or septic shock) or two minor criteria(systolic arterial pressure equal or less than90mmHg, multiobular disease and PaO2/FiO2 ratio below 250).

A realidadeportuguesa pareceter uma taxa deisolamento deagentes bastanteinferior à dageneralidade dosoutros países naglobalidade dosdoentes

Uma distribuição poragente etiológico quenão difere da que éencontrada emoutros países



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A. Gouveia Oliveira

Em relação aos critérios para internamentopor motivos sociais, o painel concorda comos critérios apresentados pela SPP, masconcorda ainda com um número adicionalde critérios que foram propostos pela IDSA:défice cognitivo, incapacidade de levar a caboas actividades da vida diária, sem residênciaem domicílio estável e sem pessoa que dê

Agreement and consensus were lower in re-lation to the BTS rule. This system proposesadmission to ICU when the patient presentstwo or more of the following criteria: respi-ratory rate equal or above 30 per minute andmental confusion of recent origin. Appa-rently, the panel disagreed the most over thecriteria for diastolic arterial pressure equal

Agente isolado

Pneumococos

Legionella spp

Estafilococos

Bacilos Gram negativos

Agentes atípicos

Painel Delphi

8

18

18

15

14

(7-8,5)

(14-21)

(15-21)

(14-20)

(10-14)

ATS

10-14

10-14

BTS

7

14-21

14-21

14-21

14

ERS

21

21

10-14

IDSA

14

>14

14

SPP

7-10

10-21

10-14

Os valores paresentados para os resultados do painel Delphi representam a mediana e, entre parêntesis, os percentis25 e 75

Quadro II – Recomendações do painel Delphi e de cinco normas deprática clínica quanto à duração do tratamento antibiótico na PAC (emdias), segundo o agente isolado.

Agent isolated

Pneumococcus

Legionella spp

Staphylococcus

Gram-negative bacillus

Atypical agents

Delphi Panel

8

18

18

15

14

(7-8,5)

(14-21)

(15-21)

(14-20)

(10-14)

ATS

10-14

10-14

BTS

7

14-21

14-21

14-21

14

ERS

21

21

10-14

IDSA

14

>14

14

SPP

7-10

10-21

10-14

Values presented for the results of the Delphi panel represent the median, and in brackets, the 22 to 75 percentiles

Table II – Recommendations of the Delphi panel and the five norms ofclinical practice on the length of antibiotic treatment of CAP (in days),according to agent isolated.



267


apoio no domicílio.Os critérios de definição de gravidade naPAC são variáveis na literatura, mas pareceser universalmente reconhecido que umgrupo de doentes tem doença grave comelevada mortalidade. Esses doentes deveriamidealmente ser tratados em UCI. O painelfoi questionado sobre três diferentes instru-mentos clínicos de avaliação da gravidade daPAC descritos nas CPG: o sistema da BTS(BTS rule), o sistema da ATS tambémproposto pela SPP, e o sistema da ERS.Entre os três sistemas, o painel concordaprincipalmente com o da ATS/SPP. Estesistema define critérios major e minor, consi-derando-se que o doente terá indicação parainternamento em UCI se tiver um critériomajor (necessidade de ventilação mecânica ouchoque séptico) ou dois critérios minor(pressão arterial sistólica igual ou inferior a90 mmHg, doença multilobular e razãoPaO2/FiO2 inferior a 250).A concordância e o consenso foram infe-riores relativamente à BTS rule. Este sistemapropõe o internamento em UCI quando odoente apresenta dois ou mais dos seguintescritérios: frequência respiratória igual ou su-perior a 30 por minuto, pressão arterialdiastólica igual ou inferior a 60 mmHg, ureiasuperior a 19,1 mg/dL e confusão mentalde início recente. Aparentemente, o paineldiscorda sobretudo dos critérios pressão ar-terial diastólica igual ou inferior a 60 mmHge ureia superior a 19,1 mg/dL.Em relação aos critérios da ERS, o painelnão recomenda a pressão arterial diastólicaigual ou inferior a 60 mmHg, mas recomendatodos os outros critérios propostos: fre-quência respiratória igual ou superior a 30por minuto, pressão arterial sistólica igual ouinferior a 90, PaO2 / FiO2 inferior a 250, ou

or lower than 60 mmHg and urea over 19.1mg/dl.In relation to the ERS’s criteria, the paneldid not recommend diastolic arterial pres-sure equal or inferior to 60 mmHg, but rec-ommended all the other criteria proposed:respiratory rate equal or above 30 per minute,systolic arterial pressure equal or below 90,PaO2/FiO2 less than 250, or 200 if COPDcoexists, oliguria below 20mL per hour, aci-dosis with pH less than 7.3, laboratorychanges suggesting severe disseminated vas-cular coagulation, the need for administra-tion of vasoactive drugs for more than 4hours, renal insufficiency needing dialysis,organ failure and an increase of 50% inshaded areas of radiography in the 48 hoursfollowing admission. In conclusion, thepanel mainly adopted the criteria of the ATSand SPP, but recommends the considerationof additional criteria for definition of severeillness as proposed by the ERS.In relation to predictive clinical instrumentsfor CAP mortality, the conclusions of thepanel are clear enough and recommend theuse of these tools, preferably the BTS rule.Specifically, the panel considered as insuffi-cient the statement that these instrumentsare not of use in determining the severityof CAP or in the decision to admit the pa-tient (median 2, good consensus). As to thedifferent instruments, the panel consideredas optional the Pulmonary Severity Index) de-veloped by the Pneumonia PORT group (6,excellent consensus), the CURB Severity Scoreof the BTS (6, excellent consensus) and theAPACHE II (5, good consensus). For theBTS rule, the median was 7 and the consen-sus good.The panel’s preference for the BTS rule,however, is at odds with the previous results

Os critérios dedefinição degravidade na PACsão variáveis naliteratura



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A. Gouveia Oliveira

200 se coexistir DPOC, oligúria inferior a20 mL por hora, acidose com pH inferior a7,3, alterações laboratoriais sugestivas decoagulação intravascular disseminada grave,necessidade de administração de fármacosvasoactivos durante mais de 4 horas, insufi-ciência renal necessitando de diálise, falênciade órgãos, e aumento de 50% das dimensõesdas opacidades radiográficas nas primeiras48 horas após internamento. Em conclusão,o painel adopta sobretudo os critérios daATS e SPP, mas recomenda a consideraçãode critérios adicionais de definição de doençagrave que foram propostos pela ERS.Relativamente aos instrumentos clínicospreditivos de mortalidade por PAC, asconclusões do painel são bastante claras erecomendam a utilização dos instrumentosclínicos, preferencialmente a BTS rule.Especificamente, o painel considerou inade-quada a afirmação de que esses instrumentosnão têm aplicabilidade relevante na deter-minação da gravidade da PAC ou na decisãode internar o doente (mediana 2, bom con-senso). Quanto aos diferentes instrumentos,o painel considerou opcional o PneumoniaSeverity Index (PSI) desenvolvido pelo Pneu-monia PORT group (6, consenso excelente), oCURB Severity Score da BTS (6, consensoexcelente) e o APACHE II (5, bom con-senso). Quanto à BTS rule, a mediana foi 7 eo consenso bom.A preferência do painel pela BTS rule, noentanto, está em desacordo com os resul-tados anteriores que questionam dois doscritérios utilizados por esse instrumento. Estefacto parece significar o reconhecimentopelo painel do interesse desses instrumentos,ao mesmo tempo que reflecte uma relativainsatisfação pela sua utilização e/ou desem-penho. Claramente, é necessária mais inves-

that question two of the criteria used for thistool. This fact appears to signify a recogni-tion by the panel of the interest of theseinstruments, at the same time as reflectingrelative dissatisfaction at their use and/orperformance. Clearly, more research is re-quired in the area of predictive tools in CAPmortality.It is generally acknowledged that the objec-tives of initial laboratory tests on the hospi-talised CAP patient are, essentially, the de-termination of disease severity and theiretiological diagnosis. The panel agreed withthe recommendations of the CPGS over thetest to use in initial examination of PACpatients in hospital, defining as compulsory:haemogram, leukogram and posterior-ante-rior thorax radiography. The panel did notmanage to fully agree on the suitability ofroutine HIV testing for patients aged be-tween 15 and 54 years, as recommended bythe IDSA and SPP (median 3.5, some con-sensus).The panel reflected a more relaxed attitudein relation to arterial blood gasometry pro-posed in most CPGs, in this respect the opin-ion being similar to the ERS, which recom-mends this measurement in all admittedpatients. It is recorded that the BTS recom-mends this test only in patients with SaO2below 92% in pulse oximetry, the ATS onlyin patients with severe CAP or chronic pul-monary disease and the SPP in patients withchronic respiratory illness and signs of cer-ebral suffering and SaO2 below 95% in nor-mal air in pulse oximetry.In relation to the undertaking of directbacteriological tests on sputum with gram-colouring on admitted CAP patients, whensputum is presented, the panel’s recommen-dation is that the exam is made in all hospi-



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tigação no domínio dos instrumentospreditivos de mortalidade da PAC.É geralmente admitido que os objectivos daavaliação laboratorial inicial do doentehospitalizado por PAC são, essencialmente,a determinação da gravidade da doença e oseu diagnóstico etiológico. O painel concor-dou com as recomendações das CPG quantoaos exames a utilizar na avaliação inicial daPAC hospitalizada, definindo como obriga-tórios hemograma, leucograma e radiografiado tórax póstero-anterior. O painel nãoconseguiu concluir quanto à adequação dapesquisa de VIH por rotina nos doentes comidade entre 15 e 54 anos, recomendada pelaIDSA e SPP (mediana 3,5, algum consenso).O painel reflectiu uma atitude mais liberalquanto à realização de gasimetria arterial doque o proposto na maioria das CPG, sendoneste aspecto de opinião semelhante à ERS,que recomenda a sua realização em todos osdoentes internados. Recorda-se que a BTSrecomenda a realização desse exame apenasnos doentes com SaO2 inferior a 92% naoximetria de pulso, a ATS apenas nosdoentes com PAC grave ou com doençapulmonar crónica e a SPP nos doentes comdoença respiratória crónica com sinais desofrimento cerebral e SaO2 inferior a 95%ao ar ambiente na oximetria de pulso.Em relação à realização de exames bacte-riológicos directos da expectoração comcoloração de Gram nos doentes internadospor PAC, quando apresentam expectoração,a recomendação do painel é o de que o exameseja realizado em todos os doentes interna-dos por PAC (mediana 9, consenso excelente)e que o exame directo com pesquisa de BKdeve ser realizado em todos os doentes cujoinício da doença foi precedido de um períodosuperior a 15 dias de tosse produtiva (8,

talised CAP patients (median 9, consensusexcellent) and that the direct test with KBexamination must be made in all patientswhose origin of illness was preceded by aperiod of more than 15 days of productivecough (8, consensus excellent). The first rec-ommendation is in keeping with the posi-tion of the IDSA and the second with thesuggestion of the SPP.These results from the panel are in opposi-tion to the recommendations of the BTS andATS, and partially with those of the SPP.The BTS recognizes the possibility of thedirect exam being routinely made, althoughit considers such a measure will possibly beunnecessary and recommends that the testbe reserved for severe cases and patients withcomplications. The panel considered theserecommendations as optional (median 4,good consensus in both questions). For theATS and SPP, the direct test should be madeonly in patients suspected of infection withMycobacterium spp., endemic fungi, Legionellspp. and P. carinii, and a sputum culture testshould always be carried out. The opinionof the panel was undetermined over the firstindication (5, absence of consensus) andindications of infection by Legionella spp.considered inadequate (1, excellent consen-sus) and by P. carinii (2, excellent consensus).The panel also considered as optional thesuggestion of undertaking the direct testonly when culture examination is made (6,good consensus). The SPP includes, in indi-cations for the direct sputum testing, patientswith co-morbidities liable to an increase inless common or resistant micro organisms,with the panel considering this recommen-dation optional (5, good consensus).For bacteriological culture tests of sputum,the panel, as with the direct test, mirrors the

Os objectivos daavaliação laboratorialinicial do doentehospitalizado porPAC são,essencialmente, adeterminação dagravidade da doençae o seu diagnósticoetiológico

Examesbacteriológicosdirectos daexpectoração



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A. Gouveia Oliveira

consenso excelente). A primeira recomen-dação coincide com a posição da IDSA e asegunda com a recomendação da SPP.Estes resultados do painel estão em oposiçãocom as recomendações da BTS e ATS, eparcialmente com as da SPP. A BTS reconhecea possibilidade de o exame directo ser reali-zado por rotina, embora considere que talmedida será porventura desnecessária erecomenda que o exame seja reservado aosdoentes graves ou com complicações. O painelconsiderou essas recomendações como opcio-nais (mediana 4, bom consenso em ambas asquestões). Para a ATS e SPP, o exame directodeverá ser realizado apenas nos doentes comsuspeita de infecção por Mycobacterium spp.,fungos endémicos, Legionella spp. e P. carinii, esempre que se faz exame cultural da expecto-ração. A opinião do painel foi indeterminadarelativamente à primeira indicação (5, ausênciade consenso) e considerou inadequadas asindicações de suspeita de infecção por Legio-nella spp. (1, consenso excelente) e por P. carinii(2, consenso excelente). O painel consideroutambém como opcional a indicação derealização do exame directo apenas quando éfeito exame cultural (6, bom consenso). A SPPacrescenta, nas indicações para o examedirecto da expectoração, os doentes com co-morbilidades que predisponham à prevalênciaaumentada de microrganismos menos habi-tuais ou resistentes, tendo o painel conside-rado essa recomendação opcional (5, bomconsenso).Para os exames bacteriológicos culturais daexpectoração, o painel, da mesma forma quepara o exame directo, toma a mesma posiçãoque a IDSA, recomendando a sua realizaçãoem todos os doentes internados por PACem que é possível obter amostras daexpectoração. O painel discorda, assim, das

position of the IDSA in recommending itin all patients hospitalised by CAP where itis possible to obtain sputum specimens. Thepanel disagrees, therefore, with CPGs thatpropose suggestions for bacteriological teststo be made. The BTS recommends that theculture test is made only in patients who arenot recovering and in non-severe ones whohad not previously taken antibiotics. TheATS recommends that the culture test bemade only in cases with suspected resistanceof infection by micro organisms not sensi-tive to normal empirical treatment. The panelconsidered this recommendation to be ina-dequate.The panel’s judgement was markedly moreuncertain over the percentage of CAP casesin which the direct bacteriological is effec-tively made (15%-50%, median 30%) andsputum culture (25%-47.5%, median 30%),figures rather lower to the 53% and 58% re-spectively estimated by the IDSA for UnitedStates hospitals.In relation to haemoculture, the panel wasnot questioned over possible signs for thisexam, as all the CPGs agree that hae-moculture should be undertaken in all pa-tients admitted with CAP, always wheneverpossible within 8 hours of admission. Thepanel estimated that haemocuture waseffectively carried out in 30% (10%-50%)of patients admitted with CAP. No publisheddata were found that allowed comparison ofthese estimates.The panel considered as inadequate the rec-ommendation to carry out testing for Strep-tococcus pneumoniae antigens in serum and urinein all hospitalised CAP cases, which differedtotally from the positions of the ERS andIDSA who recommend testing in all casesof CAP in-patients. The recommendation



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CPG que propõem indicações para arealização de exames bacteriológicos. A BTSrecomenda que o exame cultural sejarealizado apenas nos doentes graves, nosdoentes que não estão a melhorar e nosdoentes não graves que não receberam anti-biótico anteriormente. A ATS recomendaque o exame cultural seja realizado apenasem casos de suspeita de resistência ou deinfecção por microrganismo não sensível aotratamento empírico habitual. O painelconsiderou esta recomendação inadequada.A estimativa do painel foi muito incertaquanto à percentagem de casos de PAChospitalizada em que é efectivamente rea-lizado o exame bacteriológico directo (15%--50%, mediana 30%) e cultural (25%-47,5%,mediana 30%) da expectoração, valoresbastante inferiores aos 53% e 58%, respec-tivamente, estimados pela IDSA para oshospitais norte-americanos.Relativamente às circunstâncias em que deveráser realizado o exame bacteriológico daexpectoração induzida em doentes que nãoproduzem expectoração espontaneamente, aposição do painel é concordante com asrecomendações da IDSA, a única das CPGque considera as indicações para este exame.Em relação às hemoculturas, o painel nãofoi questionado quanto a eventuais indica-ções para esse exame porque todas as CPGconcordavam que devem ser realizadashemoculturas em todos os doentes interna-dos por PAC, sempre que possível dentrodas primeiras 8 horas de internamento. Opainel estimou que eram efectivamenterealizadas hemoculturas em 30% (10%-50%)dos doentes internados por PAC. Não foramencontrados dados na literatura que permi-tissem comparar estas estimativas.O painel considerou como inadequada a

from the ATS to not normally make the testwas also not approved by the panel, with thismeasure being considered as optional. Thepanel also considered as optional the BTSrecommendations to test for antigens in allsevere CAP cases, if the procedure is locallyavailable.The panel considered as inadequate the re-commendations of the IDSA to use theQuellung test for rapid discharge of Strepto-coccus pneumoniae antigens and the BTS to testfor antipneumolysin antibodies in all hospi-tal cases of CAP.In relation to Legionella spp., the panel madethe same recommendations as the BTS, SPPand the ATS combined, considering as op-tional the suggestion of the ERS to test forantigens of Legionella spp. in urine of all casesof hospitalised CAP and the recommenda-tion of the BTS to do a direct immunofluo-rescence test for this micro organism.For serology for Mycoplasma pneumoniae, thepanel makes the same recommendations tothe BTS and the ATS combined. In relationto Chlamydia pneumoniae, there are no specificrecommendations in CPGs on the identifi-cation of this micro organism, the reasonthat the panel was not questioned on thismatter. As for Chlamydia psittaci, the panelrecommends the carrying out of serologicaltests and/or testing for antigens of this agentin all cases of hospitalised CAP where thereis a strong suspicion of psittacosis and inwhich invasive respiratory specimens areavailable, as opposed to that recommendedby the BTS, in all severe cases. For the panel,this testing is optional in these patients.The panel agreed with the recommendationsof the BTS over the treatment of lung painfor the use of CPAP and parenteral feeding.Unlike the BTS, the panel considered it un-

Hemoculturas



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A. Gouveia Oliveira

recomendação de fazer pesquisa de anti-génios de Streptococcus pneumoniae no soro eurina em todos os casos de PAC hospi-talizada, o que difere totalmente das posiçõesda ERS e da IDSA, que recomendam apesquisa em todos os casos de PAC hospita-lizada. A recomendação da ATS de não fazernormalmente a pesquisa também não reuniua aprovação do painel, tendo essa medidasido considerada como opcional. O painelconsiderou também opcional a recomen-dação da BTS de fazer a pesquisa de anti-génios em todas as PAC graves sempre queo teste esteja disponível localmente.O painel considerou inadequadas as reco-mendações da IDSA de fazer o teste deQuellung para despiste rápido de antigéniosde Streptococcus pneumoniae e da BTS de realizarpesquisa de anticorpos anti-pneumolisina,em todos os casos de PAC hospitalizada.Relativamente a Legionella spp, o painel faz asmesmas recomendações que a BTS, a SPP e aATS combinadas, considerando opcionais arecomendação da ERS de pesquisar antigéniosde Legionella spp na urina em todos os casosde PAC hospitalizada, e a recomendação daBTS de realizar o teste de imunofluorescên-cia directa para este microrganismo.Para a serologia para Mycoplasma pneumoniae,o painel faz as mesmas recomendações quea BTS e a ATS combinadas. Relativamente àChlamydia pneumoniae, não existem recomen-dações específicas nas CPG sobre a identifi-cação deste microrganismo, motivo porqueo painel não foi mais questionado sobre esteassunto. Quanto à Chlamydia psittaci, o painelrecomenda a realização de exames seroló-gicos e/ou pesquisa de antigénios desteagente em todos os casos de PAC hospita-lizada em que haja forte suspeita de psitacosee em que se disponham de espécimes

suitable to consider the use of respiratorystimulants in cases of severe CAP. In rela-tion to respiratory physiotherapy, eventhough there are no studies demonstratingits value in hospitalised CAP, the panel con-sidered the position to not consider its useas part of normal CAP treatment as insuffi-cient.Relative to oxygen therapy, the results of thestudy suggests that in Portugal there is moreconcern to maintain high levels of SaO2 inCAP patients than in other countries. TheBTS, especially, proposes a SaO2 level of92%, to the 93% suggested by the panel, andFiO2 of 35% to the panel’s 40%.The panel agreed with the BTS’s positionon the determination of c-reactive proteinon the fourth day and to the clinical and labo-ratory parameters that should be monitoredat least twice daily. Most of the panel mem-bers also indicated the measuring of urinarydebit as a measure to adopt.In relation to criteria that constitute suffi-cient reason for transfer to ICU of a non-severe CAP patient initially treated on a ge-neral ward, the panel made the samerecommendations as the BTS.The panel recommends that initial antibiotictherapy is always administered by the IVchannel, a position in keeping with the IDSA.The panel, however, agrees with the BTSover the need to start antibiotic therapy bythe oral channel if specific conditions do notexist. The panel estimates that in Portugal80% (75%-90%) of hospitalised CAP pa-tients began antibiotic therapy by IV chan-nels. This figure is significantly higher thanthe estimate by the IDSA for American hos-pitals where the statistic is between 30% and50%.In relation to the empiric antibiotic treatment

Pesquisa deantigénios



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respiratórios invasivos, não recomendando,ao contrário da BTS, em todos os casosgraves. Para o painel, estes exames sãoopcionais nesses doentes.O painel recomendou a realização de sero-logia para vírus (parainfluenza, adenovirus evírus sincicial respiratório) em todos os casosde PAC grave, o que coincide com a reco-mendação da IDSA.Concordou também com as recomendaçõesda BTS relativamente ao tratamento da dorpleurítica, à utilização de CPAP e alimentaçãoparentérica. Ao contrário da BTS, o painelconsiderou inadequado a utilização deestimulantes respiratórios nos casos de PACgrave. Em relação à fisioterapia respiratória,ainda que não existam estudos que de-monstrem o seu valor na PAC hospitalizada,o painel apontou como inadequada a posiçãode não considerar a fisioterapia respiratóriacomo parte do tratamento normal da PAC.Relativamente à oxigenoterapia, os resultadosdo estudo sugerem que em Portugal existemaior preocupação em manter níveis deSaO2 elevados em doentes com PAC do quese observa noutros países. A BTS, nomea-damente, propõe um valor de SaO2 de 92%,para 93% indicado pelo painel, e uma FiO2de 35%, para 40% indicado pelo painel.O painel concordou com a BTS relativamenteà determinação da proteína C reactiva no 4.ºdia e aos parâmetros clínicos e laboratoriaisque devem ser monitorizados pelo menosduas vezes por dia, tendo ainda a maioria dosseus membros indicado a medição do débitourinário como medida a adoptar.Relativamente aos critérios que constituemindicação para transferência para UCI de umdoente com PAC não grave inicialmentetratado em enfermaria, o painel faz asmesmas recomendações que a BTS.

to choose in cases of patients admitted fornon-clinical reasons (social cases and diffi-culty in guaranteeing follow-through oftreatment), the treatment considered asstandard by the panel was identical to thatproposed by the ATS. The panel also ap-proved of other treatments proposed by theATS, SPP and BTS, although the latter gar-nered the least consensus.In non-severe hospitalised CAP, there wasmost consensus for the treatment proposedby the SPP. Other treatment proposals thatgathered consensus were those by the BTSand IDSA. Proposals by the ATS and ERS,although also being recommended by thepanel, did not gather full consensus amongpanel members.For severe CAP, the panel considered thestandard treatment pattern to be that pro-posed by the IDSA. The panel also recom-mended some treatment proposed by otherCPGs, except the ERS, with the highest de-gree of consensus for the ATS proposal.The opinions of the panel relating to pro-perties of antibiotics of the same class wereguided by the pharmacological advantagesof azithromycin and clarithromycin overerythromycin. Thus, the panel valued thewider spectrum of action of the antibioticover Streptococcus pneumoniae, Haemophiliusinfluenzae, Legionella spp and Mycoplasmapneumoniae. The results of in vitro studies showthat azithromycin and clarithromycin presentmore activity than erythromycin on thesemicro organisms 16. On the other hand, azi-thromycin has more in vitro activity onHaemophilius influenzae than clarithromycin 17,even adjusting for the added active metaboliceffect of clarithromycin (16-0H-clarithro-mycin). Relative to other various agents stu-died in vitro and using laboratory animals it

Realização deserologia para vírusem todos os casosde PAC grave

Oxigenoterapia

Proteína C reactiva



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O painel recomenda que a terapêuticaantibiótica inicial seja sempre administradapor via endovenosa, posição coincidentecom a da IDSA. Contudo, aceita também,de forma coincidente com a BTS, que seinicie a terapêutica antibiótica por via oraldesde que não se verifiquem determinadascondições. O painel estima que em Portugal80% (75%-90%) dos doentes hospitalizadospor PAC iniciam a terapêutica antibiótica porvia endovenosa. Este valor é significati-vamente superior ao estimado pela IDSApara hospitais norte-americanos, onde essapercentagem se situará entre 30% e 50%.Relativamente ao regime antibiótico empíricoa seleccionar no caso de doentes internadospor razões não clínicas (casos sociais eimpossibilidade de garantir a adesão aotratamento), o regime considerado comotratamento-padrão pelo painel é idêntico aoproposto pela ATS. O painel recomendoutambém qualquer dos outros regimespropostos pela ATS, SPP e BTS, tendo esteúltimo reunido um menor grau de consenso.Na PAC hospitalizada não grave, o maiorconsenso foi para o regime proposto pelaSPP. Dos outros regimes, os que reunirammaior consenso foram os propostos pelaBTS e IDSA. Os regimes propostos pelaATS e ERS, embora também recomendadospelo painel, reuniram menor consenso.Na PAC grave, o painel considerou comotratamento-padrão o regime proposto pelaIDSA. Recomendou também qualquer dosregimes propostos pelas outras CPG, exceptoo da ERS, com um nível mais elevado deconsenso para a proposta da ATS.As opiniões do painel relativamente àspropriedades dos antibióticos que sãorelevantes para a selecção entre antibióticosda mesma classe foram no sentido de

has also been shown that azithromycin hasmore activity on these micro organisms thanclarithromycin 18,19. The importance of theprobability of the existence of crossed re-sistance to antibiotics does not appear re-levant for differentiation of various marcro-lides, as all share the same characteristic 20.In relation to the pharmacodynamic,azithromycin stands out from the othermacrolides for its superior hepatic excretion,although this characteristic was not consi-dered important from a clinical viewpoint.As to the pharmacokinetic properties, thepanel considered as important the higherconcentration of the antibiotic in tissues andthe longer average life in tissues after admi-nistration. Erythromycin presents disadvan-tages in relation to advanced-generationmacrolides in all these characteristics 21.Among the modern macrolides, the positionof the panel did not allow a conclusion ontheir preference in function of the two abovepharmacokinetic properties. Althoughazithromycin has the highest average life ofall macrolides, clarithromycin shows highertissue concentration than azithromycin 22.However, macrolide pharmocinkinetic pro-perties are complex and subject to multipleinteractions and their in vitro bacterial effi-cacy does not directly correlate with theseparameters, nor with in vitro efficacy 23. Forexample, azithromycin presents higher ac-cumulation in the interior of leukocytes andalveolar macrophages 24, which could meanthat their concentration is particularly highin infection zones and even higher than ob-tained with clarithromycin 25. Clinical corre-lations of the pharmacological properties ofthese antibiotics are also not direct, as otheraspects that are not totally understood comeinto play, for example the question of viru-



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valorizarem propriedades farmacológicasque caracterizam as principais vantagens daazitromicina e da claritromicina sobre aeritromicina. Assim, valorizou o maiorespectro de acção do antibiótico e a maioractividade sobre Streptococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae, Legionella spp e Myco-plasma pneumoniae. Os resultados de estudosin vitro indicam que a azitromicina e a claritro-micina apresentam maior actividade do quea eritromicina sobre estes microrganismos16. Por outro lado, a azitromicina tem maioractividade in vitro sobre Haemophilus influenzaeque a claritromicina 17, mesmo ajustando peloefeito aditivo do metabólito activo da clari-tromicina (16-OH-claritromicina). Relativa-mente aos outros agentes, diversos estudosin vitro e utilizando modelos animais têmtambém mostrado que a azitromicina temmaior actividade sobre esses microrganismosque a claritromicina 18, 19. A importância daprobabilidade de existência de resistênciascruzadas aos antibióticos não parece rele-vante para a diferenciação dos diversosmacrólidos, uma vez que todos partilham amesma característica 20.Relativamente às propriedades farmacodinâ-micas, a azitromicina distingue-se dos outrosmacrólidos pelo predomínio da excreçãohepática, mas essa característica não foiconsiderada muito importante do ponto devista clínico. Quanto às característicasfarmacocinéticas, o painel considerouimportantes a concentração mais elevada doantibiótico nos tecidos e a maior vida médianos tecidos após a administração. A eritro-micina apresenta desvantagens relativamenteaos macrólidos de geração avançada emtodas estas características 21. Entre os macró-lidos de geração avançada, a posição dopainel não permite concluir pela sua prefe-

lence of bacterial agents 26.As regards tolerability, erythromycin has thehighest frequency of adverse effects of theadvanced-generation macrolides 27, 28.Among the latter, although appreciable dif-ferences in incidence of undesirable effectsdo not exist 29, azithromycin appears to haveless frequency of adverse effects in the siteof injection and fewer incompatibilities anddrug interactions 30.The panel recognized that the cost of anti-biotic treatment disfavours erythromycinwhich, although the cheapest of the ad-vanced-generation macrolides, presents less-favourable cost effectiveness than these, 32

and instead favours azithromycin, a cheaperantibiotic than clarithromycin. The greatimportance given by the panel to personaland institutional experience shows that thesefactors should be considered in the localdefinitions of treatment systems to use.In particular situations, panel recommenda-tions for pulmonary abscess cases were thesame as those of the ERS. The panel alsorecommended the proposal of the ATS toassociate clindamycin to antibiotic treatmentprogrammes, but did not recommend thealternative empirical treatment of metroni-dazole proposed by the ATS. In documentedcases of infection by anaerobics, the paneldid not recommend the proposals of theATS for association of empirical antibiotictreatment of clindamycin or metronidazole,while in the cases of structural lung disease,the panel recommended the proposal of theIDSA. The panel did not recommend (un-determined measure) the BTS proposal toassociate rifampicin with antibiotherapy invery severe CAP cases.In cases of failure of empirical treatment,the panel recommended all diagnostic atti-



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rência em função daquelas duas propriedadesfarmacocinéticas. Embora a azitromicinapossua a vida média mais elevada de todosos macrólidos, a claritromicina apresentaconcentrações tissulares mais elevadas doque a azitromicina22. No entanto, a farmaco-cinética dos macrólidos é complexa e sujeitaa múltiplas interacções e a sua eficáciabactericida in vitro não se correlacionadirectamente com esses parâmetros nemcom a eficácia in vivo 23. Por exemplo, aazitromicina apresenta maior acumulação nointerior dos leucócitos e macrófagos alveo-lares24, o que poderá significar que a suaconcentração é particularmente elevada noslocais da infecção, e mesmo mais elevada doque a obtida com a claritromicina 25. Ascorrelações clínicas das propriedades farma-cológicas destes antibióticos também não sãodirectas, uma vez que entram em jogo outrosaspectos não totalmente compreendidos,como, por exemplo, a questão da virulênciados agentes bacterianos 26.No que respeita à tolerabilidade, a eritro-micina tem maior frequência de efeitosadversos do que os macrólidos de geraçãoavançada 27, 28. Entre estes últimos, emboranão existam diferenças apreciáveis na inci-dência de efeitos adversos 29, a azitromicinaparece ter menor frequência de reacçõesadversas no local de injecção e menornúmero de incompatibilidades e de inte-racções medicamentosas 30.Relativamente às características de adminis-tração, com a excepção da existência deformas injectáveis e orais da mesma subs-tância que é comum a todos os macrólidos,a azitromicina tem vantagens em todas aspropriedades consideradas relevantes pelopainel, comparativamente com a eritromicinae a claritromicina: menor número de admi-

tudes proposed by the ATS, but disagreedwith the CPGs of the SPP and ATS on thepoint advocating the use of transthoracicaspiration for the detection of the etiologicalagent. Regarding therapeutic attitudes, thepanel recommended the proposal of theBTS, excluding the addition of rifampicinto the existing treatment regime of severepatients, which was considered inadequate.The panel estimated that 15% (10%-16%)of cases of hospitalised CAP cases see fai-lure of empirical treatment, a figure put at10% by the ATS.The panel estimated that pleural effusion andempyema occurs in 30% (30%-40%) of hos-pitalised CAP patients in Portugal, a figurebelow the estimated of the BTS (36% to57%). The panel made the same recommen-dations as the BTS for thoracentisis to bemade in all patients with signs of pleural ef-fusion or empyema in thorax radiography.The degree of consensus was lower for therecommendations of the ATS for thora-centisis only in cases of localized pleural ef-fusion or if the thickness of the effusion ismore than 10 mm in the lateral decubituspositions of the thorax radiograph. The pan-el’s recommendations over tests to be madeon pleural liquid coincide with those of theATS, except for fungus culture, which isconsidered optional. In relation to pulmo-nary abscess, the recommendations of thepanel are the same as those of the BTS, aswell as in cases of pleural effusion/em-pyema, with the exception of the carryingout of pleural drainage whenever pH of plu-ral liquid is above 7.5. The panel also rec-ommended the proposal by the ATS to carryout thoracentisis only in cases were the ef-fusion thickness exceeds 10 mm in the tho-rax radiography, although the level of agree-

A claritromicinaapresentaconcentraçõestissulares maiselevadas do que aazitromicina

A eritromicina temmaior frequência deefeitos adversos doque os macrólidos degeração avançada



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nistrações diárias, menor volume total diáriode soro necessário para a diluição do anti-biótico para a administração iv e menornúmero de dias de tratamento31.O facto de o painel valorizar o custo dotratamento antibiótico vem em desfavor daeritromicina que, embora de menor custo doque os macrólidos de geração avançada,apresenta uma relação custo-efectividademais desfavorável do que estes 32 e favorecea azitromicina, antibiótico menos dispen-dioso do que a claritromicina. A grandeimportância dada pelo painel à experiênciapessoal e institucional indica que essesfactores devem ser considerados na definiçãolocal dos regimes terapêuticos a utilizar.Relativamente a situações particulares, arecomendação do painel para os casos deabcesso pulmonar foi idêntica à da ERS. Opainel recomendou também a proposta daATS de associar clindamicina ao regimeantibiótico empírico, mas não recomendoua associação alternativa de metronidazol aoregime empírico, também proposta pela ATS.Nos casos de infecção por anaeróbiosdocumentada, o painel não recomendou aspropostas da ATS de associação ao regimeantibiótico empírico de clindamicina ou demetronidazol, enquanto nos casos de doençaestrutural do pulmão recomendou a pro-posta da IDSA. O painel não recomendou(medida indeterminada) a proposta da BTSde associar rifampicina ao regime de anti-bioterapia instituído nos casos de PAC muitograves.Nos casos de falência do tratamento empí-rico, o painel recomendou todas as atitudesdiagnósticas propostas pela ATS, mas dis-cordou das CPG da SPP e da ATS no pontoem que recomendam a realização de aspi-ração transtorácica para a detecção do agente

ment was lower for the suggestions of theBTS.It is generally accepted than IV antibiotictherapy should be replaced by oral therapywhenever the patient does not presentcontraindications for oral treatment and hasa clear response to the therapy. Questionedon definitions of these two concepts, thepanel agreed the most with those proposedby the BTS and SPP. The definitions of theIDSA and ATS met with lower levels of ap-proval by the panel. It was estimated by thepanel that 50% of patients hospitalised withCAP changed to oral therapy after 5 days(4.5-5.5) days. The ATS estimates that halfof these patients in American hospitals be-gan oral treatment on the third day of ad-mission.The ideal duration of antibiotic therapy va-ries between the different CPGs. The panel´ssuggestion for the length of antibiotictherapy for non-severe CAP was 8.5 days(8-10 days). The BTS recommends 7 days,the SPP, ATS and ERS 7-10 days. For severeCAP without an identified agent, the panelrecommends 10 days (10-14 days), the BTS10 days, the ATS 7-10 days and the SPP 10-14 days. The recommendations of the paneland the CPGs, studied by each isolated agent,are presented in Table II.The panel recommends, as does the BTS,that patients are discharged from hospitalon the day they begin oral therapy, except incases of non-stabilized coexistent disease.In relation to the timing of control thoraxradiography before leaving hospital, thepanel disagrees with the recommendationsof the BTS and ATS to only carry out ra-diography on patients with a poor recovery,recommending instead that the procedurebe administered to all CAP patients before

Abcesso pulmonar



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etiológico. Relativamente a atitudes terapêu-ticas, recomenda a proposta da BTS, excep-tuando a adição de rifampicina ao regimeexistente nos doentes graves, que considerouinadequada. O painel estimou em 15% (10%-16,3%) a percentagem de casos de PAChospitalizada em que se observa falência dotratamento empírico, um valor superior aos10% estimados pela ATS.O painel estimou que o derrame pleural eempiema surgem em 30% (30%-40%) dosdoentes hospitalizados por PAC em Portu-gal, um valor inferior ao estimado pela BTS(36% a 57%). Fez a mesma recomendaçãoda BTS de realizar toracentese em todos osdoentes com sinais de derrame ou empiemana radiografia do tórax, sendo o grau deconsenso inferior para as recomendações daATS, que propõem a realização detoracentese apenas nos casos de derramespleurais loculados ou se a espessura doderrame for superior a 10 mm na radiografiado tórax em decúbito lateral. As recomen-dações do painel quanto aos exames a realizarno líquido pleural são coincidentes com asda ATS, excepto quanto à cultura parafungos, que considerou opcional. Relativa-mente ao abcesso pulmonar, as recomenda-ções do painel são coincidentes com as daBTS, assim como nos casos de derrame/em-piema pleural, com excepção da realizaçãode drenagem pleural sempre que o pH dolíquido pleural for inferior a 7,5. O painelrecomenda também a proposta da ATS dese realizar toracentese apenas nos casos emque o derrame tem mais de 10 mm de espes-sura na radiografia do tórax, embora a umnível de concordância inferior ao da reco-mendação da BTS.É geralmente aceite que a terapêuticaantibiótica endovenosa deve ser substituída

hospital discharge. In relation to control tho-rax radiography after hospital discharge, thepanel considers this a standard procedure forall patients who were hospitalised with CAP.This is not in line with the recommenda-tions of the BTS, ATS and SPP for radio-graphy only to be given to patients with per-sistent symptoms after leaving hospital andthose over 50 years of age.The panel made the same recommendationsas the BTs to carry out bronchoscopy afterdischarge on all CAP patients who presentcontinuing symptoms, signs or radiographicchanges. The panel considered as standardprocedure, as did the BTS, the referral ofCAP patients with complication-free recu-peration to general practionners family doc-tors rather than specialists.

ConclusionsConclusionsConclusionsConclusionsConclusionsThis study highlights numerous divergencesthat exist between the main CPGs publishedon CAP, but allows for the identification ofa set of recommendations that take into ac-count the Portuguese reality and which metwith a high level of consensus among themembers of the Delphi panel. However, thisinventory of recommendations was drawnup through the opinions of experts and it isnot possible to ensure it represents the bestobjective evidence, at least with a level ofsafety that allows its direct use in clinicalpractice. Nevertheless, the study outlines se-veral differences of opinion among the ex-perts and the recommendations of the SPP,which could be positively used in future re-visions of these norms.The opinions of experts on the propertiesof antibiotics that should be considered inthe treatment of hospitalised CAP, whenapplied to the case of macrolides, allows for

O derrame pleural eempiema surgem em30% dos doenteshospitalizados porPAC

Falência dotratamento empírico



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por terapêutica oral sempre que o doente nãotenha contra-indicações para administraçãooral e apresente uma resposta clara aotratamento. O painel foi questionado sobrea definição destes dois conceitos, sendo omaior grau de concordância dado à definiçãoda BTS e à definição da SPP. O painelrecomendou também, com menor grau deconcordância, as definições da IDSA e daATS. O painel estima que 50% dos doentesinternados por PAC mudam para a via oralao fim de 5 dias (4,5-5,5 dias) de inter-namento. A ATS estima que metade dosdoentes nos hospitais norte-americanos iniciatratamento oral no 3.º dia de internamento.A duração ideal da terapêutica antibiótica évariável entre as diferentes CPG. A reco-mendação do painel para a duração dotratamento antibiótico para a PAC não gravefoi de 8,5 dias (8-10 dias). A BTS recomenda7 dias, a SPP, ATS e ERS 7-10 dias. Para aPAC grave sem agente identificado, o painelrecomenda 10 dias (10-14 dias), a BTS 10dias, a ATS 7-10 dias e a SPP 10-14 dias. NoQuadro II apresentam-se as recomendaçõesdo painel e das CPG analisadas para cadaagente isolado.O painel recomenda, da mesma forma quea BTS, que os doentes tenham alta hospitalarno dia em que iniciam a terapêutica oral,excepto nos casos de doença coexistente nãoestabilizada. Relativamente à altura darealização de radiografia do tórax de controloantes da alta hospitalar, o painel discorda dasrecomendações da BTS e da ATS de realizarradiografia de controlo apenas nos doentesque tiveram uma fraca recuperação, reco-mendando que seja feita radiografia decontrolo em todos os doentes com PACantes da alta hospitalar. Relativamente àradiografia do tórax de controlo após a alta

the conclusion that erythromycin has disad-vantages compared to advanced-generationmacrolides in the spectrum of action andpharmacokinetic and pharmacodynamicproperties. Among the advanced-generationmacrolides, the characteristics of tolerabi-lity, administration and costs of azithromycincome close to the properties considered re-levant by the experts to those of clari-thromycin.

AcknowledgementsAcknowledgementsAcknowledgementsAcknowledgementsAcknowledgementsThe authors express their thanks to PfizerLaboratories, particularly Marta Valente andCláudia Aguiar, for assistance given, and allthe specialists who took part in the Delphipanel: Abílio Vilas Boas (Hospital de S. João),Ana Arrobas (Centro Hospitalar de Coimbra),Ana Figueiredo (Centro Hospitalar deCoimbra), António Júlio Coelho (Hospitalde S. João), António Oliveira Silva (Hospitalde S. João), Emília Leite (Hospital de SantaMaria), Filipe Froes (Hospital de PulidoValente), Isabel Freitas Costa (Hospital deSanta Maria), Isabel Gomes (Hospital de S.João), João Correia (Hospital de Sousa Mar-tins), Jorge Monteiro (Hospital de SantaMaria), Luís Ferreira (Hospital de SousaMartins), Luís Telo (Hospital de PulidoValente), Luísa Morais (Hospital Reinaldodos Santos), Maria de La Salete BeirãoValente (Centro Hospitalar da Cova daBeira), Rui Melo Pato (Centro Hospitalar deCoimbra), Salvato Feijó (Hospital de SantaMaria).

A duração ideal daterapêuticaantibiótica é variávelentre as diferentesCPG



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hospitalar, o painel considera medida-padrãoa sua realização em todos os doentes queforam internados por PAC, discordando,assim, das recomendações da BTS, ATS eSPP de a realizar apenas nos doentes quepersistam com sintomas ou sinais após a alta,fumadores e doentes com mais de 50 anosde idade.O painel faz a mesma recomendação da BTSde realizar broncoscopia após a alta em todosos doentes internados por PAC queapresentem persistência de sintomas, sinaisou alterações radiográficas. O painelconsiderou medida padrão, como a BTS, areferenciação ao clínico geral/médico defamília, em vez de um especialista, dosdoentes internados por PAC que tiveramuma evolução sem complicações.

ConclusõesEm conclusão, o presente trabalho evi-denciou as numerosas divergências existentesentre as principais CPGs publicadas sobre aPAC, mas permitiu identificar um conjuntode recomendações que integram a realidadeportuguesa e que reuniram um elevado graude consenso entre os elementos de um painelDelphi. Contudo, esse conjunto de recomen-dações foi identificado através de opiniõesde peritos e não é possível assegurar querepresentam a melhor evidência objectiva,pelo menos a um nível de segurança quepermita a sua aplicação directa na práticaclínica. No entanto, o estudo salientou váriasdivergências de opinião entre o painel deperitos e as recomendações da SPP quepoderão ser utilizadas de forma positiva emfuturas revisões dessas normas.As opiniões dos peritos quanto às proprie-dades dos antibióticos que devem ser consi-deradas no tratamento da PAC hospitalizada,



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quando aplicadas ao caso dos macrólidos,permitem concluir que a eritromicina apre-senta desvantagens relativamente aos macró-lidos de geração avançada quanto ao espectrode acção e às propriedades farmacocinéticase farmacodinâmicas. Entre os macrólidos degeração avançada, as características detolerabilidade, administração e custos da azi-tromicina aproximam-se das propriedadesconsideradas relevantes pelos peritos que asda claritromicina.

AgradecimentosOs autores expressam o seu agradecimentoaos Laboratórios Pfizer pelo apoio logísticoconcedido, em particular a Marta Valente eCláudia Aguiar, e a todos os peritos queparticiparam no painel Delphi: Abílio VilasBoas (Hospital de S. João), Ana Arrobas(Centro Hospitalar de Coimbra), AnaFigueiredo (Centro Hospitalar de Coimbra),António Júlio Coelho (Hospital de S. João),António Oliveira Silva (Hospital de S. João),Emília Leite (Hospital de Santa Maria), FilipeFroes (Hospital de Pulido Valente), IsabelFreitas Costa (Hospital de Santa Maria),Isabel Gomes (Hospital de S. João), JoãoCorreia (Hospital de Sousa Martins), JorgeMonteiro (Hospital de Santa Maria), LuísFerreira (Hospital de Sousa Martins), LuísTelo (Hospital de Pulido Valente), LuísaMorais (Hospital Reinaldo dos Santos), Mariade La Salete Beirão Valente (Centro Hospi-talar da Cova da Beira), Rui Melo Pato(Centro Hospitalar de Coimbra), SalvatoFeijó (Hospital de Santa Maria).

Bibliografia/Bibliograhy1. Bartlett J, Mundy L. Community-acquired pneumo-nia. N Engl J Med. 1995;333:1618-1623.2. Fine MJ, Smith MA, Carson CA. Prognosis and out-

comes of patients with community-acquired pneumo-nia. JAMA 1996; 275: 134-141.3. American Thoracic Society. Guidelines for the ma-nagement of adults with community-acquired pneumo-nia. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730-1754.4. British Thoracic Society. British Thoracic Society Guide-lines for the management of adults with community-ac-quired pneumonia. Thorax 2001; 56 Suppl. IV: iv1-iv64.5. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, MusherDM, Fine MJ. Practice guidelines for the managementof community-acquired pneumonia in adults. Clin In-fectious Dis 2000; 31: 347-382.6. Huchon G, Woodhead M, Gialdroni-Grassi G,Léophonte P, Manresa F, Schaberg T, Torres A, DidierA, Dorca J, Ebiary ME, Roche N. Guidelines for ma-nagement of adult community-acquired lower respira-tory tract infections. Eur Respir J 1998; 11: 986-991.7. Sociedade Portuguesa de Pneumologia, Comissão deInfecciologia Respiratória. Recomendações de abordagemdiagnóstica e terapêutica da pneumonia da comunidadeem adultos imunocompetentes. Rev Port Pneumol 2003;IX: 435-461.8. Jackson R, Feder G. Guidelines for clinical guidelines:a simple, pragmatic strategy for guideline development.BMJ 1998; 317: 427-428.9. Marrie TJ. Community-acquired pneumonia: epide-miology, etiology, treatment. Infect Dis Clin North Am1998; 12: 723-740.10. Hoefnagels-Schuormans A, van Elders J, van LierdeS, et al. Increase in penicillin resistance rates in Belgiumdue to clonal spread of a penicillin-resistant 23PStrep-tococcus pneumoniae strain. Eur J Clin Microbiol InfectDis 1999;18:120-125.11. Dalkey NC, Helmer O. An experimental applicationof the Delphi method to the use of experts. PublicationRM-727-PR. Santa Monica, CA: Rand Corp 1962.12. Jones J, Hunter D. Consensus methods for medicaland health services research. BMJ 1995; 311: 376-380.13. Delbecq AL, Van de Ven AH, Gustafson DH. Grouptechniques for program planning. Glenview, IL: ScottForesman Co. 1975; 83-107.14. Pope C, Mays N. Qualitative research in health care.London: BMJ Books 2000.15. Fitch K, Bernstein SJ, Aguilar MD, Burnand B, LaCalleJR, Lazaro P, van het Loo M, McDonnell J, Vader JP,Kahan JP. The RAND/UCLA Appropriateness MethodUser’s Manual. Publication MR-1269-DG-XII/RE. Santa



282


A. Gouveia Oliveira

Mónica, CA: Rand Corp. 2001.16. Amsden GW. Erythromycin, clarithromycin, andazithromycin: are the differences real? Clinical Therapeu-tics 1996; 18: 56-72.17. Barry AL, Fuchs PC, Brown SD. Relative potenciesof azithromycin, clarithromycin and five other orally ad-ministered antibiotics. J Antimicrob Chemother 1995;35: 552-555.18. Ishida K, Kaku M, Irifune K, et al. In vitro and in vivoactivities of macrolides against Mycoplasma pneumoniae.Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 790-798.19. Fitzgeorge RB, Lever S, Baskerville A. A comparisonof the efficacy of azithromycin and clarithromycin in oraltherapy of experimental airborne legionnaires’ disease. JAntimicrob Chemother 1993; 31(Suppl E): 171-176.20. Ednie LM, Visalli MA, Jacobs MR, Appelbaum PC.Comparative activities of clarithromycin, erythromycin,and azithromycin against penicillin-susceptible and peni-cillin-resistant pneumococci. Antimicrob AgentsChemother. 1996; 40:1950-1952.21. Eizenberg E, Barza M. Azithromycin andclarithromycin. Curr Clin Top Infect Dis 1994; 14: 52-79.22. Piscitelli SC, Danziger LH, Rodvold KA.Clarithromycin and azithromycin: new macrolide anti-biotics. Clin Pharm 1992; 11: 137-152.23. Drusano GL, Craig WA. Relevance of pharmacoki-netics and pharmacodynamics in the selection of anti-biotics for respiratory tract infections. J Chemother 1997;9 (Suppl 3): 38-44.24. Patel KB, Xuan D, Tessier PR, Russomano JH,Quintilliani R, Ninghtingale CH. Comparison of bron-chopulmonary pharmacokinetics of clarithromycin andazithromycin. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:2375-2379.25. Amsden GW. Pneumococcal macrolide resistance –myth or reality? Journal Antimicrobial Chemotherapy

1999¸44: 1-6.26. Fuursted K, Knudsen JD, Petersen MB, Poulsen RL,Rehm D. Comparative study of bactericidal activities,postantibiotic effects, and effects of bacterial virulenceof penicillin G and six macrolides against Streptococcuspneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41:781-784.27. Pilot MA, Williams JD. Gastrointestinal effects ofmacrolides. In: Bryskier AJ, Butzler J-P, Neu HC, et al.,editors. Macrolides: chemistry, pharmacology and clini-cal uses. Paris: Arnette Blackwell, 1993: 659-7128. De Dios Garcia-Diaz J, Santolaya Perrin R, PazMartinez Ortega M, et al. Phlebitis due to intravenousadministration of macrolide antibiotics. A comparativestudy of erythromycin versus clarithromycin. Med Clin2001; 116: 133-529. O’Doherty B, Muller O. Randomized, multicenterstudy of the efficacy and tolerance of azithromycin ver-sus clarithromycin in the treatment of adults with mildto moderate community-acquired pneumonia.Azithromycin Study Group. Eur J Clin Microbiol InfectDis 1998; 17: 828-833.30. Zimmermann T, Laufen H, Riedel K-D, TreadwayG, Wildfeuer A. Comparative Tolerability of IntravenousAzithromycin, Clarithromycin and Erythromycin inHealthy Volunteers: Results of a Double-Blind, Dou-ble-Dummy, Four-Way Crossover Study. Clin Drug In-vest 2001; 21: 527-536.31. Prescribing information for erythromycin,clarithromycin, and azithromycin. Physician’s Desk Refer-ence, 50th edition. Montvale, NJ: Medical Economics DataProduction Company 1996; 405-410, 426-427, 1944-1946.32. Spiritus E. Cost savings of clarithromycin comparedwith erythromycin or cefaclor in the treatment of lowerrespiratory tract infection. Am J Manag Care 1997; 3:1027-1036.

Práticas actuais na abordagem hospitalar da pneumonia ... · como diferentes posições dos...

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