Antibióticos Aminoglicosídeos

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Aminoglicosídeos

LUCAS CRUZ

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Histórico

Os aminoglicosídeos são produtos naturais ou derivados semi sintéticos de compostos produzidos por uma variedade de acetinomicetos do solo.

A estreptomicina foi o primeiro aminoglicosídeo a ser isolado no ano de 1944

Sua descoberta representou uma contribuição fundamental para as pesquisas realizadas nas décadas seguintes.

Há 66 anos os aminoglicosídeos têm sido amplamente utilizados devido aos seus efeitos antibacterianos e ao seu baixo custo.

(VAKULENKO; MOBASHERY, 2003)



Histórico

(OLIVEIRA; CIPULLO; BURDMANN, 2006).



Características Gerais

É uma classe largamente utilizada na prática clínica devido ao seu espectro antibacteriano, efeito bactericida e ao seu baixo custo.

Além disso, possuem farmacocinética previsível, e podem atuar em sinergismo com outros antibióticos.

No entanto, possuem importantes efeitos nefrotóxicos, ototóxicos e potencial para desenvolver resistência bacteriana

(KOTRA; HADDAD; MOBASHERY, 2000)



Características Gerais

Os principais agentes incluem:

gentamicina, estreptomicina,

amicacina, tobramicina, netilmicina, neomicina,

espectinomicina e paromomicina.

Essas drogas são utilizadas

principalmente contra

microorganismos aeróbicos gram-

negativos

(CHAMBERS, 2006)



Mecanismo de ação

Atividade

bactericida

dependente da

concentração

Efeito pós-

antibiótico

Dose única diária




Mecanismo de ação

Sabe-se que os aminoglicosídeos

se ligam ao ribossomo

bacteriano e inibem a síntese

proteicaO ribossomo é

um grande complexo de

proteínas e RNA ribossômico que é responsável

pela síntese de proteínas nos organismos

(DAVID-EDEN; MANKIN; MANDEL-GUTFREUND, 2010).



Mecanismo de ação

Os aminoglicosídeos ligam-se à subunidade 30S, que possui o importante papel de evitar traduções incorretas do material genético

(DAVID-EDEN; MANKIN; MANDEL-GUTFREUND, 2010).

5S 23s

16S



Mecanismo de ação

Interação das cargas positivas

do aminoglicosídeo com as cargas negativas da

superfície celular que ocorre de

maneira passiva e sem gasto de

energia

Fase 1 dependent

e de energia

Fase 2 dependent

e de energia


Os aminoglicosídeos penetram nas bactérias gram-negativas aeróbicas em três fases consecutivas:



Mecanismo de ação

Efeitos dos aminoglicosídeos sobre a síntese protéica:

(CHAMBERS, 2006)



Espectro de Ação

A atividade antibacteriana da gentamicina, da tobramicina, da canamicina, da netilmicina e da amicacina é dirigida principalmente contra bacilos aeróbicos gram-negativos.

Os aminoglicosídeos possuem pouca atividade contra microorganismos anaeróbicos ou bactérias facultativas em condições anaeróbicas

(CHAMBERS, 2006)



Espectro de Ação

(CHAMBERS, 2006)

Os aminoglicosídeos exibem atividade in vitro contra uma grande variedade

de bacilos gram-negativos como Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp.,

Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Morganella spp., e Pseudomonas

spp. Assim como Staphylococcus aureus e alguns Streptococcus.



(CHAMBERS, 2006)

SPECIES CANAMICINA GENTAMICINA NETILMICINA

TOBRAMICINA AMICACINA

Citrobacter freundii

8 0.5 0.25 0.5 1

Enterobacter spp.

4 0.5 0.25 0.5 1

Escherichia coli 16 0.5 0.25 0.5 1

Klebsiella pneumoniae

32 0.5 0.25 1 1

Proteus mirabilis 8 4 4 0.5 2

Providencia stuartii

128 8 16 4 2

Pseudomonas aeruginosa

>128 8 32 4 2

Serratia spp. >64 4 16 16 8

Enterococcus faecalis

— 32 2 32 ≥64

Staphylococcus aureus

2 0.5 0.25 0.25 16



Resistência

1 - Absorção diminuída do antibiótico,

2 - Efluxo de antibiótico

3 - Modificação

do ribossomo alvo

4- Inativação enzimática

dos aminoglicosíd

eos

(CHAMBERS, 2006)



Resistência

(CHAMBERS, 2006)



Resistência

Efluxo do antibiótico:

Esse sistema está presente em bactérias gram-negativas como:

Burkholderia pseudomallei (KUMAR et al, 2008)

Pseudomonas aeruginosa (ZHANG; MAH, 2008)

Acinetobacter baumannii (SRINIVASAN; RAJAMOHAN; GEBREYES, 2009)

E. coli (NAGANO, NIKAIDO, 2009).



Resistência

Modificação do ribossomo-alvo:

Alteração ou deleção da proteína receptora na subunidade 30S ;

Relativamente rara, relaciona-se principalmente a resistência contra Estreptomicina

Cepas de E.coli, P.aeruginosa e Mycobacterium tuberculosis tem resistência através desse mecanismo.

(CHAMBERS, 2006)



Resistência

Produção de enzimas inativadoras:

Principal mecanismo de resistência encontrado clinicamente

Ocorre Fosforilação (APH), adenilação (ANT) ou acetilação (AAC) de grupos hidroxila ou amino específicos dos antibióticos

Os aminoglicosídeos alterados não conseguem se ligar adequadamente ao ribossomo bacteriano e iniciar a fase 2 de absorção

(CHAMBERS, 2006)



Absorção

Hidrossolúveis

Estáveis em pH 6 a 8

Cátions altamente polares

Pouco absorvidos pelo trato gastrointestinal

Atividade microbiana → Meio aeróbio e pH alcalino

A mais importante via de administração é a parenteral (IM ou IV)A droga atinge concentração plasmática máxima depois de 30-90 minutos de aplicação intramuscular, e 30 minutos após sua injeção intravenosa.

(CHAMBERS, 2006)



Difusão e MetabolismoEm virtude de sua natureza polar, os aminoglicosídeos não penetram na

maioria das células, no sistema nervoso central ou no olhoAs concentrações

dos aminoglicosídeos

nas secreções e nos tecidos são baixas.

São encontradas concentrações

elevadas apenas no córtex renal e na

endolinfa e perilinfa da orelha (Efeitos

colaterais)Não sofrem

metabolização



Eliminação

Renal por filtração

glomerularMeias-vida: 2 a 3h em

pacientes com função renal

normal.Excreção total em 20 a 30

dias

Ajuste da dose



Algoritmo para redução da dose de aminoglicosídeos:

DEPURAÇÃO DA CREATININA

ml/min

% DA DOSE DIÁRIA MÁXIMA*

FREQUÊNCIA DAS DOSES

100 100 Every 24 hours75 75 50 50 25 25 20 80 Every 48 hours10 60 <10 40 * A dose diária máxima de amicacina, canamicina e estreptomicina para adultos é de 15 mg/kg; a de gentamicina e tobramicina, de 5,5 mg/kg; e a de netilmicina de 6,5 mg/kg.

(CHAMBERS, 2006)



Interações Medicamentosas

Sinergismo: Aminoglicosídeos + Beta-lactâmicos

Aumento da nefrotoxicidade: Diuréticos de alça, cefalosporinas, cisplatina, ciclosporina, anfotericina B, contrastes radiológicos, foscarnete e vancomicina.

Ototoxicidade: Uso com Ácido etacrínico, furosemida, carboplatina.

Paralisia neuromuscular: Dose altas ou por via IV; Doses normais em pacientes que usaram curarizantes e magnésio, ou portadores de miastenia graves.



Indicações Clínicas

Em combinação com um antibiótico β-lactâmico para o tratamento de pacientes sépticos infectados por bactérias gram-negativas.

Em combinação com outra droga específica para infecções por gram-positivos, principalmente nos casos de endocardite bacteriana.

Como droga única no tratamento de microorganismos gram-negativos resistentes a antibióticos mais eficazes e menos tóxicos

Como tratamento único de primeira escolha para infecções por gram-negativos

(LEIBOVICI; VIDAL; PAUL, 2009; LEIBOVICI; PAUL, 2007).




O uso de aminoglicosídeos em combinação com antibióticos β-lactâmicos para o tratamento de sepse por gram-negativos tem sido questionado pela literatura recente.

Diversos estudos que utilizaram antibióticos β-lactâmicos de amplo espectro não demonstraram qualquer benefício da adição de um aminoglicosídeo ao esquema terapêutico.

(LEIBOVICI; VIDAL; PAUL, 2009; LEIBOVICI; PAUL, 2007).




Em relação ao uso de aminoglicosídeos combinados com antibióticos β-lactâmicos para o tratamento de endocardite bacteriana causada por bactérias gram-positivas, estudos sugerem que não existe benefício na efetividade da terapia com a combinação de drogas.

(FALAGAS; MATTHAIOU; BLIZIOTIS, 2006)




Uma metanálise de Vidal et al (2007) demonstra que os aminoglicosídeos são eficazes e seguros como monoterapia em casos de pielonefrite ou sepse de origem urinária.

No entanto, a monoterapia com aminoglicosídeos não é eficaz em caso de sepse que possua origem em outros focos.




Os aminoglicosídeos são usados freqüentemente em pacientes com fibrose cística devido à sua eficiência contra P. aeruginosa (TAN et al, 2003).

Estudo de Mitjà, et al (2009) revelou que adição de aminoglicosídeos no tratamento de meningite por Listeria monocytogenes não melhorou o resultado do tratamento.




Estreptomicina: Tuberculose resistente à Isoniazida e Rifampicina, tularemia, peste e brucelose

Espectinomicina: Blenorragia; Uretrite gonocócica e Gonococcemia

Neomicina: Feridas superficiais infectadas, conjuntivites e otites externas por estafilococos

Arbecacina: MRSA e enterococos resistentes (Disponível somente no Japão)



Doses

A dose recomendada de sulfato de amicacina para adultos é de 15 mg/kg/dia, por vias intramuscular e intravenosa, em dose única diária (preferível) ou a cada 8 horas, por 7 a 10 dias. A dose máxima é de 15 mg/kg/dia.

Em neonatos usa-se 10 mg/kg/dose, por via intramuscular, seguidos de 7,5 mg/kg/dose, a cada 12 horas.

A amicacina admite infusão intravenosa, durante 60-120 minutos

O efeito pós-antibiótico dos aminoglicosídeos justifica seu emprego em dose única diária, sem prejuízo de eficácia e com menor toxicidade (FORMULÁRIO TERAPÊUTICO NACIONAL, 2008)



Doses

A dose recomendada de sulfato de GENTAMICINA para adultos é de 4 a 7 mg/kg/dia, 1 vez ao dia, por 7 a 10 dias. A dose máxima é de 15 mg/kg/dia.

Em paciente em hemodiálise deve-se utilizar 1,0 a 1,7 mg/kg, após cada sessão de diálise.

Em prematuros e neonatos com até 1 semana de vida utiliza-se 2,5 mg/kg, a cada 12 horas.

Em neonatos com mais de 1 semana a 5 anos deve-se administrar 2,5 mg/kg, a cada 8 horas.

Em caso de crianças em hemodiálise utiliza-se 2,0 mg/kg, após cada sessão de diálise



Doses

A terapia inalatória é auxiliar da sistêmica no tratamento de infecções pulmonares graves e pode ser feita através de nebulização ou instilação intratraqueal direta. A dose usual é de 20 a 40 mg a cada 8-12 horas.

Clinicamente, a gentamicina pode ser utilizada por via subconjuntival com segurança nas infecções bacterianas oculares profundas e graves causadas por microorganismos sensíveis. A dose varia de 10 a 20 mg, dependendo da gravidade do caso



Efeitos Colaterais

Nefrotoxicidade

Ototoxicidade

Bloqueio neuromuscu

lar



Efeitos Colaterais

A ototoxicidade ocorre em 0,5 a 25% dos pacientes

Ototoxicidade: destruição progressiva de células sensoriais vestibulares e cocleares.

Sintomas de toxicidade coclear: zumbido agudo

Sintomas de toxicidade vestibular: cefaléia → náuseas, vômitos e dificuldade no equilíbrio → labirintite crônica → estágio compensatório




Efeitos Colaterais

A nefrotoxicidade ocorre em 8 a 26%

Nefrotoxicidade: correlaciona-se com a concentração que o fármaco consegue obter no córtex renal

Quando aplicada sistemicamente, a Neomicina é mais tóxica, a Estreptomicina é a menos tóxica e os outros Aminoglicosídeos possuem toxicidade parecida. Na maioria dos casos a nefrotoxicidade por aminoglicosídeo causa insuficiência renal aguda não oligúrica e redução na filtração glomerular.

Esses efeitos ocorrem normalmente após sete dias de tratamento




Fatores de Risco para Nefrotoxicidade

Paciente Aminoglicosídeo Outras drogas

Idade Uso recente Vancomicina

Doença renal prévia

Altas doses Anfotericina B

Sexo masculino/feminino

Tratamento por mais de 3 dias

Furosemida

Depleção volume Intervalo da dose Cefalosporina

Disfunção hepática Droga escolhida Contrastes




Efeitos ColateraisBloqueio

Neuromuscular: inibem a

liberação pré-sináptica de

Acetilcolina e reduzem sua

sensibilidade pós-sináptica;

A ordem decrescente de

bloqueio é: Neomicina> Canamicina> Amicacina>

Gentamicina> TobramicinaInfusão de

gluconato de Cálcio é o

tratamento preferido para essa toxicidade




Apresentação

Os aminoglicosídeos disponíveis comercialmente no Brasil são: amicacina, estreptomicina, neomicina, paromomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina e espectinomicina

(FORMULÁRIO TERAPÊUTICO NACIONAL, 2008)



Apresentação

Amicacina (Novamin): está disponível como solução injetável de 50mg/ml, 125mg/ml e 250mg/ml para injeções intramusculares ou intravenosas

Estreptomicina: apresenta-se na forma de pó para solução injetável (1 g). O pó deve ser reconstituído em água estéril para injeção, com concentração final de 200 a 400 mg/mL e administrado por via intramuscular

A neomicina está disponível na forma de pomada, uma bisnaga contém 20 g e cada grama da pomada contém: Sulfato de Neomicina 5,0 mg




Apresentação

A paromomicina está disponível na forma de cápsulas de 250mg para uso oral

A gentamicina injetável de 20, 40, 60, 80, 120 ou 280 mg apresenta-se em embalagem contendo 2 ampolas de 1, 1,5 ou 2 mL.

A tobramicina está disponível como solução oftálmica estéril apresentada em frascos plásticos conta-gotas contendo 5 ml. Cada ml contém 3mg de tobramicina. Também está disponível como uma solução para inalação (TOBI) apresentada em caixas com 56 unidades, cada ampola de uso unitário de 5mL contém 300 mg de tobramicina




Apresentação

A netilmicina apresenta-se em estojos com 2 ampolas de 1,5 ml, contendo cada uma 150mg de netilmicina base para injeções intramusculares ou intravenosas

A espectinomicina apresenta-se sob a forma de frasco-ampola contendo 2 g de cloridrato de espectinomicina, acompanhado de uma ampola contendo 3,2 ml de diluente.




Conclusão

Os aminoglicosídeos são agentes de espectro estreito, cuja atividade restringe-se aos microorganismos gram-negativos aeróbicos.

Possuem atividade bactericida dependente da concentração e efeito pós-antibiótico

Principais efeitos colaterais: nefrotoxicidade e ototoxicidade

Dose única diária diminui os efeitos colaterais



Conclusão

Devido à disponibilidade habitual de alternativas mais eficazes e menos tóxicas, os aminoglicosídeos devem ser utilizados de maneira moderada, sendo reservados para indicações específicas

Se for necessário utilizá-los, a duração do tratamento deve ser mínima para evitar a toxicidade

Deve-se monitorar as concentrações séricas



Referências Bibliográficas

• CHAMBERS H. F. Amynoglicosides. In: BRUNTON LL, LAZO JS, PARKER KL, eds. Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006. p:1039-1052.

• FORMULÁRIO TERAPÊUTICO NACIONAL 2008. Textos Básicos de Saúde. Ministério da saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Brasília / DF – 2008 897p.

• KOTRA L.P.; HADDAD J.; MOBASHERY S. Aminoglycosides: perspectives on mechanisms of action and resistance and strategies to counter resistance. Antimicrob Agents Chemother. Washington, v. 44, n. 12 p:3249–3256. 2000

• LEIBOVICI L.; VIDAL L.; PAUL M. Aminoglycoside drugs in clinical practice: an evidence-based approach. J Antimicrob Chemother. 2009 Feb;63(2):246-51. Epub 2008 Nov 19.



Referências Bibliográficas

• OLIVEIRA, J. F. P.; CIPULLO, J. P.; BURDMANN, E. A. Nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos. Rev Bras Cir Cardiovasc, São José do Rio Preto, v. 21, n. 4, Dec. 2006.

• VAKULENKO, S. B.; MOBASHERY, S. Versatility of Aminoglycosides and Prospects for Their Future. Clin. Microbiol. Rev. 2003 16: 430-450

• VIDAL, L. et al. Efficacy and safety of aminoglycoside monotherapy: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother. 2007 Aug;60(2):247-57. Epub 2007 Jun 11. Review. PubMed

• YAMANE, K. et al. Global spread of multiple aminoglycoside resistance genes. Emerg Infect Dis. 2005 Jun;11(6):951-3.


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