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ANTIBITICOS IProfa. Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

Antibiticos Inibidores da Sntese de Parede Celular

Parede celular de bactrias

Gram-positivas

Gram-negativas

Etapa final da rede de peptideoglicano a ligao cruzada catalizada por uma transpeptidase que uma PBP. Antibiticos inibidores de parede impedem esta etapa So bactericidas mais eficientes contra G+

SEMELHANA ESTRUTURAL ENTRE D-ALA-D-ALA E PENICILINASO O

O

O O

N N

SR

RO

N N

O

COMPARAO DE DISTNCIAS INTERATMICASH R H H 1,38 N 1,481,25

1,17 1,46 1,40 1,52

O

H

COOH CH 3 CH 3

N

O

H H

S

PENICILINA

H H

1,53

H H 1,32N1,24

O1,47 1,53

1,24 1,32

COOH CH 3 H

O

H CH 3

N H

N-ACETIL-D-ALANIL-D-ALANINA

PENICILINASObtidas por fermento de P. chrysogenum e P. notatumR O H N O O H6 7

H5

Estrutura -lactmica condensada

S1 2 3

N

4

Carboxila livre 1 ou + grupos amino na cadeia lateral

OHAnis so dobrados no eixo C-5 N-4

PENICILINASR O H N O O H6 7

H5

S1 2 3

N

4

OH

Penicilinas = susceptveis a ataques ncleo e eletroflicos ligao amdica tenso

Penicilinas

cidas (pKa ~ 2,65) anfteras (ampicilina - pKa = 7,4)

Instabilidade frente a nuclefilosR O H H H N S HO HN O O

OH

Instabilidade frente a cido

Penicilinas obtidas por fermentaoH H H N S O N O O OH

benzilpenicilina (penicilina G)

Primariamente contra cocos G+ Baixo custo, baixa toxicidade Atualmente muitos microrganismos resistentes Instabilidade cida baixa absoro oral sensibilidade - lactamases

Penicilinas obtidas por fermentaoH H H N S O N O O OH

O

fenoximetillpenicilina (penicilina V)

Maior resistncia hidrlise cida 1a penicilina de uso oral Incorporao de c. fenxiactico na fermentao Tambm alergnica e sensvel - lactamases

Penicilinas semi-sintticasObtidas do cido 6-aminopenicilnico (6-APA) Processos de obteno do 6-APA:Mtodo enzimtico:H H H N S O N O O OH6-APA H H S N O O OH

penicilinamidase

H 2N

(benzilpenicilina)

Mtodo qumico: No envolve manipulao de microrganismos 4 etapas: esterificao - clorao - metilao - hidrlise > rendimento ( ~ 90% )

Obteno das penicilinas semi-sintticas

+ cido carboxlico 6-APA + cloretos de acila + anidridos de cidos (cclicos)

Modificaes Moleculares

Penicilinas cido - resistentes Penicilinas cido e -lactamase resistentes

Penicilinas -lactamase resistentes Penicilinas de amplo espectro

Penicilinas cido-resistentesGrupo eletroflico ligado cadeia lateral aminada - a densidade eletrnica da carbonilaH H H S N O N O OO X X=H ampicilina

R R

OH

R=

fenoximetilpenicilina O

X = OH amoxicilina H 2N

Penicilinas -lactamase resistentes

Hidrlise catalisada por -lactamase ou meio bsico

Penicilinas -lactamase resistentes Grupo volumoso ligado cadeia lateral aminada

RR OR=

H H H S N N O O OH

O meticilina O

O nafcilina

Penicilinas -lactamase resistentes -

1a penicilina - lactamase resistente sofre hidrlise cida desenvolvimento de resistncia captao reduzida do antibitico e alteraes nas PBPs MRSA

Penicilinas cido e -lactamase resistentesGrupo volumoso e eletroflico ligado cadeia lateral aminada

R R OO N X Y

H H H S N N O O OH

oxacilina X = Y = H cloxacilina X = H, Y = Cl dicloxacilina X = Y = Cl

Menos ativas que a penicilina frente aos microrganismos que no apresentam resistncia.

Penicilinas de amplo espectroCarter hidroflico da cadeia lateral > atividade contra G-

R RO

H H H S N N O O OH

R

X X=H ampicilina

X = OH amoxicilina Y Y = NH 2

Penicilinas de amplo espectro

carbenicilina

ticarcilina

Penicilinas latentesPenicilinas semi-sintticas de ao prolongada Administrao intramuscular ou oral Sais pouco solveis em gua Penicilinas latenciadas (amidas e steres)

HN

NH2

NO O N

S

in vivo

H N N O

S

O OH

hetacilina

O

ampicilina

O

OH

Penicilinas latentesNH2 NH2 H N N O O O O S O O O O O H N N S O

pivampicilinain vivo

O

bacampicilinain vivo

O

NH2 O OH H H

H N N O

S

+

+H OH

O

O

+OH

+O

ampicilina

O

+CO2

Penicilinas latentesH N O O N O O S

+ N H2

+ N H2

benzilpenicilina

benzatina 2

OH N O O N O O S

O H2 N

+ NH(C 2 H 5 )2

procana

benzilpenicilina

(Benzetacil)

Inibidores de -lactamasecido clavulnicoProduto de fermentao Fraca atividade antibacteriana Inibidor irreversvel de -lactamaseN O O OH H O CH2OH

SulbactamSntese qumica a partir de penicilina Oxidao do enxofre sulfona potncia Inibidor irreversvel de -lactamaseO

HO O S N OH O

Inibidores de -lactamase

CEFALOSPORINASRO O O H N7 8

6 1

S2 3 4

-lactmicos clssicos Carboxila livre

N

5

R 1OH

1 ou + grupos amino na cadeia lateral Anis so dobrados no eixo C-6 N-5

cefalosporinas = susceptveis a ataques ncleo e eletroflicos

Sais hidrossolveis ou compostos anfteros

CEFALOSPORINASCephalosphorium sp. Cefalosporina C

Modificaes moleculares

cefalosporinas melhoradas

Instabilidade de cefalosporinas no grupo acetila

CEFALOSPORINAS DE 1 GERAO

Ativas contra bactrias G + (cocos) Sem atividade significativa frente a G Sem atividade frente a MRSA

CEFALOSPORINAS DE 1 GERAO

CEFALOSPORINAS DE 2 GERAO

Ativas contra bactrias G + Melhor atividade frente a G (cepas de Klebsiella, Cinetobacter, Enterobacter, E. Coli ) Atividade frente a Haemophilus influenzae

CEFALOSPORINAS 2 GERAO

cefuroxima Uso parenteral Resitncia -lactamases

cefaclor Uso oral

cefprozil Uso oral Mais ativo frente a G -

CEFALOSPORINAS DE 3 GERAO

Menos ativas frente a Staphylococcos que a 1a gerao Muito mais ativas frente a G Particularmente teis em infeces nosocomiais por cepas hospitalares multi-resistentes Antibiticos mais caros

CEFALOSPORINAS 3 GERAONOME OFICIAL cefoperazona

RO

H N N O O

S

Resistncia a -lactamasesROH

RHO

RN N S N N CH3

C2H5

N

N

NH

cefotaximaN H 2N SO N N H 2N S

O NOCH3

CH2OCOCH3

ceftazidima

CH3 COOH CH3N+

ceftriaxonaN H2 N S

NOCH3S N

CH3 N N OH O

CEFALOSPORINAS 3 GERAO uso oral

ceftibuteno

cefopoxima proxetil

CEFALOSPORINAS DE 4 GERAO

Espectro de ao semelhante aos agentes de 3a gerao Atividade frente a Pseudomonas aeruginosas e algumas enterobactrias resistentes aos agentes de 3a gerao Mais ativos que os de 3a gerao frente a bacterias G +

CEFALOSPORINAS 4 GERAOQUARTA GERAORO O O OH H N N S

Resistncia a -lactamasesR

NOME OFICIAL cefepimaN H 2N

RNOCH3

R`

N

+

S NOCH3 N

H 3C

cefpiroma

N

+

H 2N

S

Penetrao em G-

Antibiticos -lactmicos no-clssicos CarbapenemasOH O HO H N O O CH 3 S OHS

NH NHHO H

CH3

H3C

H

O H S OH N H H

imipenem

N O O

meropenem meropenem

Boa penetrao atravs de porinas Estveis e at inibitrios de -lactamase Amplo espectro

Antibiticos -lactmicos no-clssicos MonobactmicosOH2N N S

O N H N O

Resitncia -lactamases

O H3C

N

S O 3 -Na+

CH 3 C O 2 -Na+

aztreonam

Praticamente exclusivos contra G Capaz de inativar certas -lactamases Demonstrou que o anel fundido no essencial para atividade

Antibiticos -lactmicos no-clssicosNcleo cefalospornico no-clssicoNH2

H

H N

carbacefema O COOH O NH2

O O

loracarbacefe

Cefalosporina quimicamente mais estvel 2a gerao

ANTIBITICOS POLIPEPTDICOSResistentes a proteases vegetais e animais Presena de peptdeos cclicos e aminocidos incomuns ou com estereoqumica D mesmo antibitico produzido por organismos diferentes um organismo pode sintetizar vrios antibiticos muitos contm grupos lipdicos atividade muito especfica dificulta modificaes

Podem ser cido, bsico ou neutros

Mecanismo de ao dos polipeptdicosDesorganizao da estrutura das membranas

Perdem a propriedade de semi-permeabilidade

Txicos em humanos uso restrito (nefro e neurotoxicidade) Difcil desenvolvimento de resistncia

ANTIBITICOS POLIPEPTDICOS

polimixina B colicistina (D-leu no lugar de D-Phe) Contra G - em casos graves (P. aeruginosas, Shigella sp., E.coli) Neuro e nefrotxicos

ANTIBITICOS POLIPEPTDICOS

vancomicina

teicoplanina

Atua na sntese de parede Uso contra G + particularmente MRSA

ANTIBITICOS POLIPEPTDICOS

Uso contra G + Tpico e IM contra Staphylococcus aureus

bacitracina

ANTIBITICOS POLIPEPTDICOSStreptograminas

quinupristina

+

dalfopristina

Uso IV contra Enterococcus faecium resistentes vancomicina e infees cutneas por S. aureus So bacteriostticas combinao bactericida Atuam inibindo a sntese protica ligao no ribossomo 70S