ANTIBIÓTICOSProfa. Carlota Rangel Yagui

corangel@usp.br

ANTIBIÓTICOS

� Inibidores de parede celular

N

S

O

HH

NH

R

O

OH

O

N

S

O

HH

NH

R

O

OH

O

N

S

O

HH

NH

R

O

OH

O

N

S

O

NH

O

R

O OH

R´N

S

O

NH

O

R

O OH

R´N

S

O

NH

O

R

O OH

R´

penicilinas cefalosporinas

ANTIBIÓTICOS

� Desorganização da estrutura das membranas

� Perdem a semi-permeabilidade

Polimixina B vancomicina

Antibióticos polipeptídicos

ANTIBIÓTICOS IIProfa. Carlota Rangel Yagui

corangel@usp.br

Antibióticos Inibidores da Síntese Protéica

Mecanismos de Ação

� Interferem no reparo e crescimento celular, reprodução� Podem ser bacteriostáticos ou bactericidas

CLORANFENICOL E DERIVADOS

� 1o antib. de amplo espectro oral

� Isolado de Streptomyces venezuelae

� síntese química total desde 1949

� amargo → pró-fármacos (ésteres)

� Causa discrasias sanguíneas graves

� Uso oftálmico e casos especiais (febre tifóide, meningite, alergia à penicilinas)

YNH

OH

OH

O

Cl

ClNO2

CLORANFENICOL E DERIVADOS

� substituinte no anel capaz de ressonância

� R,R-propanodiol = essencial

� hidroxila livre – ligação de H

� dicloroacetamida – importante, pode ser substituído por grupo eletrofílico

YNH

OH

OH

O

Cl

Cl

Y

NO2

CH3SO

2

cloranfenicol

tianfenicol

Y

� Bacteriostático

� Inibição estereoespecífica da peptidiltransferase

Impede o alongamento da cadeia peptídica e o movimento dos ribossomos ao longo do m-RNA

� Liga na subunidade 50S do ribossomo em sítio próximo aodos macrolídeos - incompatibilidade

Mecanismo de ação do cloranfenicol

R

OH

X Y N(CH3)2

OHOHO O

OH

O

NH2

OH CH3H

1

3

45678

10 11 12 29

TETRACICLINAS� Amplo espectro

� Isoladas de Streptomyces Processos semi-sintéticos

� Grupo cromóforo – amarelas

� Estereoquímica é importantepKa = 9,5

pKa = 3,5

pKa = 7,7

pI ~ 5

R

OH

X Y N(CH3)2

OHOHO O

OH

O

NH2

OH CH3H

1

3

45678

10 11 12 29

TETRACICLINAS

� Presença de anel naftaceno parcialmente reduzido

naftaceno

Efeitos colaterais

� Náusea, vômito, diarrérias, flatulência

� Anorexia

� Destruição da flora entérica

� Hipersensibilidade e fotossensibilidade

� Superinfecção - monilíase (C. albicans)

� Atraso no crescimento ósseo e manchas nos dentes

M M = metal di ou trivalente

O

O

NH2

OHOOOH

R4 R3 R2H

R1 N

OHH

H

O

O

NH2

OHOOH

R4 R3 R2H

R1 N

OHH

OH

O

O

NH2

OHOOOH

R4 R3 R2H

R1 N

OHH

M

FORMAÇÃO DE QUELATOS

Complexos com sais de ferro, cálcio,

magnésio, alumínio

Vias de administração

� Administração IV tromboflebite

� Administração IM dolorosa (complexação com Ca2+)

� Administração por via oral

via de escolha

evitar administração concomitante com

antiácidos, laticínios

� Orientação αααα-stereo do grupo dimetilamino em C4

essencial par atividade

� Tetracilcinas antigas – perdem aproximadamente 50% da potência

Epimerização das tetraciclinas

4-Epitetracycline

Instabilidade das tetraciclinas

� Meio ácido – desidratação e inativação

hepatotoxicidade

Instabilidade das tetraciclinas

� Meio básico – clivagem e inativação

Mecanismo de ação das tetraciclinas

� Inibem a síntese protéica bacteriana - BACTERIOSTÁTICOS

� Ligam na unidade 30S do ribossomo e inibem a subsequenteligação da RNA aminoaciltransferase

� Interferem com a interação códon-anticódon

� Penetram por difusão passiva ( + lipofílicas) ou através de canais gerados pelas porinas (+ hidrofílica)

� Distinção imperfeita entre ribossomo 70S (bactérias) e 80S (homem) – efeito antianabólico significativo com uso IV durante gravidez

Tetraciclinas

� Streptomyces aureofaciens

� tetracilina clássica� baixo custo

� Produzida por S. aureofaciensgeneticamente modificado

� Quimicamente mais estável� Precursor para outros fármacos

tetraciclina

demeclociclina

Tetraciclinas

� Sintetizada a partir de demeclociclina� Mais lipofílica - ↑ biodisponibilidade� Não sofre degradação em C6� Melhor espectro de ação

� Produzida por S. rimosis

� Mais hidrofílica� Baixa biodisponibilidade (60%)

minociclina

oxitetraciclina

Tetraciclinas

� Menos efeitos colaterais gástricos� Não sofre degradação no C6 � Uso contra B. anthracis

doxiciclina

Novas tetraciclinasGlicilciclinas

� Aprovada em 2005

� Desenvolvida para combater resistência à tetraciclinas

� Combate de infecções resistentes - MRSA

tigeciclina

Tygacil® - Wyeth

(minociclina + N,N,dimetilglicilamida)

ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS� Amplo anel contendo lactona (éster cíclico)

� Um ou mais açúcares ligados ao anel

� Geralmente um açúcar carrega um grupo amino (pKa = 8)

sabor desagra-

dável

� Inibem o ciclo de alongamento – inibição da translocaçãodo aminoacil t-RNA

Inibição da síntese protéica

Mecanismo de ação dos antibióticos macrolídicos

� Espectro estreito

� Tratamento de infecções respiratórias (G+) e DST (gonorréia e clamídia)

� Baixa toxicidade e baixa alergenicidade

� São bacteriostáticos

Desenvolvimento de resistência

� Enzimas metilam resíduo de guanina em seu RNA

� Alteração de uma adenina porguanina

Dificultam a ligaçãodo antibiótico ao RNA

� Processo ativo de expulsão do antibiótico pela bactéria

ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS

� Ésteres de eritromicina(estolato, etil succinato)

mascarar gosto amargo

eritromicina

ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS

� metil éter previne efeitos gástricos

doses menores e menos frequentes (+ lipofilico)

� Uso em úlcera por H. pylori

claritromicina

ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS

azitromicina

� Remoção da carbonila e inserção de N-metila

� Expansão do anel

Evita spirocetal

� ↑↑↑↑ T1/2 dose única diária

� Melhor penetração

� Maior atividade frente a G -

ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS

diritromicina

� Maior estabilidade ácida que eritromicina, menor espectro

� Menos interações com fármacos não é substrato de P-450

NOVOS MACROLÍDICOS

CETOLIDAS

telitromicina(Ketek)

� Introduzido em 2004 pela Aventis

� Substituição do açúcar por ceto-grupo

� Carbamato cíclico

Amplo espectro

� Uso em penumonia, bronquite crônicae sinusite aguda

NOVOS MACROLÍDICOS

CETOLIDAS

cetromicina

(Advanced Life Sciences)

� Ensaios clínicos em fase III

� Tratamento de pneumonia

� Utilização em dose única diária

N

N

OH OH

OHO

O

O

NH

O

OHO

O

OH

O

N

ponte ansa

rifampicina

O

O

N rifamida

MACROLÍDICOS - ANSAMICINAS

(tuberculostático)

� Cromoforo benzoico/naftalenico ligado a cadeia policetona que termina no cromoforo por ligação amida

MACROLÍDICOS - ANSAMICINAS

rifaximin (Xifaxam® - Salix Pharmaceutical)

� Aprovado em 2004

� Não-sistêmico – não atravessa a parede gastrointestinal

� Uso para diarréia por E. coli

LINCOSAMIDAS

� tiometilaminoctosídio� ác n-metil pirrolidilcarboxílico

� Farmacologicamente semelhantes aos macrolídicos

ligação peptídica

Mecanismo de ação

� Ligam na subunidade 50S do ribossomo em sítio parcialmente sobreponível aos macrolídicos

resistência cruzada

� Semelhante aos macrolídicos:

� Inibem o ciclo de alongamento – inibição da translocaçãodo aminoacil t-RNA

Inibição da síntese protéica

� Isolado de Streptomyces

lincolnensis

� Produto de partida para a síntese de clindamicina

lincomicina

� Mais lipofílica e bioativa que a lincomicina

� Melhor absorção oral

� Atuam em G+ (boa opção no caso de alergia à penicilina)

� Uso tópico contra acne – opção às tetraciclinas (amarelas)

clindamicina

Efeitos colaterais - lincosamidas

� Náuseas, vômitos, cólicas e diarréias

� Efeito mais grave:supressão da flora normal

crescimento acentuado de Clostridium difficile

liberação de endotoxina glicoprotéica por lise

Colite pseudomembranosa

(outros antib. de amplo espectro também podem resultar em colite)

AMINOGLICOSÍDIOS / AMINOCICLITÓIS

� Grupo farmacofórico = 1,3-diaminoinositol

� Podem ter açucares como substituintes - aminoglicosídios

� Nefro e ototoxicidade – uso restrito em infecções G – severas(apesar do amplo espectro)

AMINOGLICOSÍDIOS / AMINOCICLITÓIS

� Não absorvidos no TGI ���� administração IM ou IV

� Antibacterianos preferencialmente uso tópico

� Penetram lentamente nas células ligando-se aos LPS

captação inibida por Ca+2 e Mg+2

� Desenvolvimento de resistência:

Enzimas acetilam, adenilam, fosforilam o antibióticoprevinem ligação no ribossomo

Diminuição da captação do antibiótico

proteínas de membrana destrói permeabilidade seletiva

Mecanismo de Ação

� São bactericidas

� Doses subtóxicas:

ligam-se à subunidade 30S prejudicando a função de

revisão do ribossomo

seleção de aa incorretos↓

proteínas não-senso

� ↑↑↑↑ captação celular do antibiótico – doses tóxicas:

inibição total da síntese protéica

O

O

OOH

NH2

OH

OH

NH2

NH2

OH

O

NH2

OHOH

OH

canamicina

� um dos antibióticos maisestáveis quimicamente

� tuberculostático

O

O

OOH

NH2

OH

OH

NH

NH2

OH

O

NH2

OHOH

OH

O

NH2

OH

amicacina

� derivado sintético dacanamicina

� maior espectro de açãoda classe

� resistência à inativação

OOH

NH

CH3

O

O

NH2

NH2

OH

O

NH

R2R1

NH2

OH

OH

R1 = R

2 = CH

3

R1 = CH3, R2 = H

R1 = R

2 = H

gentamicina C1

gentamicina C2

gentamicina C1a

NH2

OH

NH2O

NH2

OHNH

2

NH2

OH

OHNH2

OH

tobramicina

� atividade significante frentea P. aeruginosas

� Menos hidroxilas livres –menos ataque enzimático

� uso em infecções resistentesà gentamicina

Imcompatibilidade: gentamicina e penicilina

� Acilação no C1 da gentamicina

� Inativação dos dois antibióticos

� Administração IM em braços diferentes – tratamento de P.aeruginosas

� sanitização intestinal pré-cirúrgica

� infecções enteropatogênicaspor E. coli

O

O

O

NH2

NH2

O

O

NH2

OHOH

NH2

OH

O OH

OH

OH

NH2 NH

2

OHH

neomicina B

� uso em tuberculose

� leva ao desenvolvimentode candidíase

O

O

OH

OH

NH2 NH

2

O

OH

NH

OHOH

NH

NH2

NH NH2

NH

OH

CH3

CHO

estreptomicina

OXAZOLIDINONAS� Classe nova de antibióticos sintéticos

� Antibióticos de última geração frente a G+ resistentes

� Infecções nosocomiais (MRSA)

� Mecanismo de ação = inibe a iniciação da síntese protéica (formação do complexo N-formilmetionil tRNA-mRNA-70S)

única classe que apresenta este mecanismo

linezolida (Zyvox®)

Pharmacia (2000)

Antibióticos que inibem a síntese de ácidos nucléicos

� Streptomyces niveus

� inibe a função da DNA girase (local diferente das quinilonas)sinergismo

� Amplo espectro

� Uso oral

� Efeitos colaterais: discrasias, hepatotoxicidade

� Surgimento de resistência

AGENTES DIVERSOS

↓↓↓↓ uso

novobiocin

AGENTES DIVERSOS

mupirocin

� Pseudomonas fluorescens

� sofre hidrólise in vivo somente uso tópicoInfecções de pele por cocos G+

� Amplo espectro

� Inibe isoleucil transfer-RNA sintaseprevine incorporação de Ile nas proteínas bacterianas

� Resistência por alteração da enzima sintase

O

O

tetraidrotetracenquinona

ANTRACICLINAS

CROMÓFORO

- Inibem a síntese de ácidos nucléicos intercalando entre os paresde bases – previnem a replicação.

- Geram radicais livres de oxigênio – danificam o DNA e membranas

- Uso: antineoplásicos

daunorrubicina doxorrubicina epirrubicina

idarrubicina mitroxantrona