Branko

Miličević

P A T O F I Z I O L O G I J A

P A T O F I Z I O L O G I J A

PREDAVANJA

POREMEĆAJI METABOLIZMA

GENETSKIH MEHANIZAMA

”SVE SREĆNE PORODICE LIČE

JEDNA NA DRUGU, SVAKA

NESREĆNA PORODICA,

NESREĆNA JE NA SVOJ NAČIN”

„Ana Karenjina“

(Lav Nikolajevič Tolstoj)

Kako funkcioniše zdrav organizam proučava FIZIOLOGIJA. Svi procesi u zdravom organizmu funkcionišu na jedan isti način.

Sve poremećaje funkcije zdravog organizma koje dovode do bolesti proučava PATOFIZIOLOGIJA. Poremećaji nastaju na mnogo načina. /B.M. &M.U/

Van Alenovi pojasevi radijacije – put u svemir (nepoznato)

(R)Evolucija dijagnostike poremećaja (bolesti):

-Simptomi/ znaci – inspekcija, palpacija, perkusija, (ceo organizam) auskultacija

- Pregled urina/krvi... – određivanje pojedinačnih (telesne tečnosti) supstanci, uobl. el. krvi/urina

- Medicinska slikanja – UZ, RTG, CT, MR, γ- kam.,PET (delovi organa, tkiva)

-PH nalaz - mikroskop, bojenja... (pojedinačne ćelije)

- Subcelularni elementi – el.mikroskop, PCR...

Put u nepoznato...

ĆELIJA

20 μm = 20.000 nm

4 µm

ĆELIJSKO JEDRO Jasno se vide hromatinska vlakna

=4.000 nm

Hromozom

0,7 µm

HROMOZOM

700 nm

Hromatinske niti su uvijene u klupka prečnika svega 0,2 um.

200 nm

Nukleozom

0,03 µm

U

hromatin

skim

nitima se

nalaze

nukleozo

mi

prečnika

0.03 um. 30 nm

Histon sa DNK

0,01 µm

Histon sa

DNK

10 nm

DNK

0,002 µm

D N K

Dva hiljadita dela mikrometra! -2 nanometra!

Svaki hromozom je izgrađen od oko

100.000 molekula DNK i prosečno ima

oko 4.000 gena. Jedro svake ćelije sadrži 46 hromozoma, po 23 para.

Od njih, 22 su para autosomna i oni su homologni – na

istim lokusima su geni za nasleđivanje istih osobina.

A 23. par hromozoma su polni hromozomi, koji su kod

žena homologni (X i X), dok su kod muškaraca

različiti - heterozigotni (X i Y).

GENOM – zbir svih gena jedne vrste. Genom čoveka

čini oko 46.000 gena od kojih svaki ima u proseku

desetak varijacija (pa zato

po nekima genom čoveka sadrži 450.000 – 500.000

gena).

Svaka ćelija našeg organizma poseduje SVE

gene, ali je najviše njih 20% aktivno –

derepresirano, svi ostali su represirani –

„uspavani“, nefunkcionalni.

EKSPRESIJA GENA – Nivo ispoljavanja gena jednog

organizma kao rezultat interakcije genotipa sa

okruženjem – gen postoji, ali nije izražen u fenotipu.

Ekspresivnost može biti varijabilna

PENETRANTNOST, odn. prodornost gena – kada je

neki gen različito izražen kod različitih osoba, onda je

on sa različitom prodornošću, tj. penetrantnošću. Geni

koji su uvek izraženi, npr. geni za antigene krvnih

grupa (A, B, O) su 100% penetrantni.

Poremećaji procesa nasleđivanja izazivaju

nastanak naslednih bolesti. Za sada je

poznato oko 4.000 naslednih bolesti.

Zbog povećanog nivoa radijacije njihov

apsolutni broj će biti sve veći, a zbog

smanjenja procenta infektivnih bolesti,

porašće procenat obolelih od naslednih

bolesti.

POREMEĆAJI IZAZVANI PROMENOM GRAĐE

(MUTACIJAMA) JEDNOG GENA - GENOPATIJE

Promena građe jednog gena može nastati:

- Spontano, bez jasne uzročno-posledične veze, i

- Indukovano, dejstvom tzv mutagena (fizički, hemijski i

biološki).

Najvažniji fizički mutageni su nejonizujuće, ultraviolentno i

jonizujuće zračenje.

Hemijski mutageni mogu biti ksenobiotici (npr.lekovi uneti

spolja) ili endogeno stvoreni molekuli npr. slobodni kiseonični

radikali.

Biološki mutageni su najčešće virusi, koji pod određenim okolnostima aktiviraju represirane (“uspavane”) protoonkogene u genomu.

U LJUDSKOM GENOMU IMA OKO 120 PROTOONKOGENA !

APOPTOZA–Progarmirana smrt ćelije.

(Resorbuju se svi delovi ćelije bez rezidua)

Ako se apoptoza iz nekog razloga ne aktivira, a

mutacija DNK se desi u gametima, nastala

mutacija se prenosi na sledeću generaciju.

Poremećaji zavise od prirode belančevine koju

stvara izmenjeni gen, njene uloge u

metabolizmu, kao i od toga da li je mutirani gen

dominantan ili recesivan u odnosu na njegov

normalni alel – NASLEDNA BOLEST !

Bolesti koje se nasleđuju mutacijom samo jednog

gena nasleđuju se po Mendelovim zakonima i dele se

u tri velike grupe i dva specijalna slučaja (SC):

1. Autosomno dominantno nasleđivanje

2. Autosomno recesivno nasleđivanje

3. Nasleđivanje vezano za X hromozom (mutacije

na hromozomu pola)

SC: 1. Intermitentno nasleđivanje

2. Kodominanto nasleđivanje

1. Autosomno dominantno nasleđivanje – ispoljava se i u

heterozigotnom stanju (uvek je jedan od roditelja oboleo, a

da li se bolest manifestovala, zavisi od ekspresije i

penetrantnosti gena). Samo jedan od homolognih gena

zamenjen - dolazi do oboljenja. Obično je poremećena

sinteza neke ključne strukturne belančevine. Od oko

1.200 bolesti najčešće su:

•Porodična hiperholesterolemija,

•Nasledna sferocitoza

•Policistična bolest bubrega

•Akutna intermitentna porfirija

•Marfanov sindrom

Autosomno recesivno nasleđivanje – heterozigotni oblik - oba gena, i od majke i od oca su patološki izmenjeni. Najčešće je u pitanju krvno srodstvo. Ako je samo jedan alelni gen patološki izmenjen, bolest se može preneti na potomstvo, a takva osoba je nosilac patološkog gena – konduktor. Najčešće bolesti:

Cistična fibroza

Fenilketonurija

Wilsonova bolest

Galaktozemija

Beta talasemija

3. Nasleđivanje vezano za X hromozom (mutacije na hromozomu pola). Retko dominantno (obolevaju i žene). Najčešće recesivno – obolevaju muškarci - heterozigotni u odnosu na X hromozom. Bolest ne prenose na sinove (zbog Y hromozoma). Najčešće bolesti su: Hemofilija Daltonizam Deficit enzima dehidrogenaze-6-fosfata u eritrocitima Dišenova (Duchenne) muskularna distrofija, Fabrijeva bolest (Angiokeratoma corporis diff. Fabry)

SPECIJALNI SLUČAJEVI

A. Intermitentno nasleđivanje – između dominantnog i recesivnog.

Kod homozigotnih osoba bolest se ispoljava punom kliničkom slikom, a kod heterozigotnih klinička slika

je mnogo blaža.

Anemija srpastih ćelija (eritrocita) – drepanocitoza.

B. Kodominanto nasleđivanje – najređe, ali važno zbog nasleđivanja krvnih grupa.

Dva alelna gena su različiti, ali su oba dominantni. Naime, od tri gena za krvne grupe, A i B su dominantni, dok je O recesivan. To znači da će se geni A i B uvek fenotipski izraziti, bez obzira na postojanje gena O. Nosilac O krvne grupe može biti samo OO, jer ako je neko AO onda je fenotipski A krvna grupa (isto kao i AA), odn. ako je neko BO onda je B krvna grupa (isto kao i onaj sa fenotipom BB). Ako je jedan roditelj AA ili AO, a drugi BB ili BO, dete će biti AB krvne grupe.

POREMEĆAJI IZAZVANI PROMENOM GRAĐE (MUTACIJAMA) VIŠE GENA - POLIGENOPATIJE

Nastaju istovremenom mutacijom više gena i ne podležu Mendelovim zakonima nasleđivanja. Ispoljavaju se samo u sadejstvu faktora spoljašnje sredine. Najčešće bolesti:

Povišen pritisak (Hypertensio arterialis)

Ateroskleroza,

Koronarna srčana bolest

Šećerna bolest (Diabetes mellitus)

Astma

Gojaznost

Multipla skleroza

Rakovi

NENORMALNOSTI GRAĐE HROMOZOMA

TRANSLOKACIJA

ХВАЛА НА ПАЖЊИ !!!