12/1/2015

1

NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

HIỆN NAY

PGS TS PHẠM THỊ LỆ HOA

BV ĐHYD THÁNG 12/2015

12/1/2015

2

NỘI DUNG

1. Lược qua về thực hành điều trị hiện nay

2. Những hạn chế và thách thức

3. Những điểm quan trọng trong thực hành hiện nay

4. Đồng thuận của thế giới 2014-2015

5. Kết luận

12/1/2015

3

Bệnh viêm gan B mạn

• VG B mạn vẫn còn là mối đe dọa gây XG, HCC trong 2-3 thập niên kế tiếp

• HBV:

• Không trực tiếp gây tổn thương gan

• DNA tồn tại kéo dài trong nhân tế bào gan.

• Thuốc nhóm NAs kiểm soát virus trong máu, không tiệt trừ khỏi.

• Quan hệ virus-ký chủ thay đổi theo thời gian. Cần giám sát lâu dài

• ĐIỀU TRỊ CẦN KÉO DÀI – KHÁNG THUỐC/ THUỐC MỚI – TUÂN THỦ?

• KIỂM SOÁT VIRUS – CHƯA HẲN HẾT NGUY CƠ HCC

• Tiến bộ trong điều trị HCV Triển vọng thuốc điều trị cho HBV?

12/1/2015

4

2013 Ước đoán Thay đổi từ 1990-2013 % thay đổi

XG (liên quan HBV) 317.384 +83.487 +36%

UTG (liên quan HBV) 300.000 101.649 +51%

XG (liên quan HCV) 357.807 +144.738 +68%

UTG (liên quan HCV) 342.000 +255.083 +292%

Bệnh liênquan với HBV 686.029 +168.787 +33%

Bệnh liên quan với HCV 703.788 400.975 +132%

Bệnh do HBV+HCV 1.454.381 +559.630 +62,5%

Tử vong liên quan với bệnh VGSV của thế giới năm 2013

Jalan R. J Hepatol 2015; 62; S1-3

12/1/2015

5

Những hiểu biết quan trọng về nhiễm HBV Các lựa chọn điều trị

1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2-S19.

2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007.

3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008.

4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521-1531.

5. Roche. Pegasys® EU SPC. Jun 2007.

1992

Interferons1

2003 2005

2007

2008

1998

LVD2

PegIFN5

ADV3 ETV6

LdT9

TDF10

REVEAL: Liên quan giữa TẢI LƯỢNG VIRUS và XƠ GAN/ HCC7,8

2004

NC chính: Điều trị kháng virus làm chậm tiến triển VGVB mạn4

2006

6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008.

7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65-73.

8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678-686.

9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007.

10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.

12/1/2015

6

KHÁI NIỆM VÀ MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ

Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561; EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185; WHO 2015 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines

LÂU DÀI

Cải thiện xơ hóa/ xơ gan

Ngừa Ung thư gan

TIỆT TRỪ HBV (MẤT HBsAg)

ĐIỀU TRỊ KHỎI

• “Khỏi về chức năng” (FUNCTIONAL CURE): tuổi thọ người nhiễm HBV = người khỏi /không nhiễm HBV

• “Khỏi về virus”: ức chế virus trong máu, giảm kháng nguyên, ổn định sinh hóa dù ngưng điều trị.

12/1/2015

7

LƯỢC QUA VỀ THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY

12/1/2015

8

Lược qua về thực hành điều trị hiện nay

1. Chọn lựa bệnh nhân có chỉ định điều trị: Thải trừ miễn dịch CHB e(+), Trốn thoát miễn dịch CHB e(-). Không điều trị bệnh nhân dung nạp miễn dịch (ALT bình thường).

2. Đơn trị bằng thuốc nhóm hoạt lực mạnh (TDF, ETV). Không đơn trị thuốc hoạt lực thấp, hàng rào kháng thấp (ALM, ADV)

3. Đạt ức chế virus tối đa và sớm. Không sao chép = Không kháng thuốc (NR=NR)

4. Phối hợp thuốc hoạt lực mạnh không cần thiết khi không có dữ liệu về kháng thuốc

12/1/2015

9

5. Ngưng thuốc:

HBeAg dương: 12 tháng sau chuyển đổi HBeAg (Mất HBeAg, có antiHBe, HBVDNA âm)

HBeAg âm: HBVDNA âm 4 lần mỗi 6 tháng (không dựa trên HBsAg)

Lược qua về thực hành điều trị hiện nay

1. Kiểm soát tốt virus kéo dài với thuốc hoạt lực mạnh. Không còn quan ngại kháng thuốc.

2. Kéo dài cuộc sống chất lượng cho BN Xơ gan

3. Cải thiện tiếp cận thuốc cho bệnh nhân.

THÀNH TỰU

12/1/2015

10

NHỮNG HẠN CHẾ VÀ THÁCH THỨC

TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

12/1/2015

11

Vì sao các biện pháp điều trị hiện nay chưa đạt mong muốn?

Thực tế đạt được:

• Ức chế nhưng KHÔNG TIỆT TRỪ HBV. Mất HBsAg tỷ lệ thấp

• Phục hồi phản ứng viêm và xơ hóa KHÔNG HOÀN TOÀN

• Giảm, KHÔNG NGĂN TRIỆT ĐỂ Xơ gan và Ung thư gan

Kỳ vọng:

• TIỆT TRỪ HBV

• PHỤC HỒI bệnh lý gan

• PHÒNG NGỪA Xơ gan và HCC

NHỮNG ĐIỂM HẠN CHẾ VÀ THÁCH THỨC

12/1/2015

12

THÁCH THỨC: Mất HBsAg VỚI ĐIỀU TRỊ NAs

NGUỒN GỐC HBsAg

1. pgRNA, mRNA-S/preS

2. cccDNA trở vào lại nhân

3. Đoạn DNA chứa S/preS ghép vào ký chủ

Thời gian NAs cần HBeAg (+) HBeAg (-) HBeAg (+) ALT cao

Giảm 1 log HBsAg

6.6 (1.7–17.5)

8.0 (0.5–14.9)

3.6 (1.3–16.7)

Mất HBsAg 36.4 (9.6–98.3)

38.9 (1.3–80.5)

19.5 (7.3–99.9)

12/1/2015

13

THÁCH THỨC: MẤT HBsAg VỚI PEG-IFN: Không phải mọi bệnh nhân sẽ đáp ứng với PEG-IFN

Dự báo trước điều trị: DẤU HIỆU Thải trừ miễn dịch: IMMUNE ACTIVE

• HBsAg thấp, HBeAg thấp

• HBVDNA không cao

• Tăng ALT

Dự báo trong khi điều trị Giảm HBsAg, HBVDNA W12/24

(RGT - Response Guided Therapy)

CÁ THỂ KHÔNG ĐÁP ỨNG?

STOPPING RULE?

2.5 5.0 7.5 10.0 15.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0

% đáp ứng

Log

HB

sAg

tuần

12

Log HBVDNA tuần 12

6.0

5.5

5.0

4.5

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Hansen BE. Chan HLY et al, AASLD 2012

PEG-IFN 2 tác động

• Điều hòa miễn dịch cccDNA Giảm HBsAg • Gián tiếp ức chế sao chép Giảm HBVDNA

12/1/2015

14

THÁCH THỨC: KIỂM SOÁT VIRUS/HBVDNA ÂM: CÓ TRÁNH ĐƯỢC HCC?

Điều trị NAs có đáp ứng; không ngăn hoàn toàn HCC

(REVEAL-B (Liu 2013); Kim EASD 2013)

HCC xảy ra dù đang dùng NAs, đa số ờ nhóm HBVDNA <3log cps/ml N=167, dùng NAs, genotype C ưu thế, theo dõi 5,8 năm (213.1 năm). 9 ca phát triển HCC,

Kanawana M et al. Liver Cancer 2014;3:41-52

Điều trị ETV lâu dài vẫn xảy ra HCC nhất là ở BN lớn tuổi, xơ gan

Ahn J, et al. The ENUMERATE study. AASLD 2014

HCC vẫn xảy ra ở BN không xơ gan, ALT thấp Hoang JK, et al.. AASLD 2014, Abs 1852; Lee JH, et al. AASLD 2014, Abs 1633

12/1/2015

15

Phối hợp PEG-IFN α-2a + NAs cho BN dùng NAs kéo dài Giảm HBsAg mạnh hơn, Mất HBeAg nhiều hơn

Ở người: ETV 24W PEG-IFN alfa-2a W24-48/HBeAg+ (n=77) vs ETV 48W (n=83)

Sonneveld M, et al. 63rd AASLD; 2012; Abst. 19.

ETV+ 24W Peg-IFN

P<0.001

ETV+ 24W Peg-IFN

-1

-0.5

0

24 36 48TuầnHB

eA

g d

ec

lin

e (

log

IU

/ml

HB

eAg

giảm

(lo

g IU

/ml)

P<0.001

ETV (n=83)

ETV+ 24W Peg-IFN

HB

sA

g d

ec

lin

e (

log

IU

/ml

-0.5

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0

24 36 48

HB

sA

g D

eclin

e (lo

g IU

/mL

)

Tuần

HB

sAg

giảm

(lo

g IU

/ml)

P<0.001

ETV (n=83)

ETV+ 24W Peg-IFN

• Mất HBeAg tuần 48 (18% vs. 8%)

• PEG-IFN α-2a +ETV: giảm HBV-DNA, HBeAg, HBsAg nhiều hơn • Thêm cơ hội điều trị có thời hạn cho BN NAs

-2

-1.5

-1

-0.5

0

24 36 48

HB

V D

NA

De

clin

e

(lo

g I

U/m

L)

TuầnHB

V D

NA

giả

m (

log

IU/m

l)

ETV (n=83)

ETV+ 24W Peg-IFN

THÁCH THỨC: NAs KÉO DÀI KHÔNG MẤT HBeAg?

12/1/2015

16

Yếu tố liên quan tái phát virus • Tuổi >38,5 • HBsAg lúc ngừng điều trị >2,7 log IU/ml • Thời gian đến khi có đáp ứng dài (>32,5 tháng)

THÁCH THỨC: NGỪNG NAs VÀ CHỈ ĐIỂM ĐỂ NGỪNG NAs? Quantitative HBsAg

Peng J et al. saudiJgastro.com. Nov 2015

NAs <32.5 tháng

Thời gian dùng NAs đến khi ĐƯ hoàn toàn

>32.5 tháng

P=0,0036

Tuổi >38,5

Tuổi <38,5

P=0,017

HBsAg >2,715 log IU/ml

P=0.0079

HBsAg <2,715 log

12/1/2015

17

THÁCH THỨC Liên quan với HCC ở BN NAs kéo dài: HBsAg hay HBVDNA?

HBVDNA thấp hay âm / HBsAg cao ở bệnh nhân HCC

qHBsAg và theo dõi quản lý bệnh nhân HBV mạn? Vai trò của NAs trong phòng ngừa HCC?

12/1/2015

18

BN thất bại NAs: TDF + ETV? (Zoulim F. 2014)

• ENTEBE study (N=92) TDF 300 mg + ETV 1 mg/ngày x 96 tuần: Vẫn kiểm soát virus hiệu quả

Zoulim F, et al. The Safety and Efficacy of ETV and TDF Combination for CHB in Patients with Previous NAs Treatment Failure: … the ENTEBE study. AASLD 2014, Abst. 230

BN kháng ETV: TDF ± ETV? (Lim Y-S, et al 2014)

(N= 90) HBV DNA > 60 IU/ml (4,28 ± 1,60 log), có M204V/I ± L180M

cùng T184/S202/M250. TDF 300 mg hoặc TDF + ETV 1 mg/ngày x 48W.

- HBV DNA < 15 IU/ml: Nhóm TDF: 32 (71%) vs TDF + ETV: 33 (73%)

- Giảm HBV DNA: Nhóm TDF: -3,65 ± 1,64 vs -3,77 ± 1,3 log IU/ml

Lim Y-S, et al. TDF Alone or TDF+ETV in Pts With ETV-Resistant CHB: AASLD 2014, Abst. 231

ở BN kháng ETV: Hiệu quả & An toàn TDF đơn trị = TDF + ETV

12/1/2015

19

NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ

VIÊM GAN B MẠN HIỆN NAY

2012- 2015

12/1/2015

20

TRƯỚC ĐÂY: <20 TUỔI Dấu ấn cho biết thải trừ MD?

TRẠNG THÁI QUÁ TẢI KHÁNG NGUYÊN và KIỆT QUỆ MIỄN DỊCH? DẤU ẤN NÀO NHẬN DIỆN ?

HBeAg – HBVDNA – qHBsAg – cccDNA - BIOPSY

DUNG NẠP MIỄN DỊCH CÓ HOẠT TÍNH MIỄN DỊCH

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN KHI NÀO?

Dung nạp miễn dịch hay là Kiệt quệ miễn dịch?

12/1/2015

21

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

ĐT NHIỄM TRÙNG HAY ĐT BỆNH GAN?

12/1/2015

22

• cccDNA là dạng NST đặc biệt, cấu trúc gắn với các protein chứa và không chứa histone, hiện diện trong nhân của tế bào gan nhiễm HBV Levrero M, et al. Control of cccDNA function in HBV infection. J Hepatol 2009;51:581-592.

• Phân tử cccDNA ổn định và tồn tại suốt đời sống của tế bào gan ở trạng thái tĩnh. Ở chuột thí nghiệm: hoạt động tăng sinh tế bào gan làm giảm cccDNA

(Marc Lutgehetmann 2010_HEPATOLOGY 2010;52:16-24)

• Khi có hoạt tính miễn dịch, tế bào tổn thương và tăng sinh bù trừ dẫn đến giảm dần cccDNA do chọn lọc dần các tế bào gan không chứa cccDNA.

CÁC HIỂU BIẾT MỚI: THUỐC GIÁNG HÓA cccDNA?

12/1/2015

23

4 cách ức chế cccDNA :

• Thay đổi cấu trúc di truyền Methylation cccDNA

(Epigenetic modification)

• Thay đổi cấu trúc di truyền của Protein gắn vào

cccDNA (histone)

• Tái cấu trúc Chromatin gây giáng hóa cccDNA

• Hình thành các chromatin cấu tạo khác (hetero

chromatin)

cccDNA: mục tiêu tối thượng của điều trị VG B mạn

12/1/2015

24

AASLD 2014 1. TDF+ETV cho BN kháng trị/ thất bại NAs hay ETV 1, 2

2. Chuyển PEG-IFN cho BN NAs/HBeAg (+): đáp ứng cao hơn 3

3. NAs giảm nguy cơ HCC, nhưng HCC vẫn xuất hiện ngay cả khi mất HBsAg (BN lớn tuổi, xơ gan).

4. Thời gian củng cố NAs sau chuyển đổi HBeAg/HBVDNA âm?

5. Cân nhắc điều trị đặc hiệu cho BN tuổi trưởng thành, ALT không hoặc tăng nhẹ?

1. Zoulim F, et al. The ENTEBE study. AASLD 2014, Abstract 230 2. Lim Y-S, et al. TDF alone or TDF+ETV combination in ETV-Resistant Pts .... AASLD 2014, Abs. 231 3. Marcelin M, et al. HBsAg Loss with TDF plus PEG-IFN alfa-2a in CHB: AASLD 2014, Abstract 193

12/1/2015

25

Đồng thuận AASLD 2015

1. Điều trị bệnh gan và HBV có hoạt tính (immune active CHB). PEG-IFN, TDF và ETV chọn lựa hàng đầu. Phối hợp PEG-IFN+NAs không chứng minh tăng hiệu quả.

2. Không điều trị cho bệnh nhân dung nạp miễn dịch. Theo dõi ALT ít nhất mỗi 6 tháng. Chỉ điều trị khi biopsy có viêm hoại tử hay fibrosis đáng kể.

3. Thời gian điều trị củng cố sau chuyển đổi HBeAg ở BN NAs: ít nhất 12 tháng với ALT không tăng và HBVDNA âm. Cân nhắc dừng điều trị hay tiếp tục đến mất HBsAg tùy các nguy cơ bùng phát, chi phí, chọn lựa của BN.

12/1/2015

26

Đồng thuận AASLD 2015

4. Bệnh nhân NAs có HBVDNA dương thấp kéo dài (test

kháng thuốc không phát hiện): Tham vấn tuân thủ và

ĐT tiếp/ Chuyển/Thêm nhóm có tính kháng khác.

5. ĐT cho phụ nữ mang thai: HBVDNA >200.000 IU/ml;

LAM/ Telbivudine/TDF; W28-32sau sanh ≤3 tháng;

vẫn cho con bú.

12/1/2015

27

Đồng thuận AASLD 2015

6. ĐT cho trẻ em (2-18 tuổi): HBeAg dương, ALT >1.3 ULN (30u/l); kéo dài ≥ 6 tháng; HBVDNA >6 log IU/ml.

• IFN α-2b 24 tuần cho trẻ >12 tháng.

• LAM/ETV cho >2 tuổi. TDF cho > 12 tuổi. Chỉ mới có chứng cứ 1-4 năm

• PEG-IFN α-2a chưa được chấp thuận cho trẻ do chưa có đủ chứng cứ.

7. ĐT cho BN Xơ gan còn bù (như cũ)

12/1/2015

28

CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI

12/1/2015

29

CÓ THỂ DÙNG MỘT LIỆU PHÁP CHUNG CHO MỌI BỆNH NHÂN?

• TRỊ LIỆU NÀO:

• ĐIỀU TRỊ THEO TRÌNH TỰ (SEQUENTIAL?)

• PHỐI HỢP VÀ TRÌNH TỰ KẾT HỢP

(COMBINATION?)

12/1/2015

30

Giải pháp hiện nay Tác động đa phương (Multipront Approach)

NAs hoạt lực mạnh

Chống sao chép và lây nhiễm virus cho tế bào lành. Ngăn ngừa tạo nguồn cccDNA mới

Ức chế cccDNA Giảm hay chống hoạt tính của cccDNA

Hoạt hóa miễn dịch

Hoạt hóa miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu. Phục hồi trạng thái kiệt quệ miễn dịch

Chống HBV?? Ức chế chu trình của HBV (xâm nhập, tạo capsid, ...

12/1/2015

31

1. Điều trị Viêm gan B mạn: cần thiết tác động cùng lúc nhiều đích

nhắm (MULTIPRONT APPROACH).

2. PEG-IFN và NAs (ETV, TDF): trị liệu chính cho viêm gan B mạn.

3. NAs: hoạt lực mạnh, hàng rào kháng cao. Chiến lược KHÔNG

SAO CHÉP = KHÔNG KHÁNG THUỐC.

4. PEG-IFN là liệu pháp có thời hạn, tác dụng kép, giảm HBsAg tốt

hơn khi phối hợp với NAs; Ứng dụng RGT tăng hiệu quả trị liệu.

Cần thêm chứng cứ lâm sàng để được đồng thuận.

KẾT LUẬN

12/1/2015

32

5. Các dấu ấn cổ điển (chuyển đổi HBeAg, âm hóa lâu dài HBVDNA)

vẫn là những mục tiêu quan trọng. Mất HBsAg là mục tiêu cần

đạt trong thời kz có NAs hoạt lực mạnh, thuốc điều hòa miễn

dịch và các thuốc tác dụng trên cccDNA

6. CHUYỂN hay PHỐI HỢP PEG-IFN là biện pháp duy nhất hiện nay

có thể thay đổi kết cục của trị liệu cho BN khó đáp ứng.

KẾT LUẬN

12/1/2015

33

7. Nhiều vấn đề bỏ ngỏ cần chứng cứ

Thời gian dùng NAs củng cố

BN dung nạp miễn dịch và BN trẻ em

Tiêu chí ngừng NAs? Điều trị sau mất HBsAg

Tác dụng lâu dài của điều trị (fòng XG, HCC)

KẾT LUẬN

12/1/2015

34

Cơ chế Giáng hóa

cccDNA

Diệt TB gan nhiễm HBV

NAs Ức chế HBV polymerase Không Không

IFN-α

Điều hòa miễn dịch

Có (ở liều cao)

Có (Gián

tiếp, trên một số cá thể)

Điều hòa chuyển mã cccDNA (Epigenetic regulation)

Kích hoạt APOBEC gây đột biến và giáng hóa cccDNA

LT-βR agonist Kích hoạt APOBEC-3B gây đột biến và giáng hóa cccDNA

Có Không

Liệu pháp tế bào T (T cells expressing chimeric antigen receptor)

Kích thích đáp ứng lymphô T nhằm vào tế bào gan mang HBV

Không Có

Liệu pháp biến đổi biểu hiện gen (ZFNs, TALENs, CRISPR/Cas9)

Tác dụng tại vị trí đặc hiệu làm tan biến cccDNA

Có Không

CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG VIRUS VÀ TÁC DỤNG THẢI TRỪ cccDNA Yang and Jia-Horng Kao

12/1/2015

35

Hãy cùng hướng về một thế giới không bệnh gan

12/1/2015

36

Các trị liệu miễn dịch (The Liver Meeting 2014)

Sản

phẩm

Đặc điểm Nguồn gốc

ABX-2013 Vaccin trị liệu

(HBsAg+HBcAg)

Center for Genetic

Engineering and

Technology Cuba. ABIVAX

GS-4774 Vaccin trị liệu (nấm men,

biểu lộ HBsAg và HBcAg)

Gilead

GS-9620 Chất kích thích TLR-7 Gilead

DV-601 Vaccin trị liệu tái tổ hợp

HBsAg + HBcAg + phụ gia

Dynavax