TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI...

14
9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm Thị Thu Thủy Trung tâm Y Khoa MEDIC MEDIC TỈ LỆ NHIỄM HCV & PHÂN BỐ KIỂU GEN HCV TRÊN THẾ GIỚI WHO (2014): Hơn 185 triệu người nhiễm HCV

Transcript of TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI...

Page 1: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

1

TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C

MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs

TS. BS. Phạm Thị Thu Thủy

Trung tâm Y Khoa MEDIC

MEDIC

TỈ LỆ NHIỄM HCV & PHÂN BỐ KIỂU GEN HCV TRÊN THẾ GIỚI

WHO (2014): Hơn 185 triệu người nhiễm HCV

Page 2: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

2

Làm sao để người dân quan tâm đến HCV và đi

tầm soát bệnh

Đã tiêm ngừa HBV

KHI NÀO CẦN ĐIỀU TRỊ HCV

1997NIH

2002NIH

2009AASLD

2011EASL

2012APASL

Patients with persistently normal ALT should not be treated

30 % of patients with chronic HCV infection have normal ALT levels, 40 % have ALT levels < two times the upper limit of normal

Numerous factors must be considered in recommending treatment

Disease severity evaluation should be performed regardless of ALT levels (B2).All treatment-naïve patients with compensated chronic liver disease should be considered for therapy, whatever their baseline ALT level

Approximately 25% of patients with chronic HCV infection have normal ALT levels.First, we should start from a question of what the normal ALT level is.The SVR rates achieved after treatment were similar amongthose with normal and abnormal ALT levels

Regardless of the serum ALT level, the decision to initiate therapy should be individualizedbased on the: Severity of liver disease, side effects, the likelihoodof response, and the presence of comorbid conditions(Class I, Level B).

Chỉ định điều trị HCV với men gan bình thường

Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. February 24, 2016

Page 3: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

3

LỢI ÍCH KHI ĐIỀU TRỊ HCVSVR is Associated with Reduced Mortality Among

HCV-infected Persons• 530 adults in Europe prospectively followed for median 8.4 years

after HCV treatment • 192 (36%) achieved SVR

No. at riskWithout

SVR 405 393 382 363 344 317 295 250 207 164 135With SVR 192 181 168 162 156 144 125 88 56 40 28

30

20

10

0

All-cause mortality

All-

cau

se m

ort

alit

y,

%

P<0.001

Time, y

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Without SVR

With SVR

No. at riskWithout

SVR 405 392 380 358 334 305 277 229 187 146 119With SVR 192 181 168 162 156 144 125 88 56 40 28

30

20

10

0

Liver-related mortality or liver transplantation

Live

r-re

late

d m

ort

alit

y o

r liv

er

tran

spla

nta

tio

n, %

P<0.001

Time, y

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Without SVR

With SVR

LỢI ÍCH KHI ĐIỀU TRỊ HCV SỚMMeta-analysis: Risk of HCC in HCV Pts With

Advanced Fibrosis Following SVR

• 1000 patients with bridging fibrosis or cirrhosis who achieved SVR following IFN-based HCV therapy followed for median of 5.7 yrs

• Cirrhotics at greatest risk of HCC following SVR

Van der Meer AJ, et al. AASLD 2013. Abstract 143.

Cu

mu

lati

ve H

CC

O

ccu

rren

ce

(%

)

Cirrhosis

Bridging Fibrosis

P = .064

8-Yr HCC Rate, % (95% CI)

8.5

(5.8-11.2)

1.8

(0-4.3)

Yrs

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5 6 7 8

Page 4: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

4

Multi-targeted Approach for Treatment: Approved Protease, Polymerase and NS5A Inhibitors

5’ UTR region

3’ UTR region9.6 kb RNA

Polyprotein

Polyprotein Processing

Core EnvelopeGlycoproteins

Protease

NS3-4Aproteaseinhibitors

SerineProtease

Helicase SerineProteaseCofactor

RNA-dependentRNA polymerase

NS5Bpolymeraseinhibitors

nucleoside analogs non- nucleoside analogs

NS3 4A

NS3 NS4A

C E1 E2

C E1 E2

NS4B

NS4Bp7 NS2

p7 NS2 NS5A NS5B

NS5A NS5B

TelaprevirBoceprevirSimeprevirParitaprevirGrazoprevirAsunaprevir

Sofosbuvir DasabuvirBeclabuvir

LedipasvirOmbitasvirDaclatasvir

ElbasvirGS-5816

McGovern B, Abu Dayyeh B, and Chung RT. Hepatology. 2008; 48:1700-12

No longer used

Điều trị HCV: Quá khứ, hiện tại & tương lai

Interferon

Ribavirin

Pegylatedinterferons

Proof of concept for DAA

(PI)

Suppression of HCV with DAA combination

(PI + NI)

Telaprevir and boceprevir

Curability of HCV without interferon

GZR/EBR(1/2016)SOF/VEL (06/2016)

Approval of simeprevir (11/2013) and sofosbuvir (12/2013) with IFN

First approved IFN-free therapy: SOF + RBV for GT2/3

SOF/LED (10/2014)

Viekira Pak (12/2014)

1990 2000 2005 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 ?

Daclatasvir (7/2015)

Page 5: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

5

Lewitz et al., N Engl J Med 2013;368: 1878 - 87

P + R + Sofosbuvir - NEUTRINOPhase III, 12 tuần, BN chưa từng điều trị

20

40

60

80

100

Tỉ

lệ S

VR

12

(%

)

89%

n=292

Genotype 1

(89%)Tổng cộng

90%

n=327

96%

n=28

100%

n=7

Genotype 4

(9%)

Genotype 5, 6

(2%)

Sofosbuvir + RBV trong genotype 2Phage III, 12/16 tuần, có xơ gan so với không có xơ gan

20

40

60

80

100

Tỉ

lệ S

VR

12

(%

)

90% 92%

n=29 n=26

12 wkKhông xơ gan

BN chưa từng điều trị (FISSION)

60%

78%

n=10 n=9

97%

n=61

83%

n=12

12 wkXơ gan

12 wk 16 wk 16 wk12 wk

Không xơ gan xơ ganBN đã từng điều trị

(FUSION)

Lewitz et al., N Engl J Med 2013; 368: 1878 – 87; Jacobson et al., N Engl J Med 2013; 368: 1867 - 77

Page 6: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

6

Sofosbuvir (NUC) + Ledipasvir (NS5A) in G1Insights on Treatment Duration and Role of Ribavirin

SOF + LDV + RBV

SOF + LDV N=214

Treatment Naïve~16% w/cirrhosis

ION-1

SOF + LDV + RBV

Weeks0 12 24

N=217

N=217

N=217

SOF + LDV + RBV

SOF + LDV N=109

Treatment Experienced~20% w/cirrhosis

ION-2

SOF + LDV + RBV

N=111

N=109

N=111

Afdhal N et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493; Afdhal N et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898.

94%

96%

99%

99%

SOF + LDV

99%

97%

98%

99%

SVR

SOF + LDV

N=22

Treatment ExperiencedCirrhosis

ION-2

N=22

N=22

N=22

86%

82%

100%

100%

SOF + LDV + RBV

SOF + LDV

SOF + LDV + RBV

SOF + LDV

N=66

Treatment ExperiencedPI Failures

ION-2

N=64

N=50

N=51

94%

97%

98%

100%

SOF + LDV + RBV

SOF + LDV

SOF + LDV + RBV

SOF + LDV

Afdhal N et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493.

Sofosbuvir (NUC) + Ledipasvir (NS5A) in Genotype 1: ION-2 Special Subgroups

Page 7: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

7

1. Summa V, et al. Antimicrobial Agent Chemother. 2012:56; 4161-67.

2. Coburn CA, et al. ChemMedChem. 2013:8; 1930–40.

3. Harper S, et al. ACS Med Chem Lett. 2012:Mar 2; 3(4):332-6.

• HCV NS3/4A inhibitor• 100 mg once daily, oral

Grazoprevir(MK-5172)

Elbasvir(MK-8742)

• HCV NS5A inhibitor• 50 mg once daily, oral

• Broad in vitro activity against most HCV genotypes 1-3

• Retains in vitro activity against many clinically relevant RAVs1-3

• All-oral, once-daily regimen

13

Elbasvir(50 mg)

Grazoprevir(100 mg)

GRAZOPREVIR/ELBASVIR

• Hiệu quả : GT1a, GT1b, GT4

Bệnh nhân chưa từng điều trị

Bệnh nhân đã thất bại điều trị với PR

Bệnh nhân xơ gan

So sánh hiệu quả/ tính an toàn với PR/SOF trong điều trị HCV

Hiệu quả phác đồ điều trị HCV với 8 tuần

• Hiệu quả trên những nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Bệnh nhân đồng nhiễm HIV

* Tính an toàn của thuốc

Page 8: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

8

NGHIÊN CỨU C-EDGE : PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ 12 TUẦN CỦA GRAZOPREVIR (MK-5172) / ELBASVIR (MK-8742) CHO BỆNH NHÂN

VIÊM GAN C MẠN KiỂU GEN 1, 4, 6.

SVR12 P

atie

nts

, %

All Patients

144/157 129/131299/316

92% 99%95%

GT1a GT1b GT4

100%

18/180%

25%

50%

75%

100%

GT6

80%

8/10

Non-virologic failure

4 3 1 0 0

Breakthrough 1 1 0 0 0

Relapse 12 9 1 0 2

15

Elbasvir(50 mg)

Grazoprevir(100 mg)

NGHIÊN CỨU C-EDGE: HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA PHÁC ĐỒ

GRAZOPREVIR / ELBASVIR +/- RBV 12 HAY 16 TUẦN CHO BỆNH NHÂN

HCV G1, G4 HAY G6 ĐÃ THẤT BẠI VỚI PEGINTERFERON / RBV

3535

3737

3538

3939

6167

5864

6266

6262

* Per-protocol population excluded 12 patients [Lost to follow up (2 patients), Withdrew consent (2 patients), No documentation for prior treatment failure classification (2 patients), Prohibited prior medical condition - ascites (1 patient), Non-medication-related non-compliance with study drug (1 patient), Illegal drug user (1 patient), Prohibited medication (1 patient), Non-compliance due to adverse event (1 patient), Death (1 patient]95% Confidence Intervals by the Clopper-Pearson (exact) method

Page 9: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

9

SVR12 trên Bn HCV GT1/4/6 chưa từng điều trị và thất bại với PR trước đây

Modified Full Analysis Set Population†

PHÂN TÍCH TỔNG CỦA 402 BỆNH NHÂN XƠ GAN CÒN BÙ (BN CHƯA VÀ ĐÃ ĐiỀU TRỊ) VỚI EBR/GZR

SVR12

12 weeks 12 weeks 16/18 weeks

Treatment Naive Treatment Experienced

LTFU/Early Discon. 1* 0 2† 1‡ 0 0

SVR12 (mFAS)98.5%

(135/137)90.3%(28/31)

92.3%(48/52)

92.5%(74/80)

93.9%(46/49)

100.0%(49/49)

Breakthrough 1 1 0 0 0 0

Rebound 0 0 0 0 2 0

Relapse 1 2 4 6 1 0

28/31

48/54

74/81

46/49

49/49

*Death (coronary artery disease)†Death (lymphoma) n=1;discontinued due to noncompliance, n=1 ‡Death (motor vehicle accident)

Pat

ien

ts,

%

135/138

Page 10: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

10

19

HCV kiểu gen 1A: HIỆU QUẢ THEO ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TRƯỚC ĐÂY VÀ TÌNH TRẠNG TRẠNG XƠ GAN

NGHIÊN CỨU ĐỐI ĐẦU C- EDGE : HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA ELBASVIR/GRAZOPREVIR ĐỐI VỚI

SOFOSBUVIR/PEGYLATED INTERFERON/RIBAVIRIN (PR) TRÊN BN HCV G1 VÀ 4 CHƯA VÀ ĐÃ THẤT BẠI VỚI PR

Page 11: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

11

HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ 8 TUẦN CỦA GRAZOPREVIR VÀ ELBASVIR ± RIBAVIRIN CHO BN G 1B

CHƯA ĐIỀU TRỊ VÀ KHÔNG XƠ GAN

SVR12: MODIFIED INTENTION TO TREAT

0

50

25

75

100

93%(77.2, 99.2)

27/29*

GZR + EBR + RBV8 weeks

Pati

ents

, %

(9

5%

CI)

94%(78.6, 99.2)

29/31

*Excludes one patient who discontinued early unrelated to AE or virologic failure. Values are % (95% CI)EBR = elbasvir; FW = follow-up week; GZR = grazoprevir; RBV = ribavirin

GZR + EBR8 weeks

Elbasvir(50 mg)

Grazoprevir(100 mg)

ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ GANĐÃ THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ THEO AASLD

GenotypeElbasvir/Grazoprevir

Ledipasvir/Sofosbuvir

OBV/PTV/RTV + DSV

SMV + SOF

SOF + DCV

1a xơ gan

12 tuần

+ RBV 16 tuần nếu có RAV

24 tuần

+ RBV: 12 tuần

24 tuần + RBV

± RBV 24 tuần

± RBV 24 tuần

1b xơ gan

12 tuần 24 tuần

+ RBV : 12 tuần

12 tuần ± RBV 24 tuần

± RBV 24 tuần

Page 12: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

12

NGHIÊN CỨU C-SURFER: GRAZOPREVIR VÀ ELBASVIRCHO BN HCV G 1 CHƯA HAY ĐÃ THẤT BẠI ĐiỀU TRỊ CÓ

BỆNH THẬN MẠN

Bệnh thận mạn gđ 4/5 (± thận nhân tạo)

gđ 4: eGFR 15-29 mL/min/1.73m2

gđ 5: eGFR <15 mL/min/1.73m2 hay đang chạy thận.

20% BN không chạy thận

Xơ gan còn bù cho phép

Sinh thiết gan trong vòng 24 tháng khi vào NC; Fibroscan trong vòng 12 tháng khi vào NC; hay phối hợp Fibrotest>0.75 và tỉ lệ AST/ tiểu cầu >2

Bệnh nhân có tiền căn ascites, xuất huyết do vỡ TM thực quản, bệnh não gan hay các dấu hiệu của bệnh gan tiến triển đều loại khỏi nghiên cứu

Không nhiễm HBV và HIV

GZR/EBR 1 viên /ngày trong 12 tuần -- hiệu quả cao cho HCV GT1 có bệnh thận mạn gđ 4/5

Hiệu quả cho các trường hợp: GT1a và 1bTiểu đườngChạy thận nhân tạo

CKD = chronic kidney disease; eGFR = estimated glomerular filtration rate

NGHIÊN CỨU C-EDGE CO-INFECTED: GRAZOPREVIR / ELBASVIR CHO BỆNH NHÂN HCV/HIV

SVR12

LTFU or discontinued unrelated to VF

4 3 1 0

Breakthrough 0 0 0 0Relapse 6 4 1 1Reinfection 1 1 0 0

Pati

ents

, %

All Patients

136/144

42/44

207/218*

94.4 95.595.0

GT1a GT1b GT4

96.4

27/28

0

25

50

75

100

*1 patient with GT6 infection and 1 patient with GT1 not-otherwise subtyped were also included; both patients achieved SVR12.GT = genotype; LTFU = long-term follow-up

Elbasvir(50 mg)

Grazoprevir(100 mg)

Page 13: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

13

TÍNH AN TOÀN CỦA THUỐC: Ở NHÓM BỆNH NHÂN XƠ GAN CÒN BÙ ± RIBAVIRIN

16%18%

9%

4%

15%

17%

4% 3%

28%

21%

16%

10%

31%

21%

14% 13%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Fatigue Headache Nausea Insomnia

Noncirrhotic (No RBV) Cirrhotic (No RBV)

Noncirhotic (+RBV) Cirrhotic (+RBV)

126/768

40/264

128/464

59/193

141/768

71/768 34/768

44/264 11/264 8/264

97/464

74/464

46/464

40/193

26/193

25/193

Kết luận

Do điều kiện kinh tế, xã hội, tập quán thói quen: Việt Nam vẫnđược xem là vùng dịch tể của HCV và tỉ lệ biến chứng xơ gan, ungthư gan cao

Các biến chứng thường phát hiện trể nên hiệu quả điều trịthấp, tốn kém về kinh tế cho gia đình và xã hội

Cho đến thời điểm hiện tại: Viêm gan C là bệnh có thể chữa khỏihoàn toàn với tỉ lệ thành công cao (> 90%), kể cả trong các trườnghợp đã thất bại điều trị trước đó, xơ gan, bệnh thận mạn, nhiễmHIV đi kèm … Với các thế hệ thuốc DAA mới dễ xử dụng, đơngiản, dung nạp tốt, thời gian điều trị ngắn

Kinh phí trong điều trị bệnh: Là rào cản chủ yếu ngăn cản bệnhnhân phát hiện bệnh sớm và điều trị hiệu quả

Làm sao cho tất cả người bệnh đều được tiếp cận điều trị ?

Page 14: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs · 9/21/2016 1 TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs TS. BS. Phạm

9/21/2016

14