BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Diabetes melitus (DM) saat ini merupakan penyakit yang

banyak dijumpai dengan prevalensi diseluruh dunia 4%.

Prevalensinya akan terus meningkat dan diperkirakan pada

tahun 2025 akan mencapai 5,4% WHO memperkirakan di Cina

dan India pada tahun jumlahnya akan mencapai 50juta. Di

meskipun belum didapat data yang resmi diperkirakan

prevalensinya akan terus meningkat.1

DM ditandai dengan hiperglikemia karena gangguan sekresi insulin, kerja

insulin ataupun keduanya. Keadaan hiperglikemi kronis pada DM berhubungan

dengan kerusakan jangka panjang, gangguan fungsi dan kegagalan fungsi

berbagai organ terutama mata, ginjal, syaraf, jantung dan pembuluh darah.

Berbagai proses patologis berperan dalam terjadinya DM, mulai dari kerusakan

autoimun dari sel β-pankreas yang berakibat defisiensi insulin sampai kelainan

yang menyebabkan resistensi terhadap kerja insulin. Kelainan metabolisme

karbohidrat, lemak dan protein pada DM disebabkan kurangnya kerja insulin

padajaringan target.3 Pengendalian DM tidak hanya ditujukan untuk

menormalkan kadar glukosa darah tetapi juga mengendalikan faktor risiko

lainnya yang sering dijumpai pada penderita dengan DM.1,2

1

Kemajuan ilmu kedokteran telah menemukan berbagai macam obat yang

dapat digunakan untuk mengendalikan diabetes, sehingga dampak penyakit ini

yang pada awalnya sering menyebabkan kematian akibat komplikasi akut, kini

bergeser ke arah komplikasi kronis yang menyerang berbagai organ vital.

Komplikasi kronis sangat ditentukan oleh baik tidaknya pengontrolan kadar gula

darah dan beberapa parameter lain seperti tekanan darah, berat badan dan kadar

kolesterol. Sehingga dalam hal ini, obat sangat memegang peranan penting dalam

pengendalian diabetes. Pengendalian kadar gula darah pada diabetes pada

mulanya menggunakan cara yang konservatif. Pengobatan lini pertama untuk

penderita diabetes yang baru terdiagnosa adalah terapi nonfarmakologi, yaitu

mengatur pola makan dan melakukan aktivitas fisik. Penggunakan antidiabetik

baru diperkenankan setelah terapi nonfarmakologi selama 4–8 minggu ini

dianggap gagal mengendalikan kadar gula darah. Namun sejak tahun 2007

American Diabetes Association (ADA) dan European Association for the Study of

Diabetes (EASD), telah mempublikasikan satu konsensus baru untuk segera mulai

menggunakan metformin, bersamaan dengan pengaturan nutrisi dan aktivitas

fisik, pada saat pertama terdiagnosis diabetes. Konsensus yang sama telah

dikeluarkan oleh Pengurus Besar Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PB

Perkeni) dan draf konsensus dari International Diabetes Federation Western

Pasific Region.3

Berbagai laporan penelitian yang telah dipublikasikan memperlihatkan

besarnya manfaat pemberian metformin dalam mengontrol diabetes. Penelitian

oleh Belcher tentang penggunaan metformin sebagai obat tunggal maupun

2

kombinasi menunjukkan hasil yang cukup memadai dalam pengendalian gula

darah pada 3.713 pasien diabetes selama 52 minggu.3

Metformin merupakan pilihan terapi obat pertama untuk pasien diabetes

melitus tipe 2 sebelum menggunakan golongan yang lain. Metformin tidak

meningkatkan berat badan seperti insulin sehingga biasa digunakan, khususnya

pada pasien dengan obesitas. Metformin juga dapat menurunkan kadar trigliserida,

LDL kolesterol dan total kolesterol, dan juga dapat meningkatkan HDL kolesterol.

Besarnya peran metformin dalam terapi diabetes melitus ini sehingga penting

untuk mengetahui bagaimana farmakologi, farmakodinamik, farmakokinetik,

indikasi, kontraindikasi, keunggulan, efek samping, bentuk sediaan, dosis, aturan

pakai, serta interaksinya dengan obat lain bila diberikan bersamaan.4,5

1.2 Tujuan

Penyusunan makalah ini bertujuan untuk mengetahui farmakologi,

farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, keunggulan, efek

samping, bentuk sediaan, dosis, aturan pakai, serta interaksi metformin dengan

obat lain bila diberikan bersamaan.

BAB II

3

ISI

2.1 Nama Generik dan Nama Dagang

Nama Generik : Metformin4

Nama Dagang :4

Diabex®

Forbetes®

Glucophage®

Benoformin®

Bestab®

Eraphage®

Formell®

Glucotika®

Gludepatic®

Glufor®

Glumin®

Methpica®

Metphar®

Neodipar®

Rodiamet®

Tudiab®

Zendiab®

Zumamet®

2.2 Farmakologi

Metformin biguanid (dimetil biguanid) adalah obat antihiperglikemik oral

yang banyak digunakan pada terapi DM tipe 2 atau yang disebut NIDDM (Non

Insulin Dependent Diabetes mellitus) atau diabetes tidak tergantung insulin. Dia

menurunkan level gula darah dengan cara memperbaiki sensitivitas hepar dan

jaringan perifer terhadap insulin tanpa mempengaruhi sekresi insulin. Metformin

4

tampaknya juga berpengaruh baik terhadap level lipid dan aktivitas fibrinolitik,

walau efek untuk jangka panjangnya belum jelas.5

Metformin memiliki efikasi antihiperglikemik yang sama dengan

sulfonilurea pada pasien NIDDM obese dan non ebese. Tetapi tidak seperti

sulfonilurea dan insulin, metformin tidak meningkatkan berat badan. Penambahan

metformin pada terapi antidiabet akan meningkatkan efikasi, jadi dapat berguna

pada NIDDM yang tidak dapat dikontrol oleh sulfonilurea tunggal dan dapat

menurunkan/meniadakan injeksi insulin setiap hari. Efek samping pada saluran

pencernaan yang reversibel dari terapi metformin dapat dikurangi dengan makan

bersama makanan/setelah makan, dosis rendah dan ditingkatkan sedikit-sedikit

bila perlu. Jarang terjadi asidosis laktat dan risiko dapat dikurangi dengan

pengawasan terhadap akumulasi obat/laktat didalam tubuh, metformin juga tidak

menyebabkan hipoglikemik.5,6

Gambar 1. Susunan Biokimia Metformin5

Metformin juga dapat memperbaiki profil lipid plasma dan fibrinolitik

yang berkaitan dengan NIDDM, sehingga ada kemungkinan efeknya terhadap

5

penyakit kardiovaskular, karena tidak meningkatkan berat badan, maka

metformin adalah obat first line pada terapi pasien obese dengan NIDDM (tetapi

juga baik untuk terapi non obese).5,6

Metformin merupakan satu-satunya golongan biguanid yang pada saat ini

banyak digunakan pada pasien DM tipe 2 dengan berat badan lebih dan gemuk.

Agaknya obat ini mempunyai peran yang potensial dalam pengobatan sindrom

resistensi insulin tanpa gangguan toleransi glukosa, termasuk untuk pasien dengan

derajat resistensi insulin berat. Berbeda dengan golongan sulfonilurea, metformin

menurunkan kadar glukosa darah tanpa merangsang pelepasan insulin endogen.

Metformin tidak menurunkan kadar glukosa darah sampai dibawah kadar glukosa

normal. Walaupun mekanisme kerja metformin masih sering diperdebatkan,

agaknya jelas bahwa ia meningkatkan disposal glukosa secara langsung di

jaringan perifer. Pada pasien DM gemuk dengan resistensi insulin, metformin

menekan produksi basal glukosa hati, memperbaiki toleransi glukosa serta

menurunkan kadar insulin, kadar kolesteror, kadar trigliserida dan asam lemak

bebas plasma.5,6

Beberapa penelitian lain telah mencoba menilai apakah metformin dapat

memperbaiki parameter metabolik pada orang gemuk non DM dan pada pasien

dengan gangguan toleransi glukosa. Hasilnya menunjukkan bahwa tekanan darah,

metabolisme glukosa dan lemak membaik secara nyata, meskipun tetap belum

jelas apakah pengobatan tersebut dapat mencegah progresifitas dari gangguan

toleransi glukosa menjadi DM.5

2.3 Farmakodinamik

6

Mekanisme kerja metformin sebagai antidiabetik oral belum sepenuhnya

diketahui. Banyak tahapan reaksi biokimiawi yang terjadi pada proses

metabolisme glukosa, baik pada sel hati, otot, atau jaringan lemak. Setiap tahapan

metabolisme ini dapat mempengaruhi terjadinya hiperglikemia, sehingga setiap

tahap ini dapat dilakukan intervensi untuk menurunkan proses terjadinya

hiperglikemia.1

Penyebab hiperglikemia pada diabetes antara lain karena peningkatan

glukoneogenesis dan glikogenolisis di dalam hati dan penurunan ambilan glukosa

di jaringan otot atau lemak. Metformin dapat menurunkan glukoneogenesis dan

glikogenolisis di dalam hati.1

Peran metformin pada tingkat seluler di dalam sel hati dalam menurunkan

glukosa darah dapat dijelaskan berdasarkan hasil penelitian Zhou dkk pada tahun

2001. Zhou dkk telah menemukan peran enzim adenosin-monophosphate-

activated-protein kinase (AMPK) pada metabolisme karbohidrat dan lemak di

dalam sel hati. Pada keadaan normal enzim AMPK akan diaktifkan oleh adenosin

monofosfat (AMP) yang terbentuk dari proses pemecahan adenosin trifosfat

(ATP) menjadi adenosin monofosfat (AMP) pada siklus pembentukan energi di

dalam mitokondria. Aktivasi AMPK oleh metformin akan menghambat enzim

asetil-koenzime A carboxylase, yang berfungsi pada proses metabolisme lemak.

Proses ini akan menyebabkan peningkatan oksidasi asam lemak dan menekan

ekspresi enzim-enzim yang berperan pada lipogenesis. Selain itu enzim AMPK di

hati akan menurunkan ekspresi sterol regulatory element-binding protein 1

(SREBP-1), suatu transcription factor yang berperan pada patogenesis resistensi

7

insulin, dislipidemia, dan steatosis hati (perlemakan). Jadi enzim AMPK ini

mempunyai peran yang dominan pada proses metabolisme glukosa dan lemak di

dalam hati, dan mungkin berperan pula pada beberapa mekanisme yang

menunjukkan keuntungan dari metformin, seperti peningkatan ekspresi dari

hexokinase di dalam otot dan peningkatan glucose transporter (GLUT) dalam sel.1

Gambar 2. AMPK: adenosine monophosphat activated protein kinase, PK: protein kinase, ACC: acethyl coenzyme-A carboxylase, SREB-1: sterol regulatory element-binding protein-1, FA: free fatty acid.1

Pada jaringan otot, metformin akan menyebabkan translokasi glucose

transporter-1 (GLUT) dari dalam sel ke membran plasma, sehingga dapat

meningkatkan ambilan glukosa masuk ke dalam sel otot.1

Beberapa mekanisme dari metformin dalam menurunkan glukosa darah

antara lain :1,5

1. Meningkatkan translokasi dan aksi dari glucose transporter (GLUT) dari

aktivasi AMP activated protein-kinase.

8

2. Menurunkan ekspresi mRNA pada gen yang terlibat pada oksidasi asam lemak

gen glukoneogenesis.

3. Menghambat aktivitas rantai pernapasan di mitokondria.

4. Menurunkan resistensi insulin dengan cara menurunkan respon resistensi

insulin.

5. Bereaksi terutama meningkatkan sensitifitas jaringan perifer (otot dan skelet),

hepar terhadap insulin.

6. Tidak meningkatkan sekresi insulin oleh pankreas dan tidak menimbulkan

hipoglikemia.

7. Meningkatkan transfer glukosa yang distimulasi insulin melalui membran sel.

8. Meningkatkan fisiologi membran sel

9. Menurunkan level FFA (free fatty acid), TG, LDL, meningkatkan HDL.

10. Meningkatkan aktivitas fibrinolitik dan menurunkan densitas platelet dan

agregasinya pada terapi > 3 gram/hari (6 bulan).

2.4 Farmakokinetik

Farmakokinetik metformin, yaitu :5,7

Biovaibilitas oral 50-60%. Absorpsi selesai di GIT 6 jam.

Dosis tinggi malah kurang bioavailabilitasnya (pada dosis 500-1500 mg).

Didistribusikan dengan cepat dan berakumulasi di esofagus, gaster,

duodendum, kelenjar ludah dan ginjal, jaringan usus halus dapat menjadi

depot terpenting untuk terjadinya akumulasi metformin. Tidak ada ikatan

dengan protein plasma, tetapi peningkatan rasio konsentrasi metformin pada

9

darah sama dengan di dalam plasma setelah 24 jam, terlihat pada dosis oral

1,5 gram tunggal yang menunjukkan pengikatan/kaitan obat yang rendah

dengan sel darah.

Metformin tidak mengalami metabolisme, dan tidak ditemukan

metabolit/konjugatnya.

Ekskresi melalui renal dan waktu paruhnya 4-8,7 jam setelah pemberian oral

pada orang yang sehat, memanjang pada pasien gagal ginjal dan berkorelasi

dengan keatinin klirens. Terdapat fase eliminasi lanjut dengan waktu paruh

0,9-19 jam. Range untuk klirens renal dan total adalah 20,1-36,9 l/h dan 26,5-

42,4 l/h, yang menunjukkan adanya sekresi metformin melalui tubulus. Tidak

ada mengenai sekresi metformin pada ASI/melalui plasenta.

Pada pasien insufisiensi ginjal, terjadi akumulasi metformin sehingga

meningkatkan risiko asidosis laktat dan akibatnya fatal.

Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tidak menimbulkan resistensi.

2.5 Indikasi

Indikasi pemberian metformin :8

1. Pengobatan penderita diabetes yang baru terdiagnosis setelah dewasa,

dengan atau tanpa kelebihan berat badan dan bila diet tidak berhasil.

2. Sebagai kombinasi terapi pada penderita yang tidak responsif terhadap

terapi tunggal sulfonilurea baik primer ataupun sekunder.

3. Sebagai obat pembantu untuk mengurangi dosis insulin apabila

dibutuhkan.

10

2.6 Kontraindikasi

Metformin dikontraindikasi pada :2,8,9

Laki-laki dengan serum kreatinin > 1,5 mg/dl dan wanita dengan serum

kreatinin > 1,4 mg/dl.

Gangguan fungsi ginjal yang serius, karena semua obat-obatan terutama

dieksresi melalui ginjal.

Keadaan penyakit kronik akut yang berkaitan dengan hipoksia jaringan.

Keadaan yang berhubungan dengan asidosis laktat seperti syok, insufisiensi

pulmoner, riwayat asidosis laktat, dan keadaan yang ditandai dengan

hipoksemia.

Hipersensitif tehadap obat ini.

Kehamilan dan menyusui. Terhadap kehamilan faktor risiko kehamilan FDA.

Pada ibu menyusui, metformin dapat masuk ke dalam air susu ibu, oleh sebab

itu tidak boleh diberikan pada ibu menyusui.

Dehidrasi.

Koma diabetik.

Ketoasidosis.

Infark miokardial.

Penyakit hati.

Alkoholisme.

2.7 Keunggulan

11

Beberapa keunggulan metformin :1,5,7

1. Menurunkan resistensi insulin dan meningkatkan sensitivitas terhadap insulin

2. Menurunkan kadar glukosa darah

3. Menekan glukoneogenesis

4. Memperbaiki fungsi diastolik jantung

5. Perbaikan profil lipid

a. Menurunkan FFA, TG, kolesterol total, LDL, VDRL, rasio LDL/HDL.

b. Meningkatkan HDL.

6. Menurunkan stress oksidatif

7. Memperbaiki relaksasi pembuluh darah

8. Perbaikan status hemostasis darah yang cenderung ke kondisi pro-trombosis

a. Memperbaiki faal trombosit (menurunkan agregasi platelet)

b. Menurunkan kadar fibrinogen

c. Meningkatkan aktivitas fibrinolitik

9. Menurunkan proses inflamasi pada endotel pembuluh darah

10. Menurunkan pembentukan advance glycation end-products (AGE)

11. Memperbaiki berat badan

12. Tidak memiliki risiko hipoglikemia

2.8 Efek Samping

Efek samping obat metformin yaitu :5,7,9

12

1. Gangguan saluran cerna seperti anoreksia, mual, muntah,

keluhan abdominal, diare, rasa logam di mulut. Keluhan ini relatif cukup

tinggi yaitu terjadi pada 5-20% pasien, hal ini berhubungan dengan dosis,

cenderung terjadi pada awal terapi dan seringkali bersifat sementara. Pada 3-

5% pasien terapi harus dihentikan karena diare terus-menerus.

Keluhan dapat dikurangi dengan makan obat setelah makan/bersama dengan

makanan. Dimulai dengan dosis rendah dan dapat ditingkatkan bertahap. Diare

pada 20% pasien dapat diturunkan dosisnya. Diperkirakan, 5% yang tidak

dapat mentoleransi.

2. Gangguan absorbsi vit B12 dan folat (pernah dilaporkan

sampai terjadi anemia).

3. Bila tampak gejala-gejala intoleransi, penggunaan

metformin tidak perlu langsung dihentikan, biasanya efek samping demikian

tersebut akan hilang pada penggunaan selanjutnya.

4. AAL (Acidosis Asam Laktat). Usus adalah sumber utama

laktat yang akan diperbesar oleh hepar bila ambilan glukosa di hepar

meningkat sesudah makan. Dikatakan bahwa peningkatan laktat kebanyakan

tidak berasal dari jaringan perifer. Penyebab paling sering berasal dari ginjal

(proses juga), dan sumber asalnya sebagian besar usus.

Efek samping berupa asidosis laktat ini jarang ditemukan dan dapat dikurangi

dengan mematuhi aturan pakai dan kontraindikasinya (pada gagal ginjal,

hepar, pemakaian bersama obat yang meningkatkan produksi asam laktat).

13

2.9 Bentuk Sediaan Obat

Bentuk sediaan obat yaitu tablet 500 mg dan 850 mg, tablet Ss (tablet

lepas lambat) 500 mg dan 850 mg.4

2.10 Dosis

Sebagaimana aturan umum pemberian OHO, harus dimulai dari dosis

rendah, dan ditingkatkan sesuai respon terhadap terapi. Untuk metformin dalam

bentuk tablet, dosis awal dimulai dari 2 kali sehari @ 250-500 mg diberikan pada

saat sarapan/makan, sedangkan untuk tablet lepas lambat (Ss) 500 mg per hari

diberikan satu kali sehari pada saat makan malam. Untuk metformin dalam bentuk

tablet dosis yang dianjurkan 250-500 mg tiap 8 jam atau 850 mg tiap 12 jam

bersama/sesaat sesudah makan. Dosis maksimal yang dianjurkan untuk anak-anak

2000 mg perhari, untuk orang dewasa 2550 mg perhari, namun bila diperlukan

dapat ditingkatkan sampai maksimal 3000 mg per hari. Untuk metformin dalam

bentuk tablet lepas lambat, dosis maksimal yang dianjurkan 2000 mg per hari.

Tablet lepas lambat harus ditelan utuh, jangan dihancurkan atau dikunyah.

Konsumsi metformin dianjurkan bersama atau sesaat sesudah sarapan, untuk

mengurang efek samping mual, muntah, diare dan gangguan pencernaan lainnya.4

2.11 Aturan Pakai

Aturan pakai metformin :1,3,8,9,10,11

Tablet diberikan bersama makanan atau setelah makan.

Penggunaan metformin dimulai dengan dosis kecil yang diberikan satu atau

dua kali sehari pada saat makan pagi atau malam.

14

Setelah 5-7 hari, jika tidak ada efek samping pada gastrointestinal, dosis dapat

ditingkatkan sampai 850 atau 1000 mg saat makan pagi atau makan malam.

Jika timbul efek samping obat pada saluran pencernaan, dosis obat dapat

diturunkan pada dosis sebelumnya.

Dosis efektif maksimal biasanya 850 mg, 2 kali sehari, akan lebih baik lagi

kalau dinaikkan dosisnya sampai 3000 mg sehari. Bila gejala diabetes telah

dapat dikontrol, ada kemungkinan dosis dapat diturunkan.

Dalam pengobatan kombinasi dengan sulfonilurea atau insulin, kadar gula

darah harus diperiksa, mengingat kemungkinan timbulnya hipoglikemia.

Apabila dikombinasikan dengan pengobatan sulfonilurea yang hasilnya

kurang memadai, mula-mula diberikan satu tablet 500 mg, kemudian dosis

metformin dinaikkan perlahan-lahan sampai diperoleh kontrol maksimal.

Dosis sulfonilurea dapat dikurangi, pada beberapa pasien bahkan tidak perlu

diberikan lagi. Pengobatan dapat dilanjutkan dengan metformin sebagai obat

tunggal.

Apabila diberikan bersama dengan insulin dapat diikuti petunjuk ini:

a. Bila dosis insulin kurang dari 60 unit sehari, mula-mula diberikan 1 tablet

metformin 500 mg, kemudian dosis insulin dikurangi secara berangsur-

angsur (4 unit setiap 2-4 hari). Pemakaian tablet dapat ditambah setiap

interval mingguan.

b. Bila dosis insulin lebih dari 60 unit sehari, pemberian metformin

adakalanya menyebabkan penurunan kadar gula darah dengan cepat.

Pasien demikian harus diamati dengan hati-hati selama 24 jam pertama

15

setelah pemberian metformin, sesudah itu dapat diikuti petunjuk yang

diberikan pada (a) di atas.

Penentuan kadar gula darah setelah pemberian suatu dosis percobaan tidak

memberikan petunjuk apakah seorang penderita diabetes akan memberikan

respon terhadap metformin. Efek maksimum mungkin baru diperoleh setelah

pasien menerima pengobatan metformin berminggu-minggu dan oleh karena

itu dosis percobaan tunggal tidak dapat digunakan untuk penilaian.

Simpan pada suhu kamar (25 - 30 derajat Celsius).

2.12 Interaksi Obat

Adapun interaksi-nteraksi obat metformin adalah sebagai berikut :4,5,8

Akarbose inhibitor α glukosidase : menurunkan biovabilitas metformin dan

mengurangi konsentrasi puncak plasma metformin rata-rata, tetapi waktu

untuk mencapai konsentrasi puncak tersebut tidak berubah.

Getah guar dapat mengurangi kecepatan absorpsi metformin dan mengurangi

konsentrasi metformin dalam darah.

Meningkatkan dosis yang diperlukan pada antikoagulan oral phenprocoumon

oral karena metformin meningkatkan eliminasi obat ini.

Alkohol : dapat menambah efek hipoglikemik, risiko asidosis laktat.

Antagonis kalsium : misalnya nifedipin kadang-kadang mengganggu toleransi

glukosa.

Antagonis Hormon : aminoglutetimid dapat mempercepat metabolisme OHO;

oktreotid dapat menurunkan kebutuhan insulin dan OHO.

16

Antihipertensi diazoksid : melawan efek hipoglikemik.

Antidepresan (inhibitor MAO) : meningkatkan efek hipoglikemik.

Antihistamin : pada pemakaian bersama biguanida akan menurunkan jumlah

trombosit.

Anti ulkus : simetidin menghambat ekskresi renal metformin, sehingga

menaikkan kadar plasma metformin.

Hormon steroid : estrogen dan progesterone (kontrasepsi oral) antagonis efek

hipoglikemia.

Klofibrat : dapat memperbaiki toleransi glukosa dan mempunyai efek aditif

terhadap OHO.

Penyekat adrenoreseptor beta : meningkatkan efek hipoglikemik dan menutupi

gejala peringatan, misalnya tremor.

Penghambat ACE : dapat menambah efek hipoglikemik.

Dengan Makanan :  Makanan dapat menurunkan absorpsi dan memperpanjang

waktu absorpsi metformin.

2.13 Penggunaan Klinis Metformin

Dari penelitian besar UKPDS, metformin dapat menurunkan konsentrasi

A1c sebesar 1%-1,5%, setara dengan antidiabetik oral golongan sulfonilurea.

Selain dapat menurunkan glukosa darah, terdapat beberapa efek lain seperti

penurunan berat badan, perbaikan kadar kolesterol, perbaikan kelainan hemostasis

17

dalam darah, dan C-reactive protein, suatu pertanda adanya inflamasi. Metformin

dapat menurunkan risiko kematian sampai 36%, dan menurunkan risiko kejadian

infark miokardia sebesar 39% dibandingkan dengan terapi konvensional. Hanya

golongan metformin, antidiabetik oral satu-satunya yang mempunyai efek

protektif langsung pada jantung.1

Gagal jantung merupakan salah satu kontraindikasi penggunaan metformin

pada penderita diabetes karena dikhawatirkan terjadinya komplikasi asidosis

laktat. Walaupun frekuensi kejadian ini sangat jarang dilaporkan, namun

penelitian yang dilakukan oleh Eurich dkk memperlihatkan keunggulan

penggunaan metformin pada pasien diabetes tipe 2 yang disertai gagal jantung,

tanpa disertai adanya komplikasi asidosis laktat. Hasil penelitian Eurich ini

memperlihatkan penggunaan metformin dapat menurunkan angka mortalitas dan

morbiditas secara bermakna jika dibandingkan dengan antidiabetik golongan

sulfonilurea pada pasien diabetes tipe 2 yang disertai dengan gagal jantung.1

2. 14 Penggunaan Metformin Extended Release

Beberapa keluhan gastrointestinal yang sering dilaporkan sebagai efek

samping metformin dalam pengobatan diabetes antara lain : diare, nausea,

dyspepsia, abdominal pain, konstipasi, muntah, kembung, perubahan pola

konsistensi feses, dan darah pada feses. Keluhan yang ditimbulkan oleh

metformin sangat berkorelasi dengan besarnya dosis.1

Keluhan dapat timbul pada saat mulai pertama kali penggunaan atau

setelah lama penggunaan. Keluhan pada saluran pencernaan yang terjadi akibat

efek samping obat merupakan salah satu kendala penggunaan metformin. Namun,

18

efek samping pada saluran gastrointestinal ini, akan membaik setelah metformin

dihentikan. Penggunaan cara kovensional yang mengharuskan pemberian

metformin 2 sampai 3 kali dalam sehari sering menjadi kendala bagi pasien

diabetes, yang seringkali juga harus minum beberapa jenis obat lain. Untuk

meningkatkan kepatuhan dan mengurangi efek samping yang sering terjadi, telah

dikembangkan pembuatan metformin extended release (XR), di mana metformin

dibuat dengan sistem Gel Shield Diffusion System, sehingga metformin dapat

diminum hanya satu kali saja dalam sehari. Dengan menggunakan teknik ini,

metformin yang terbungkus oleh matrix polimer akan dilepaskan secara perlahan-

lahan saat bereaksi dengan cairan di dalam lambung. Jika diminum sesudah

makan malam, akan bekerja sesuai dengan fisiologi normal memperlambat

pengosongan lambung pada malam hari. Penggunaan metformin-XR ini dapat

mengurangi keluhan pada saluran pencernaan. Penelitian retrospektif yang telah

dilakukan oleh Blonde terhadap 471 pasien diabetes tipe 2 selama 2 tahun,

menunjukkan penggantian metformin kovensional dengan metformin (XR) pada

pasien yang sama dapat menurunkan kadar A1c yang tidak berbeda namun dengan

efek samping yang lebih rendah. Namun, jika digunakan pada pasien diabetes

yang baru tidak terdapat perbedaan efek samping antara metformin konvensional

dengan metformin-XR. Penelitian lain dilakukan oleh Schwartz dkk juga

memperlihatkan hasil yang tidak jauh berbeda. Penggunaan metformin-XR satu

atau dua kali sehari dengan dosis 1500 mg dalam waktu 24 minggu, menghasilkan

kontrol glikemik yang tidak berbeda bermakna dengan metformin konvensional,

di mana A1c turun dari 8,22+0,25 menjadi 7,62+0,12 dan 8,70+0,25 menjadi

19

7,65+0,12, namun dengan efek samping nausea yang lebih minimal. Efek

maksimal penurunan A1c didapat pada penggunaan metformin-XR sebesar 2000

mg sehari.1

Penelitian tersamar ganda yang dilakukan oleh Fujioka juga

memperlihatkan hasil yang tidak jauh berbeda. Pada penelitian yang

menggunakan metformin-XR, 1x500 mg, 1x1000 mg, 1x1500 mg, 1x2000 mg

dan 2x1000 mg selama 24 minggu ini, ternyata dapat menurunkan kadar A1c

sebesar 0,6%, 0,7%, 1%, 1% dan 1,2% dalam jangka waktu 12 minggu. Dosis

optimal dapat dicapai pada penggunaan 1500 mg. Pada penelitian ini juga terlihat

efek samping yang terjadi pada saluran pencernaan tidak berkaitan dengan

besarnya dosis. Pada penggunaan 24 minggu tidak dijumpai efek samping

hipoglikemia maupun asidosis laktat.1

BAB III

PENUTUP

Metformin merupakan pilihan terapi obat pertama untuk pasien diabetes

melitus tipe 2 sebelum menggunakan golongan yang lain. Metformin menurunkan

level gula darah dengan cara memperbaiki sensitivitas hepar dan jaringan perifer

20

terhadap insulin tanpa mempengaruhi sekresi insulin. Selain itu, metformin juga

berperan dalam perbaikan profil lipid dan aktivitas fibrinolitik. Metformin tidak

menyebabkan hipoglikemik. Indikasi metformin adalah untuk DM yang baru

terdiagnosis setelah dewasa dan bila diet tidak berhasil, sebagai kombinasi terapi

pada penderita yang tidak responsif terhadap terapi tunggal sulfonilurea, serta

sebagai obat pembantu untuk mengurangi dosis insulin apabila dibutuhkan.

Kontraindikasi metformin adalah pada pasien gangguan fungsi ginjal,

keadaan penyakit kronik akut yang berkaitan dengan hipoksia jaringan., keadaan

yang berhubungan dengan asidosis laktat, kehamilan dan menyusui, dehidrasi,

koma diabetik, ketoasidosis, infark miokardial, penyakit hati, alkoholisme. Efek

samping metformin yaitu gangguan GIT, penurunan absorbsi vit B12 dan folat

serta asidosis laktat (jarang). Untuk mengurangi efek samping yang sering terjadi,

telah dikembangkan pembuatan metformin extended release (XR), di mana

metformin dibuat dengan sistem Gel Shield Diffusion System, sehingga

metformin dapat diminum hanya satu kali saja dalam sehari. Dengan

menggunakan teknik ini, metformin yang terbungkus oleh matrix polimer akan

dilepaskan secara perlahan-lahan saat bereaksi dengan cairan di dalam lambung.

21