Prediyabet ve metformin
58
METFORMİN VE PREDİYABET Prof Dr Dilek Gogas Yavuz Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma BD
-
Upload
dilek-gogas-yavuz -
Category
Health & Medicine
-
view
326 -
download
0
Transcript of Prediyabet ve metformin
METFORMİN VE
PREDİYABET
Prof Dr Dilek Gogas YavuzMarmara Üniversitesi Tıp FakültesiEndokrinoloji ve Metabolizma BD
Prediyabet nedir ?
kan şekerinin diyabet düzeyine ulaşmadığı ancak normal sınırlarda olmadığı durum
“sınırda diyabet”“erken diyabet”“Gizli şeker”
International Diabetes Center. Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center; 2000 (uyarlanmıştır).
Prediyabet(BAG/BGT)
NGT Diyabet
insülin direnciAdacık hücre fonksiyonu
Diyabet gelişimi için insülin direnci ve β hücre fonksiyon bozukluğu olmalı
Tanı
Presenter
Presentation Notes
Treatment Targets: Deteriorating Islet Cell Function in the Setting of Insulin Resistance This slide illustrates the progressive nature of type 2 diabetes mellitus (T2DM), which suggests some reasons why current therapeutic options must be combined to provide sustained reductions in glucose levels over time.1 The etiology of T2DM involves insulin resistance and primary defects in islet cell function. In patients with insulin resistance, glucose tolerance remains normal as long as islet cells are able to keep up with the demand for insulin. However, in patients with abnormal islet function, increases in insulin resistance place a strain on the pancreatic islets, and progression from normal to impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose (ie, prediabetes) occurs.1,2 Insulin resistance eventually levels off, but islet cell function may continue to decline. When the islet cells can no longer meet the demands of the insulin-resistant state, the transition from prediabetes to diabetes occurs. All too often, however, clinical diagnosis occurs years later.1,2 In the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), it was found that newly diagnosed patients entering the trial had only approximately 50% of β-cell function, suggesting that the decline in function may have begun up to 10–12 years before the diagnosis of diabetes.2–4 References Rickheim P, et al. Type 2 Diabetes Basics. 2nd ed. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center; 2000. Kahn SE. Clinical review 135: The importance of β-cell failure in the development and progression of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4047–4058. UK Prospective Diabetes Study Group. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. UK Prospective Diabetes Study 16. Diabetes. 1995; 44: 1249–1258. Holman RR. Assessing the potential for α-glucosidase inhibitors in prediabetic states. Diabetes Res Clin Pract. 1998; 40(suppl): S21–S25.
Bozulmuş açlık glukozu (BAG=Impaired fasting glucose IFG) Açlık plazma glukozu 100–125 mg/dL
Bozulmuş Glukoz Toleransı (BGT İGT= impaired glucose tolerance) 2. saat plazma glukozu 140–199 mg/dL (75-g OGTT)
HbA1C %5.7–6.4
Diabetes Care, 2014; Suppl 1: S16
Prediyabet tanısı
Prediyabette Kan Glukoz Değerleri
Kategori APG (mg/dL) 2.saat OGTT HbA1C
Normal < 100 < 140 < 5.8
Prediyabet 100 -125 (BAG) 140 -199 (BGT) 5.7 - 6.4
Diyabet > 126 > 200 > 6.5
Diabetes Care, 2014; Suppl 1: S16.
Diyabet % 13.7BGT % 13.9
Satman İ, Yılmaz T ve TÜRDEP 2 Çalışma Grubu-2010
TURDEP-2 Çalışması-2010
Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Çalışması
1997 TURDEP I
Bozulmuş Glukoz Toleransı Prevalansı (%)
0
5
10
15
%13,87,2
%106
2010 TURDEP II
%6,7
Türkiye’de BGT Prevalansı
Satman İ, et al. Diabetes Care 2002;25:1551–56. ; Satman İ, et al. Eur J Epidemiol. 2013 Feb;28(2):169-80.
İzole BAG
Prediyabet PrevalansıTURDEP II
0
5
10
1513,8
% 7,9
%14,7
Türkiye’de Prediyabet Prevalansı
Satman I et al. Eur J Epidemiol. 2013 Feb;28(2):169-80.
%8,2
BAG+BGTİzole BGT
(%) %30.8
Diyabet ve prediyabet epidemisi
ABD de Diabet: 26 milyon (11.3%).
2015 te 37 milyon (15%) Pre-diabet: 57 milyon
45-57 yaş arası kilolu kişilerin 1/4de (22.6%) prediyabet mevcut
http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheets/prediabetes.htm
Dünya’da Durum
Prediyabetin sonuçları
Her yıl pre diyabetik hastların %11 i diyabet geliştirir.(DPP)
Diyabete bağlı mikrovasküler komplikasyonlar gelişir
KVS hastalık ve inme riski 50% artar.
Bozulmuş glukoz toleransının doğal seyri : 10 yıllık takip
25% • IGT
25% • Normal
50% • T2DM
BGT
Prediyabet diyabete dönüşür mü?
DM 38%
BGT 17%
IFG 7%
Normal38%
BGT 30%
Normal24%
DM46%
Stephen Twigg. Pre diabetes Symposium ADS & ADEA Annual Scientific Meeting Sydney 2004
BGT olanlar Bozulmuş AKŞ olanlar
11 yıllık takip
Prediyabetiklerde 10 yıl içinde Diyabet Gelişme Riski
10%
35%
50%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
IFG (BAG) IGT (BGT) IFG + IGT
Türkiye Diyabet Önleme ve Kontrol Programı, 2011
Tedavi edilmezse
prediyabetiklerin
%37’si 4 yıl içinde
diyabetik olabilir.
(%)
Presenter
Presentation Notes
Tedavi edilmediği takdirde prediyabetiklerin %37 si 4 yıl içinde diyabetik olabilir. Calışmalar, prediyabetik kişide izole BAG bulunması halinde takip eden 10 yıl icinde diyabet gelişme riskinin %10-15; izole BGT bulunması halinde ise riskin %35 duzeyinde olduğunu gostermektedir. Prediyabetik kişide kombine glukoz tolerans bozukluğu (KGTB: BAG + BGT) bulunması halinde 10 yıllık diyabet riski %50’ye ulaşmaktadır.
Metabolik Sendromlu vakalarda glukoz durumu
Grundy SM. JACC 2012; 59:635-43.
Prediyabeti olan vakalarda
94.9% dislipidemi
56.5% hipertansiyon
13.9% mikroalbüminüri
16.6% sigara
http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheets/prediabetes.htm
Kardiyovasküler risk↑↑
Prediyabet & KVH riski
Ford ES et al, J Am Coll Cardiol 2010; 55(13): 1310-7.
Prediyabet tanımı KVH riski
BAG (100-125 mg/dL) 1.18
BAG (110-125 mg/dL) 1.20
BGT 1.20
Presenter
Presentation Notes
175,152 hastanın yer aldığı toplam 18 çalışmanın meta-analiz sonucu
MI ve strok riski diyabet tanısı konmadan çok önceleri yükselmeye başlar.
Prediyabet & MI-İnme riski
Hu FB et al. Diabetes Care. 2002;25:1129-1134.
Epidemiyolojik veriler
diyabeti olamayanlardaA1c ,KVS/ tüm olaylara bağlı ölüm riskidoğru orantılı
EPIC-NORFOLK Study A1c %5 üzerinde her 1% artışı KVS olayda %21 artışa yol açar Ann Intern Med, Sept 2004
Harvard School of Public Health Study on Global CVD mortality: stoka bağlı ölümlerin 21% i kan şekeri >90 mg/dl olmasına bağlıdır Danaei et al, Lancet, Nov 2006
HUNT study 20 year f/u of newly diagnosed diabetes. 20% increase in IHD mortality per 1% increment in A1c. Eur Heart J, Feb 2009
Presenter
Presentation Notes
Plenty of Observational Data to support….
Non diyabetiklerde A1c ve KVS risk
11,092 denek ARIC çalışması, 1990-92
Outcome Hazard Ratios for Glycated Hemoglobin ranges
<5 5 – <5.5 5.5 – <6 6 – <6.5 ≥ 6.5
Diagnosed Diabetes
0.52 1.00 1.86 4.48 16.47
CHD 0.96 1.00 1.23 1.78 1.95
Selvin et al, NEJM, March 4, 2010
Presenter
Presentation Notes
Plenty of Observational Data to support….
Pre-diyabetik hastaların tedavisinde amaç:
Diyabet gelişimini Önlemek geciktirmektir
Yaşam tarzı değişikliği vediyabet gelişme riski
Da Qing Çalışması
•Pan X-R, Li G-W, Hu Y-H, et al. Diabetes Care 1997;20:537-44. ; Li P, Zhang P, Wang J, et al. Lancet 2008;371:1783-9.
Ortalama 45 yaşındaki 577 BGT’li kişide 6 yıllık diyet ve egzersiz programlarının tip 2 diyabete donuşme riski üzerindeki etkileri araştırılmıştır.
Çalışmada hastalar dört gruba ayrılmıştır; Kontrol grubu Sadece diyet uygulananlar Yalnızca egzersiz uygulananlar Hem diyet hem de egzersiz uygulananlar.
Takip süresi 6 yıl
Presenter
Presentation Notes
Cin’de yapılan bu calışmada ise ortalama 45 yaşındaki 577 BGT’li kişide 6 yıllık diyet ve egzersiz programlarının tip 2 diyabete donuşme riski uzerindeki etkileri araştırılmıştır. Bu calışmada 6 yıl sonunda tip 2 diyabet riski, yalnızca diyet programı uygulayan grupta %31, buna karşılık yalnızca egzersiz programı uygulayan grupta %46 oranında azalmıştır. Hem diyet hem de egzersiz programı uygulayan grupta ise tip 2 diyabet riskindeki azalma benzer olarak %42 bulunmuştur (1). Calışma kohortunun 20 yıllık takipleri 2008 yılında yayınlanmıştır. Buna gore kombine yaşam tarzı programı uygulayan grupta 20 yıl sonundaki tip 2 diyabet insidansı konrol grubundan daha duşuktur (2). Buna karşılık kardiyovaskuler olay ve kardiyovaskuler mortalite acısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Bununla beraber kombine yaşam tarzı gubunda kardiyovaskuler mortalite %17 daha duşuk bulunmuştur. 1. Pan X-R, Li G-W, Hu Y-H, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537-44. 2. Li P, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up. Lancet 2008;371:1783-9.
Gruplar Tip 2 Diyabet gelişimini düşürme oranı
Diyet % 31 (p<0.03)
Egzersiz % 46 (p<0.0005)
Diyet + egzersiz % 42 (p<0.005)
577 BGT’li kişide 6 yıl boyunca uygulanan diyet ve egzersiz programlarının tip 2 diyabete dönüşme riski üzerindeki etkileri araştırıldı;
Da Qing Çalışması
•Pan X-R, Li G-W, Hu Y-H, et al. Diabetes Care 1997;20:537-44. ; Li P, Zhang P, Wang J, et al. Lancet 2008;371:1783-9.
Presenter
Presentation Notes
Cin’de yapılan bu calışmada ise ortalama 45 yaşındaki 577 BGT’li kişide 6 yıllık diyet ve egzersiz programlarının tip 2 diyabete donuşme riski uzerindeki etkileri araştırılmıştır. Bu calışmada 6 yıl sonunda tip 2 diyabet riski, yalnızca diyet programı uygulayan grupta %31, buna karşılık yalnızca egzersiz programı uygulayan grupta %46 oranında azalmıştır. Hem diyet hem de egzersiz programı uygulayan grupta ise tip 2 diyabet riskindeki azalma benzer olarak %42 bulunmuştur (1). Calışma kohortunun 20 yıllık takipleri 2008 yılında yayınlanmıştır. Buna gore kombine yaşam tarzı programı uygulayan grupta 20 yıl sonundaki tip 2 diyabet insidansı konrol grubundan daha duşuktur (2). Buna karşılık kardiyovaskuler olay ve kardiyovaskuler mortalite acısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Bununla beraber kombine yaşam tarzı gubunda kardiyovaskuler mortalite %17 daha duşuk bulunmuştur. 1. Pan X-R, Li G-W, Hu Y-H, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537-44. 2. Li P, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up. Lancet 2008;371:1783-9.
CI, confidence interval; DPP, Diabetes Prevention Program; T2DM, type 2 diabetes mellitus.Li G, et al. Lancet. 2008;371:1783-1789.
Chinese Da Qing Diabetes Prevention Study:20 yıl izlem
• Aktif çalışma sırasında %51 daha az diyabetgelişimi
• 20 yıllık takipte ise %43daha az diyabet gelişimi
• KV olay ve mortaliteaçısından iki gruparasında istatistikselolarak anlamlı bir farkbulunmamıştır.
•Pan X-R, Li G-W, Hu Y-H, et al. Diabetes Care 1997;20:537-44. ; Li P, Zhang P, Wang J, et al. Lancet 2008;371:1783-9.
%43
%51
Da Qing Çalışması
Presenter
Presentation Notes
Calışma kohortunun 20 yıllık takipleri 2008 yılında yayınlanmıştır. Buna gore kombine yaşam tarzı programı uygulayan grupta 20 yıl sonundaki tip 2 diyabet insidansı konrol grubundan daha duşuktur (2). Buna karşılık kardiyovaskuler olay ve kardiyovaskuler mortalite acısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Bununla beraber kombine yaşam tarzı gubunda kardiyovaskuler mortalite %17 daha duşuk bulunmuştur.
Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksoon JK, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-50. ; Lindstrom J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, et al. Lancet 2006;368:1673-9
522 BGT’li kişi iki gruba ayrılarak yoğun yaşam tarzı ve kontrol programları ile 3.2 yıl izlenmiştir.
Yoğun yaşam tarzı programı;
Kilonun %5 azaltılması, Yağlardan alınan kalorinin %30’un altına ve doymuş yağlardan
alınan kalorinin %10’un altına düşürülmesi Günlük alınan her 1000 kcal icin en azından 15 g posa tüketilmesi
ve günde 30 dk egzersiz yapılması hedeflenmiştir.
İlk yıl 7 kez, daha sonra her 3 ayda bir rehberlik görüşmesi
Finlandiya Diyabet Önleme Çalışması (DPS)
Presenter
Presentation Notes
Diyabet Önleme Çalışması (DPS) Finlandiya’ da yapılan diyabet onleme calışmasında, 522 BGT’li kişi iki gruba ayrılarak yoğun yaşam tarzı ve kontrol programları ile 3.2 yıl izlenmiştir (1). İzlem suresi sonunda yoğun yaşam tarzı grubunda tip 2 diyabet insidansı %58 oranında daha duşuk bulunmuştur. Yoğun yaşam tarzı programında kilonun %5 azaltılması, yağlardan alınan kalorinin %30’un altına ve doymuş yağlardan alınan kalorinin %10’un altına cekilmesi, gunluk alınan her 1000 kcal icin en azından 15 g posa tuketilmesi ve gunde 30 dk egzersiz yapılması hedeflenmiştir. Aynı calışmanın 7 yıllık medyan takibinde tip 2 diyabet insidansındaki azalmanın devam ettiği (100 hasta yılı icin; aktif grupta 4.3, kontrol grubunda 7.4 yeni tip 2 diyabet vakası) ve kontrol grubuna gore goreceli riskteki azalmanın %36 olduğu gosterilmiştir (2). 1. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksoon JK, et al. Prevention of type 2 diabetes by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50. 2. Lindstrom J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, et al. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: the follow-upresults of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006;368:1673-9
4 yıl sonra kümülatif diyabet insidansı
Kontrol % 23
Çalışma grubu % 11
Risk Azalması % 58 (p<0.001)
522 BGT’li kişi iki gruba ayrılarak yoğun yaşam tarzı ve kontrol programları ile 3.2 yıl izlenmiştir;
Finlandiya Diyabet Önleme Çalışması (DPS)
Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksoon JK, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-50. ; Lindstrom J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, et al. Lancet 2006;368:1673-9
Presenter
Presentation Notes
Diyabet Önleme Çalışması (DPS) Finlandiya’ da yapılan diyabet onleme calışmasında, 522 BGT’li kişi iki gruba ayrılarak yoğun yaşam tarzı ve kontrol programları ile 3.2 yıl izlenmiştir (1). İzlem suresi sonunda yoğun yaşam tarzı grubunda tip 2 diyabet insidansı %58 oranında daha duşuk bulunmuştur. Yoğun yaşam tarzı programında kilonun %5 azaltılması, yağlardan alınan kalorinin %30’un altına ve doymuş yağlardan alınan kalorinin %10’un altına cekilmesi, gunluk alınan her 1000 kcal icin en azından 15 g posa tuketilmesi ve gunde 30 dk egzersiz yapılması hedeflenmiştir. Aynı calışmanın 7 yıllık medyan takibinde tip 2 diyabet insidansındaki azalmanın devam ettiği (100 hasta yılı icin; aktif grupta 4.3, kontrol grubunda 7.4 yeni tip 2 diyabet vakası) ve kontrol grubuna gore goreceli riskteki azalmanın %36 olduğu gosterilmiştir (2). 1. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksoon JK, et al. Prevention of type 2 diabetes by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50. 2. Lindstrom J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, et al. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: the follow-upresults of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006;368:1673-9
Lindstrom J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, et al. Lancet 2006;368:1673-9
Diyabet gelişmeyen kişiler yaklaşık 3 yıl daha izlenmişlerdir; risk azalması yaşam tarzı değişikliği için
belirlenen hedeflere ulaşmak ile ilişkili
bulunmuştur.
43% RRR
DPS-7 yıllık sonuçlar
Presenter
Presentation Notes
Extended follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study assessed the extent to which the originally achieved lifestyle changes and risk reduction remained after discontinuation of active counseling After a median of 4 years of active intervention, participants who were still free of diabetes were further followed up for a median of 3 years; median total follow-up was 7 years The investigators measured diabetes incidence, body weight, physical activity, and dietary intakes of fat, saturated fat, and fiber At 7 years, incidence of type 2 diabetes was 4.3 years per 100 person-years in the intervention arm vs 7.4 years per 100 person-years in the control arm (log-rank test P=0.0001), a 43% reduction in relative risk Risk reduction was found to be related to success in achieving intervention goals of weight loss, reduced intake of total and saturated fat , increased intake of dietary fiber, and increased physical activity These beneficial lifestyle changes were maintained after intervention discontinuation; corresponding incidence rates during postintervention follow-up were 4.6 and 7.2 (P=0.0401), a 36% reduction in relative risk The investigators concluded that lifestyle intervention in people at high risk for type 2 diabetes resulted in sustained lifestyle changes and a reduction in diabetes incidence that remained after individual lifestyle counseling ceased
Metformin vediyabet gelişme riski
• BGT’li ve aclık plazma glukoz (APG) duzeyi ≥95 mg/dl olan 3234 kişi• yoğun diyet ve egzersiz grubu, metformin grubu ve plasebo grubuna
ayrılmış • ortalama 2.8 yıl izlenmişlerdir.• Programın hedefi, prediyabetiklerde diyabet gelişiminin
engellenmesidir. • Bunun icin programa katılanların vucut ağırlığının ≥%7 azalması ve
haftada 150 dk yurumeleri hedeflenmiştir.
Diabetes Prevention Program (DPP)
Tip 2 Diyabet İnsidansı: Diabetes Prevention Program (DPP)
Topl
am d
iyab
et in
sida
nsı(
%)
0
10
20
30
40
Randomizasyon sonrası geçen süre
0 1 2 3 4
Yaşam tarzıdeğişikliği
(–58%)
Metformin(–31%)
Plasebop<0.001 tüm gruplar arası karşılaştırma
Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.
yıl
Presenter
Presentation Notes
Incidence of type 2 diabetes: Diabetes Prevention Program (DPP) Persons with impaired fasting glucose (IFG) are at high risk of converting to type 2 diabetes. To determine the value of lifestyle changes or metformin treatment compared with placebo in preventing diabetes in these individuals, the Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group randomly assigned 3,234 nondiabetic persons with elevated fasting and postload plasma glucose concentrations to lifestyle modification, metformin 850 mg bid, or placebo for an intended follow-up of up to 5 years. The trial was terminated early, at 1 year, at the request of the Data Safety Monitoring Board. The cumulative incidence of diabetes was significantly lower in the metformin and lifestyle intervention groups than in the placebo group throughout the follow-up period (average 2.8 years). The estimated cumulative incidence of diabetes at 3 years was 14.4% in the lifestyle group, 21.7% in the metformin group, and 28.9% in the placebo group. On the basis of these findings, to prevent 1 case of diabetes over a 3-year period, 14 persons would have to be treated with metformin and 7 persons would have to take part in a lifestyle intervention program. Both treatments reduced the incidence of diabetes in persons at high risk; lifestyle intervention was more effective than metformin. Reference: Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.
AKŞ değişimi
100
105
110
115
0 1 2 3 4
AK
Ş(m
g/dl
)
yıl
Placebo
Metformin
Yaşam tarzı
The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002
DPP (Diyabet Önleme Programı)
5,8
5,9
6,0
6,1
0 1 2 3 4Years from Randomization
HbA
1c (%
)
Plasebo
MetforminLifestyle
The DPP Research Group, 2002; NEJM 346:393-403.
HbA1c değişimi
1
-1
-3
-5
-7
-8
0
-6
-2
-4
Ortalama Kilo Değişimi:Diabetes Prevention Program (DPP)
Kilo
değ
işim
i(kg
)
Ay
Plasebo
Metformin
Yaşam Tarzı
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.
Presenter
Presentation Notes
Mean weight change: Diabetes Prevention Program (DPP) At 6 months, subjects in the intensive lifestyle group reached their goals for both weight loss (7%) and increased physical activity. Over the course of the trial, subjects in the intensive lifestyle group lost an average of 5% of their initial body weight. Reference: Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.
Metformin prediyabetiklerde herhangi bir fiziksel aktivitede artış olmaksızın diyabet gelişme riskini düşürmüştür.
The DPP trial, N Eng J Med 2002; 346:393-403.
DPP (Diyabet Önleme Programı)
DPPOS Çalışması (DPP 10 yıllık sonuçlar)
Metformin
10 yıl takip
Yoğun YTD
DPP çalışmasındaki tedavi grupları serbest olarak 10 yıllık takip edilmiştir
%34%18
10 yıl boyunca metformin kullanan
prediyabetiklerde diyabet gelişme riski %18 azalmıştır.
Diabetes Prevention Program. Lancet. 2009;374:1677-1686.
Presenter
Presentation Notes
Diyabet Önleme Programı (DPP) Diyabet onleme calışmaları icinde en kapsamlısı olan ve Amerika’da yapılan bu calışmaya BGT’li ve aclık plazma glukoz (APG) duzeyi ≥95 mg/dl olan 3234 kişi yoğun diyet ve egzersiz grubu, metformin grubu ve plasebo grubuna ayrılmış ve ortalama 2.8 yıl izlenmişlerdir. Programın hedefi, prediyabetiklerde diyabet gelişiminin engellenmesidir. Bunun icin programa katılanların vucut ağırlığının ≥%7 azalması ve haftada 150 dk yurumeleri hedeflenmiştir. DPS’ye benzer şekilde diyabet goreceli riski (RR) yaşam tarzı grubunda %58 azalmıştır (1). Metformin grubundaki azalma ise %31’de kalmıştır. 2006 yılında toplanan Amerikan Diyabet Birliği (American Diabetes Association: ADA) Konsensus Konferansı, BGT veya BAG’li kişilerde kilo kontrolu ve fiziksel aktiviteye yonelik yaşam tarzı duzenlemelerini onermekte, buna karşılık KGTB (BAG + BGT) ve ilave risk faktorleri olan kişilerde yaşam tarzı duzenlemeleri ile birlikte metformin başlanmasını onermektedir (2). 1. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. 2. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: Implications for care. Diabetes Care 2007;30:753-9.
Parameter Placebo Metformin 850 mg bid TLC: MNT, PA
Diabetes at 2.8 yrs 11% 7.8% 4.8%
Diabetes at 10 yrs
Percent reduction - 18% 34%
Delay in diabetes - 2 yrs 4 yrs
The DPPOS, Lancet 2009; 374: 1677–86.
Metforminin diyabeti 2 yıl geciktirmiştir.
5.6% 5.9%4.9%
DPPOS Çalışması (DPP 10 yıllık sonuçlar)
YTD grubunda kilo kaybedenlerin bir kısmı kilolarını geri alırken, metformin grubunda kilo kaybında değişim görülmedi.
The DPPOS, Lancet 2009; 374: 1677–86.
DPPOS Çalışması (DPP 10 yıllık sonuçlar)
Follow-up 10 years
prediyabetik kişilerde HbA1c ve açlık plazma glukozu izlemi
DPPOS Çalışması (DPP 10 yıllık sonuçlar)
Metformin diyabete geçtikten sonra hastalarda antidiyabetik ilaç kullanımını azaltır.
The DPPOS, Lancet 2009; 374: 1677–86.
Antid
iyab
etik
ilaç
kul
lanı
m %
DPPOS Çalışması (DPP 10 yıllık sonuçlar)
Yıl Hasta sayısı ve gruplar Sonuçlar
2002-2009
3234 BGT ve/veya BAG olan kişi 3 gruba ayrıldı,
1. Yoğun diyet+Egzersiz2. Metformin 850 mg 2X13. Plasebo 2X1
2.8 yıl – 10 yıl izlendi;
• Diyabet gelişme riskinin azaltır.
• Diyabet gelişmesini geciktirir.
• Metformin kullananlarda kilo kaybı 2.1 kg’dır ve bu kilo kaybı 10 yıl boyunca
korunmuştur.
• Metformin grubunda özel bir fiziksel aktivite uygulanmamıştır.
• Metformin açlık plazma glukozunu ve HbA1c düzeyini düşürür.
• Metformin diyabetik dönemde antidiyabetik ilaç kullanımını azaltır.
DPP Çalışması toplam sonuçlar
The Indian Diabetes Prevention Programme, Diabetolgia 2006; 49: 289-297.
532 BGT’li kişi 4 gruba gruba ayrılarak yoğun yaşam tarzı, metformin (500mg/gün), YTD+metformin ve kontrol programları ile 30 ay izlenmiştir;
Diyabet gelişiminde risk azalması,
• YTD grubunda (turkuaz) %28.5• Metformin (kırmızı) grubunda
%26.4• YTD+met grubunda (mavi) %28.2
Hindistan Diyabet Önleme Programı (IDPP)
Presenter
Presentation Notes
The Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP) The IDPP was a prospective community-based study, that examined whether the progression to diabetes could be influenced by interventions in native Asian Indians with IGT who were younger, leaner and more insulin resistant than populations studied (multiethnic American, Finnish and Chinese populations).28 Results showed that progression of IGT to diabetes is high in native Asian Indians. Both lifestyle modification and metformin significantly reduced the incidence of diabetes in Asian Indians with IGT, there was no added benefit from combining them. The relative risk reduction was 28.5% with lifestyle modification, 26.4% with metformin and 28.2% with lifestyle modification combined with metformin. "Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, Mukesh B, Bhaskar A, Vijay V. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetolgia 2006; 49: 289-297.
1.429 BGT’li kişi günde üç kez 100mg akarboz ve plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir.
STOP-NIDDM Çalışması
Akarboz tedavisi diyabet gelişme riskini %25 düşürmüştür.
Normal glukoz toleransına dönen hasta oranı akarboz ile daha yüksek bulunmuştur.
Akarboz KV morbidite riskini düşürmüştür.
Diyabet gelişiminde % 25RRA
P=0.0022
Presenter
Presentation Notes
We randomly allocated 714 patients with impaired glucose tolerance to acarbose and 715 to placebo. We excluded 61 (4%) patients because they did not have impaired glucose tolerance or had no postrandomisation data. 211 (31%) of 682 patients in the acarbose group and 130 (19%) of 686 on placebo discontinued treatment early. 221 (32%) patients randomised to acarbose and 285 (42%) randomised to placebo developed diabetes (relative hazard 0·75 [95% CI 0·63–0·90]; p=0·0015). Furthermore, acarbose significantly increased reversion of impaired glucose tolerance to normal glucose tolerance (p<0·0001). At the end of the study, treatment with placebo for 3 months was associated with an increase in conversion of impaired glucose tolerance to diabetes. The most frequent sideeffects to acarbose treatment were flatulence and diarrhoea. In the multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized STOP-NIDDM trial conducted in Canada, Germany, Austria, Norway, Denmark, Sweden, Finland, Israel and Spain from July 1998 to August 2001, 1429 patients with impaired glucose tolerance were randomized to placebo or acarbose 100 mg 3 times/day The figure on this slide shows the effect of acarbose vs placebo on cumulative probability of remaining free of diabetes over time Treatment with acarbose decreased progression to diabetes by 25% and improved glucose tolerance in patients who reverted to normal glucose tolerance The probability of reverting to normal glucose tolerance over time was significantly higher in patients on acarbose than in those on placebo (P<0.0001) Acarbose also significantly reduced risk of hypertension, myocardial infarction, and any cardiovascular disease events, including coronary heart disease (CHD), cardiovascular death or stroke, congestive heart failure (CHF), and peripheral vascular disease No serious adverse events were related to treatment with acarbose; the most frequent side effects were flatulence and diarrhea
DREAM Çalışması
KVH öyküsü olmayan prediyabetik (BAG ve/veya BGT) 5269 kişi
Rosiglitazone ve plaseboya randomize ediliyor.
Ortalama 3 yıl takip ediliyor.
DREAM Trial I Lancet. 2006;368(9541):1096-1105.
Diyabet gelişiminde % 60RRA
p<0.0001
Presenter
Presentation Notes
The aim of the prospective DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) study was to assess whether rosiglitazone could reduce the frequency of diabetes in individuals with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose, or both 5269 adults aged ≥30 years with impaired fasting glucose or impaired glucose tolerance, or both and no previous cardiovascular disease were randomized to rosiglitazone 8 mg/day (n=2635) or placebo (n=2634) and followed for a median of 3 years Compared with placebo, treatment with rosiglitazone resulted in a 60% relative risk reduction in type 2 diabetes mellitus (HR 0.40 [95% CI 0.35–0.46]; P<0.0001) A total of 1330 adults (50.5%) in the rosiglitazone group and 798 (30.3%) in the placebo group became normoglycaemic (HR 1.71, [95% CI 1.57–1.87]; P<0.0001) Heart failure occurred in 14 adults (0.5%) in the rosiglitazone group and two (0.1%) in the placebo group (P=0.01) The investigators concluded that rosiglitazone 8 mg/day for 3 years substantially reduced incident type 2 diabetes and increased likelihood of regression to normoglycemia in adults with IFG, IGT, or both
ACT-NOW Çalışması
BGT olan 602 kişi
Pioglitazon ve plaseboya randomize ediliyor.
Ortalama 2.4 yıl takip ediliyor.
DREAM Trial I Lancet. 2006;368(9541):1096-1105.
Diyabet gelişiminde
% 72RRA
p<0.001
Presenter
Presentation Notes
Interventions that may prevent or delay impaired glucose tolerance, which is associated with cardiovascular disease and conversion to type 2 diabetes mellitus are clinically important The double-blind, placebo-controlled Act Now for Prevention of Diabetes (ACT NOW) study randomly assigned 602 adults with impaired glucose tolerance to pioglitazone (n=303) or placebo (n=299) to determine whether pioglitazone could reduce the risk of type 2 diabetes Median follow-up was 2.4 years Fasting glucose was measured quarterly and oral glucose tolerance tests, annually Annual incidence rates for type 2 diabetes mellitus were 2.1% in the pioglitazone group vs 7.6% in the placebo arm; compared with placebo, pioglitazone reduced the risk of type 2 diabetes mellitus by 72% (HR 0.28 [95% CI 0.16–0.49]; P<0.001) Conversion to normal glucose tolerance occurred in 48% of patients in the pioglitazone group vs 28% in the placebo group (P<0.001) Treatment with pioglitazone vs placebo was associated with significantly reduced levels of fasting glucose (a decrease of 11.7 mg/dL vs 8.1 mg/dL; P<0.001), 2-hour glucose (a decrease of 30.5 mg/dL vs 15.6 mg/dL; P<0.001), and HbA1c (a decrease of 0.04 percentage points vs an increase of 0.20 percentage points; P<0.001) Weight gain was greater with pioglitazone, 3.9 kg vs 0.77 kg for placebo (P<0.001), and edema was more frequent (12.9% vs 6.4%; P=0.007)
Farmakolojik ajanlar içinde yalnızca metformin prediyabette kullanılabilecek bir seçenektir.
Prediyabette TEMD 2014 Önerileri
1920 20001900 1950 2005/2006
İnkretin etkili tedaviler
Presenter
Presentation Notes
Son yüzyılda tip 2 diyabetin tedavisinde pek çok tedavi seçeneğini kullanıyoruz.. ANcak halen yni arayışlar içindeyiz
Biguanid
•Bu grubun tek üyesi Metformin’dir.
•AKŞ’de 35 - 50 mg/dl, HbA1C’de % 1-2 azalma sağlar.
•Kilo alımına yol açmaz, kilo kaybına yol açabilir.
•Genellikle hipoglisemiye yol açmaz (monoterapi).
•Günde 1-2 kez, yemekte veya tok karnına
•Emilen ilacın %100 ’ü renal yolla metabolize olmadan atılır.
Presenter
Presentation Notes
the AMP activated protein kinase
Oral antidiyabetik seçimi
↓ karbonhidratemiliminiyavaşlatır
α-glukozidazinhibitörleri
1Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40.2Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309–329.
TKŞ: 40 mg/dlA1c % 0.5
↑ Insulin sekresyonu
Sulfonilüre/meglitinidler
TKŞ: 60-70 mg/dlA1c % 1-2
↓Glukozsalınımı
↓ Insulin direnci
metformin
AKŞ: 60 mg/dlA1c % 1-2
↓ Insulin direnci
TZD
AKŞ: 40 -50 mg/dlA1c % 0.5-1.4
DPP-4inhibitörleri
↑ İnsülin sekresyonu
TKŞ: 40 -50 mg/dlA1c % 0.5-0.9
Presenter
Presentation Notes
-glucosidase inhibitors (e.g. acarbose) – delay digestion and absorption of carbohydrates in the gastrointestinal tract.1,2 Sulfonylureas and meglitinides – stimulate insulin secretion from the pancreas.1,2 Biguanides (e.g. metformin) – suppress liver glucose output, enhance insulin sensitivity in the liver and stimulate insulin-mediated glucose disposal. They do not stimulate insulin secretion.1,2 Thiazolidinediones – decrease insulin resistance in fat, muscle and liver. In addition, they have a beneficial effect on β-cell function.1,2 When selecting agents for combination therapy, combining agents from different classes will give the best effects due to their complementary mechanisms of action. 1Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40. 2Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309–329.
Metformin: doz-cevap
-19
- 31
- 41
- 78
- 62
-80
-60
-40
-20
0
500 mg 1000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mg
AK
Ş de
ğişi
m(m
g/dL
)
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
500 1000 1500 2000 2500
HbA
1c(%
)
0
Metformin dozu (mg)
Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491–497. Garber et al., Am J Med, 1997
Metformin-kontrendikasyonlar
Renal fonkisyonda bozulma (Kr >1.6 mg/dl) Kronik karaciğer yetmezliği Alkolizm Doku hipoksisi (koroner arter hastalığı, kalp
yetmezliği, periferik vasküler hastalık, kronik obstruktif akciğer hastalığı)
Majör cerrahi ketoasidoz
Metformin- yan etkiler
Diyare Abdominal rahatsızlık hissi Bulantı Metalik tat Laktik asidoz Bozulmuş Vit B12 & Folate emilimi Megaloblastik Anemia (B12 malabsorpsiyonu)
Yan etkilere tolerans gelişirDüşük doz başlayıp attrılırsa yan etkiler daha az görülür
Metformin –B12 eksikliği-Nöropati
• Metformin kullanan tip 2 diyabetik hastaların %10-40 ında B12 eksikliği tespit edilmiş
• Metformin kullanan ve b12 eksikliği tedavisi alan tip 2 diyabetik vakalarda b12 düzeyleri normal sınırlarda bulunmuş
• Metformin kullanan ve b12 eksikliği tespit edilen vakaların %77 sinde periferik nöropati tespit edilmiş
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999-2006.
50 yaş üstü tip 2 DM (n = 1,621) ve 6000 non diyabetik kontrol (B12eksikliği < 148pmol/L)
B12 eksiklik prevalansı Metfromin kullanan tip 2 diyabetiklerde %5.8Metformin kullanmayan tip2 diyabetiklerde %2.8Nondiyabetiklerde %3.3
Diabetes Care 2012 Feb;35(2):327-33
p=0.002 p=0.002
• B12 eksikliğine bağlı nöropati megaloblastik anemiden önce çıkar.
• B12 eksikliğine bağlı megaloblastik anemi tedavi ile geri döner.
• B12 teadavisi ile nöropati ilerlermesi durdurulabilir ancak tam geri döndürülemeyebilir
1 yıldan uzun süre metfromin kullananlarda:• Yıllık vit B12 ( 1 mg) injeksiyonu ? • Yıllık B12 ölçülmesi ?
Endocr Pract. 201, 22:1-16
Tip 2 diyabet - Metformin-B12 eksikliği: Tedavi
Metforminin yolculuğu
METFORMİN
insülin
DPP IV inhibGLP-1 agntSülfonilüre
TZDmeglitinid prediyabet
Teşekkürler
