Metformin veseelégtelenségben?Metformin veseelégtelenségben?

DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. Belgyógyászati Klinika

Dr. Balogh ZoltánDr. Balogh Zoltánegyetemi docensegyetemi docens

Metformin veseelégtelenségben?

Dr. Balogh Zoltán

DE OEC I. Belklinika

2012. május 31.

A 2-es típusú diabetes mellitus ADA/EASD kezelési algoritmusa

Diagnózis időpontjában:Életmód-terápia

+Metformin

Életmód-terápia+Metformin+

Bázis inzulin

Életmód-th+Metformin+

Szulfonilurea

Életmód-terápia+Metformin+

Intenzív inzulinkezelés

1. szint: Kellően megerősített kezelési módok

2. szint: Kevésbé megerősített kezelési módok

Életmód-th+Metformin+

Pioglitazon (nincs hypo, csonttörés, oedema, szívelégtelenség)

Életmódth+Metformin+GLP-1 agonista (nincs hypo, ts. csökken, hányinger/hányás)

Életmódterápia+Metformin+Pioglitazon+SU

1.lépcső 2. lépcső 3. lépcső

Életmódterápia+Metformin+

Bázis inzulin

Indokolt a terápia változtatása, ha A HbA1C > 7.0%

Nathan DM: Diabetes Care 31: 2008. december

A T2DM kezelési algoritmusa—MDT 2011. Diabetol. Hung 2011; 19 (Suppl. 1)

Újonnan felismert T2DMKatabolikus állapot

Életmód-terápia +inzulin Életmód-terápia

Életmód-terápia +MET Életmód-terápia +SU

Életmód-terápia +kettős kombináció

Életmód-terápia +hármas kombináció

Életmód-terápia +inzulin (humán és/vagy analóg) + (MET)

MET+SU

MET+ glinid

MET/SU+ PIO

MET/SUGLP-1 ag.

MET/SU+DPP4-I

MET/SU+inzulin

MET/SU+Acarbose

ICT MDI/PPT 2x premix Szemi-intenzív

MET+SU+ PIO

MET+SU+ GLP-1 ag

MET+ SU+DPP4-I

MET+ SU+inzulin

MET+ SU+Acarbose

MET+PIO+ GLP-1 ag

MET+ PIO+ DPP4-I

MET-intolerancia

MET-ellenjavallat

HbA1C<8%

HbA1C<9%

HbA1C>10%

MetforminPro

• Bizonyítottan csökkenti a CV rizikót (UKPDS-34, 1998). Elsőként választandó OAD (ellenjavallat hiányában).

• Csökkenti a vérnyomást (Seanz A et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005)

• Előnyös a lipid profilra (TG↓, HDL↑, LDL-C ↓, FFA ↓) (Knowler et al. NEJM 2002)

• Fenntartja, vagy csökkenti a testsúlyt, növeli a GLP-1 szintet

• Javítja az endothel-működést (Mather KJ et al. JACC 2001)

• Javítja a fibrinolysist (PAI-1 ↓) (Grant PJ Diab Metab 2003), gátolja a thr.cyta-aggregációt.

• Csökkenti a low-grade gyulladást (CRP↓) Olcsó, önmagában nem okoz hypo-t.

• Bármely OAD-vel, ill. inzulinnal kombinálható.

Kontra• Gyakori GI mellékhatások (→fokozatos

dózistitrálás 1-2 hónap alatt, ill. XR formulátum)

• A MET kontraindikált veseelégtelenségben (GFR <60 ml/perc), súlyos COPD-ben, máj- és súlyos szívelégtelenségben, iv. kontrasztanyag adásakor, perioperatív és súlyos szeptikus állapotokban (→laktát acidosis veszélye)

• Nifedipin, furosemid, digoxin, triamteren növeli a MET plazma szintjét (Marchetti P: 1989)

• Ritkán okozhat B12-vitamin hiányt.

• Egyesek fokozott mortalitást írtak le CAD betegek MET kezelése mellett, 5 éves követés alatt (Fisman E: Cardiology 1999).

UKPDS 34: Intenzív glükóz kontroll ésCV védelem

n = 1704 túlsúlyos T2DM beteg; n = 342 metformin csoport

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-65.

MET és intenzív th előnyei

‚usual care’ előnyei

Össz-halálozásMetformin

Intenzív

SzívinfarktusMetformin

Intenzív

StrokeMetformin

Intenzív

0.02

0.12

0.08

Kombinált végpont P*

0 1 2

*Metformin vs egyéb intenzív th. (sulfonylurea vagy inzulin)

Relatív rizikó(95% CI)

A T2DM, illetve a CKD (GFR<60 ml/perc) önmagában, egyenként igen nagy cardiovascularis kockázatú betegcsoportot jelent. (V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus konferencia, 2011. november)

A T2DM 20-40%-ában diabeteses nephropathia alakul ki.Beszűkült vesefunkció esetén fokozódik az inzulin, a SU-k, gliptinek (kivéve: linagliptin), exenatid okozta hypoglycaemia veszélye (gyakran dóziscsökkentés szükséges emiatt).Pioglitazon fokozza a vízretenciót, oedema-képződést.(Inzucchi SE et al: Diabetes Care 35: 1364-80; 2012. június)

Az USA előírások szerint férfiakban >133 µmol/l, nőkben >124 µmol/l fölötti szérum kreatinin szint esetén a MET nem javasolt. (Inzucchi SE et al: Diabetes Care 35: 1364-80; 2012. június)

Az UK NICE ajánlás szerint a MET napi adagja GFR<45 ml/perc eseténcsökkentendő (~se creat >130 µmol/l), GFR<30 ml/perc (~se creat >150 µmol/l) elhagyandó. (NICE Clinical Guidelines 87.; 2009.)

A MET változatlanul ürül a vesén át (glomeruláris filtrációval, ill. részben tubuláris szekrécióval), ezért CKD-ban megnőhet a MALA (laktát acidosis) veszélye (30-50%-os mortalitási rátával). (Nye HJ, Herrington WG: Nephron Clin Pract 118: 380-3; 2011; Klatchko D: Cardiorenal Med 1: 87-95; 2011).

A laktát acidosis definíciója

• 5 mmol/l fölötti szérum laktát szinttel járó, súlyos metabolikus acidosis.

• Megnövekedett anion rés (12maeq/l).

• 7,25 alatti artériás pH érték.

• 15 maeq/l alatti szérum bikarbonát szint.

• A szérumban a ketontestek hiánya észlelhető.

• A laktát / piruvát arány a szérumban 10 fölötti (normál értéke 4:1-10:1 között van).

A laktát acidosis Cohen és Woods szerinti felosztása

• A-típus: jellemzője a szöveti hypoxia és hypoperfusio (mortalitása közel 70%-os, kialakulása gyors)

• Cardiogén, szeptikus vagy vérzéses shock.

• III-IV. stádiumú keringési elégtelenség.

• Súlyos anaemia.

• Krónikus obstruktív tüdőbetegségek.

• Mesenteriális érelzáródás.

• B-típus: anaerob körülmények hiánya, metabolikus okok

• B1-típus: alapbetegséghez társuló társuló forma: DKA, lymphoma, leukémia, AIDS.

• B2- típus: gyógyszerek vagy toxinok okozta kórforma: metformin (MALA), cianid, metanol, nitroprusszid infúzió, etilalkohol-mérgezés, anti-retroviralis szerek.

• B3- típus: veleszületett anyagcserezavarok (piruvát dehidrogenáz hiány, fruktóz 1,6-difoszfatáz hiány, mitochondriális betegségek, pl. Kearn-Sayre szindróma). (Luft FC: J Am Soc Nephrol 12: S15-9; 2001).

Adatok a metformin-asszociált laktát acidosisról (MALA) I.

• Az adatok nagyrészt esetismertetésekből származnak, ezekben többnyire nem ismertek a plazma MET-konc-k (metodikai probléma).

• Ép vesék mellett 8-40 gramm (!) dózisú suicid MET-túladagolás esetén SEM alakult ki LA (a laktát szint 5.8, ill. 7.4 mmol/l volt, de acidosis nem). (Scale T, Harvey JN: Clin. Endocrinol 74: 191-6; 2011).

• MALA kialakulhat normális kreatinin szint mellett is (ép máj-,vese-, szívműködés, normál MET napi adag mellett, 3 eset, ebből 1 fatális) (Ellis AK et

al: Can J Clin Pharmacol 8: 104-6; 2001).• Többnyire nem találtak direkt összefüggést a plazma MET-konc. és a LA

kialakulása, ill. a laktát szint között (79 LA beteg adatai). (Lalau JD et al: Diabetes Care 18: 779-84; 1995)

• A T2DM (a T1DM kevésbé) nagyobb rizikót jelent a LA-t illetően, mint a MET szedése (a micro-és macroangiopathiás szövődmények szöveti hypoxiát—anaerob glycolysist okozhatnak, ill. csökken a laktát clearance). (McCormack et al: CMAJ 173: 502-4; 2005).

• Úgy tűnik, hogy a MET szedése nem növeli érdemben a T2DM-ben észlelhető LA-gyakoriságot, ezért egyes szerzők szerint stabilan <60 ml/perc GFR esetén a MET adagjának felezése inkább ajánlott, mintsem a MET teljes elhagyása. (McCormack et al: CMAJ 173: 502-4; 2005).

Adatok a metformin-asszociált laktát acidosisról (MALA) II.

• Az elfogadott ellenjavallatok ellenére alkalmazott MET (308 betegből 73%) nem okozott egy esetben sem LA-t (Holstein A et al: Diabet Med 16: 692-6; 1999)

• A két legújabb Cochrane adatbázis analízis (206, ill. 347 tanulmány adatai) szerint a MET adása kizárólag hypotensio, hypoxaemia, akut veseelégtelenség, májelégtelenség esetén okozott LA-t, a MET önmagában nem fokozta a LA kialakulásának esélyét (4.3 eset/100.000 beteg-év vs. 5.4 eset/100.000 beteg-év) (Salpeter SR et al: Cochrane Database Syst Rev; 2006; Salpeter SR et al: CD002967; 2010)

• A COSMIC (Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention vs Conventional

Approach) Study-ban 7227 beteg kapott MET-t, egyetlen LA sem alakult ki (Cryer DR et al: Diabetes Care 28: 539-43; 2005)

• UK General Practice Research Database >50.000 T2DM betegben 6 LA-t észlelt, valamint a LA incidenciája a MET szedőkben 3.3 eset/100.000 beteg-év vs. 4.8 eset/100.000 beteg-év volt. Minden esetben az akut társbetegségek lehettek felelősek a LA-ért, nem a MET (Bodmer M et al: Diabetes Care 31: 2086-91; 2008).

Összefoglalás• A laktát acidosis nagyon ritka és előre megjósolhatatlan.

• A háttérben szinte mindig kimutatható akut károsodás (szöveti hypoxia, szepszis, súlyos infekció, AVE, hypovolaemia, akut májelégtelenség (alkohol-abúzus, NSAID!), iv. kontrasztanyag, akut cardiovascularis elégtelenség, shock, műtét).

• A MET kedvező CV hatásai (+ a testsúly-előny és hypoglycaemia-mentesség) miatt egyénileg mérlegelendő 45-60 ml/perc közötti GFR-rel járó, stabil CKD-s T2DM betegek MET kezelésének megtartása csökkentett napi dózis mellett. (Inzucchi SE et al: Diabetes Care 35: 1364-80; 2012. június; Scale T, Harvey JN: Clin. Endocrinol 74: 191-6; 2011)

• A MALA kezelése nem megoldott (Bikarbonátos CVVHD--(Luft FC: J

Am Soc Nephrol 12: S15-9; 2001; Finkle SN: Critical Care 13: 110; 2009). Nem javítja egyértelműen a túlélést (MET elhagyása, akut alapbetegség erélyes kezelés, oxigenizáció gépi lélegeztetéssel). Fő prognosztikai tényezők: akut kiváltó kórkép, INR) -(Seidowsky A et al: Citical Care Med 37: 2191-6; 2009; Friesecke S et al: Critical Care 14: R226; 2010).

• A fentiek alapján talán érdemes lenne újragondolni a jelenlegi MET ajánlást a stabil CKD-betegekben (Klatchko D: Cardiorenal Med 2011).

Hemodializált betegekben heti 3x, a HD kezelés után 500-500 mg MET adása sem biztosan eretnek gondolat (?!) (Nye HJ, Herrington WG: Nephron Clin Pract 2011)

A metformin adagjának módosítása a GFR függvényében

Mani MK. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2287–8.Klatchko D et al: Cardiorenal Med 1: 87-95; 2011.

Köszönöm a figyelmet!