Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014

8/12/2019 Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014

1/79

Hormonii sexuali masculini


2/79

2

OH

O

testosteron

OH

O

5-dehidrotestosteronH

O

HO

H

androsteron

HO

H

O

etiocolanolon


5-dihidrotestosteron

Din punct de vedere

structural, hormonii

sexuali masculini sunt

derivai ai androstanului(C19). Hormonul sexual

masculin propriu-ziseste testosteronul.

Forma activ la niveltisular este 5-dihidrotestosteronul.

Ali derivai cum esteandrosteronul ietiocolanolonul, sunt de

fapt produi de excreiei de catabolism ai

testosteronului(17-cetosteroizi).

- se elimin prin urinsub form conjugat(glucorono- sau

sulfoconjugai)- au origine mixt, suprarenal i gonadic !


3/79


Secretai de : Testicule Cortexul suprarenal Ovare

Testiculele: Organe pereche, de form ovoid 4-6 cm, 25g Bifuncionale:

Sinteza de hormoni sexuali masculini celulele Leydig Spermatogeneza celulele Sertoli

17

O

TESTOSTERON

OH

3


4/79

Seciune sagital prin testicul

4

Glandele sexuale masculine. Repere anatomo-morfologice

- Funcie de gland cusecreie att intern cti extern.- n parenchimultesticular, rolul endocrin

este ndeplinit de celuleinterstiiale Leydig,care secret principalulhormon sexual masculin,

testosteronul

(testosterona).


5/79

5

Tubii seminiferi (a) seciune sagital prin testicul

(b) seciune transversal prin tubii seminiferi


6/79

6

Celule interstiiale Leydig i

celule Sertoli vzute la microscop

tub seminifer


7/79

O

OH

O

OH

HTestosteron

5--testosteron-reductaza

5--dihidro testosteron

Forma activ la nivel tisular

Structura chimic i forma activ atestosteronului

7

Dihidrotestosteronul se formeaz n esuturile int, din testosteronulcirculant, dar i testiculul secret cantiti mici de dihidrotestosteron (DHT).

Finasterid (Proscar)

inhibitor de 5-reductaz, blocheazconversia testosteronului n DHT la nivelul esuturilor int (prostat).

Finasterida blocheaz efectul DHT de stimulare a creterii celulelorprostatei, afectnd inclusiv libidoul.Este autorizat pentru tratarea hiperplaziei benigne de prostat;administrarea determin reducerea dimensiunilor prostatei.

Principalul efect advers impotena

NADPH + H+NADP+


8/79

8

Glandele suprarenale- ZONA RETICULATCorticoizii sexuali

OH

17

O

Dehidroepiandrosteron(DHEA)

ANDROSTENDIONA

17

O

O

ANDROSTANDIOL

17

OH

HO

3

Ali steroizi C19 produi de cortexulsuprarenalei, intermediari n sintezatestosteronului n testicul saurezultai prin transformrileperiferice ale hormonilor circulaniau activitate androgenic mai maresau mai mic.


9/79

Biosinteza testosteronului

OH

CH3

CH3

CH3

COLESTEROL

- PREGNENOLON

PROGESTERON

17- desm olaza

17-hidroxi

steroid

oxidoreductaza

17- - hid rox ilaza

dehidrog enare 3-

+ izomerizare

17

OC

4 - ANDROSTENDIONA

5

20- desm olaza

56

4)17

OC

54

O

17- HIDROXIPROGESTERON

17

OC

O

OH17

O

O

17

O

TESTOSTERON

11NADPH2

NADP+OH

Mitocondrie

(17,20 - Liaza)

Reticul endoplasmic

Sinteza testosteronului n celuleleinterstiiale are loc prin aceleai reacii

intermediare ca i sinteza de hormonicorticoizi. Etapa limitant de vitez este,de asemenea, scindarea catenei

laterale din colesterol i formareapregnenolonei.

Transformarea pregnenolonei n

testosteron are loc pe dou ci diferiteprin ordinea n care acioneaz 17--hidroxilaza i cuplul 3--hidroxisteroiddehidrogenaza i 5 4 izomeraza.La om calea major de formare atestosteronului trece prin progesteron.


10/79

10

Biosinteza testosteronului

(cele dou ci)

OH

CH3

CH3

CH3

OH

CH3

OH

O

OH

OH

OH

COLESTEROL

- PREGNENOLON

PROGESTERON

17- desmolaza

17-- hidroxisteroiddehidrogenaza

17- - hidroxilaza

dehidrogenare 3-

+ izomerizare

17

OC

4 - ANDROSTENDIONA

5

20- desmolaza

56

4)

17

OC

54

O

17- HIDROXIPROGESTERON

17

OC

O

OH17

O

O

17

O

TESTOSTERON

NADPH2

NADP+

OH

Mitocondrie

(17,20 - Liaza)

Reticul endoplasmic

17

OC

56

- HIDROXIPREGNENOLON17-

17- - hidroxilaza

17

C17- C

20Liaza

DEHIDROEPIANDROSTERON

17

- ANDROSTENDIOL5



TESTOSTERON


11/79

11

Secreia i transportul testosteronului

Hormonul este eliberat n snge pe msur ce se formeaz; nuexist forme de depozitare. Transportul plasmatic la nivelul celulelor int este efectuat de oprotein care leag att testosteronul ct i estrogenii SHBG (sexhormon e-b ind ing g lobu l in) sau TEBG (testosterone-estrogen-

b ind ing g lobu l in).

Proteina are afinitate mai mare pentru testosteron dect pentruestrogeni.

SHBG este sintetizat n ficat i producia sa este influenat deo serie de factori: estrogenii cresc sinteza acestei proteine iar

hormonii tiroidieni o scad.


12/79

Catabolismul testosteronului

Testosteronul estecatabolizat rapid, n ficat ialte esuturi, la produiinactivi sau cu activitate

androgenic slab.Formele de excreie sunt17-cetosteroizii:

Androsterona Etiocolanolona

Se elimin n urin subform conjugat:

Glucuronoconjugai Sulfoconjugai

La nivel ovarian i n esutuladipos androstendiona se

poate transforma nestrogeni, sub aciuneaaromatazei 12

17

O

TESTOSTERON

OH

4 - ANDROSTENDIONA

17

O

O

5- - ANDROSTANDIONA

17

O

O

5- - ANDROSTANDIONA

17

O

O

H H

ETIOCOLANOLON

(5- - ANDROSTERONA)

17

O

HO

17

O

HO

H H

ANDROSTERONA

(5- - ANDROSTERONA)


13/79

13

HIPOTALAMUS

Gonadoliberina(GnRH)

Hipofiza anterioar

GonadotropineFSH LH (ICSH)

Testicule

Celule Sertoli Celule Leydig

Snge Efecte biologiceTesuturi tint

(-)

(+)

(-)

Spermatogenez

(-)

Testosteron

AndrogenBindingProtein(ABG)

inhibin

Reglarea sintezei i secreiei de testosteron


14/79

Dezvoltarea i funcia secretoare a organelor sexulale masculine sunt controlateprintr-un mecanism de feedb ack negat iv la care particip gonadotropinele

hipofizare: LH (hormonul luteinizant sau ICSH- hormonul stimulator al celulelorinterstiiale) i FSH (hormonul foliculostimulant), GnRH (hormonul eliberatorhipotalamic sau gonadoliberina), i testosteronul circulant.

Eliberarea gonadotropinelor hipofizare este stimulat de GnRH. Testosteronul circulant n concentraii mai mari inhib (feedback negativ) att

secreia de gonadotropine hipofizare ct i eliberarea GnRH n sistemul portal

hipofizar. LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele interstiiale (celule Leydig) FSH controleaz procesul de spermatogenez (maturarea spermatozoizilor) la

nivelul celulelor Sertoli unde induce sinteza unei proteine, ABG (androgen-binding

protein) care leag cu mare afinitate testosteronul, eliberat de celulele interstiialei l transport la sediul spermatogenezei (n lumenul tubilor seminiferi), unde se

realizeaz o concentraie hormonal mult superioar celei din sngele periferic. Celulele Sertoli secret inhibin, un hormon care inhib selectiv secreia de FSH;

prin acest mecanism este reglat negativ spermatogeneza.

Reglarea secreiei de testosteron

14


15/79

Reglarea biosintezei isecreiei de testosteron

ICSH


16/79

Stimuli

CNS

GnRH

Gonadotropi

LH FSH Celule Sertoli

AMPcCelule Leydig

ATP AMPc

ATP

Receptor protein

kinazaactiv

proteinkinazainactiv

FOSFORILARE PROTEIC

transcriptie nuclear

Proteine din spermInhibin (un hormon)

Alte proteine

proteinkinaza

activ


FOSFORILARE PROTEIC


TESTOSTERONSintez si eliberare

Hipotalamus

Mecanismul de aciune altestosteronului


17/79

17

LH FSH Celule Sertoli

AMPcCelule Leydig

ATP AMPc

ATP

Receptor protein

kinazaactiv

proteinkinaza

inactiv

FOSFORILARE PROTEIC


Proteine din spermInhibin (un hormon)

Alte proteine

proteinkinazaactiv


FOSFORILARE PROTEIC


TESTOSTERONSintez si eliberare

CELULELE

TINT ANDROGENE

Testosteron

5- DHT

Receptor i androgeni

Transcriptie nuclear

Proteine induse

Testosteronul intr liber n celule. n unele esuturieste transformat n dihidrotestosteron (DHT).Aceti doi hormoni interacioneaz cu acelai tipde receptori intracelulari, DHT avnd afinitate maimare dect testosteronul. Complexul hormon-receptor interacioneaz cu cromatina iactiveaz transcrierea unor gene. Proteinelesintetizate mediaz efectele biologice alehormonului.

Mecanismul de aciune altestosteronului (continuare)


18/79

Hormonii sexuali masculini aciune biologic

I. Aciune androgen-virilizantII. Aciune somatotrop

III. Aciune anabolizant

Testosteronul controleaz procesele fundamentale necesare dezvoltrii

i funcionrii organelor sexuale, apariiei i ntreinerii caracterelorsexuale secundare, spermatogenezei.Androgenii stimuleaz sinteza proteic, aciune deosebit de puternicla pubertate, care duce la dezvoltarea sistemului osos i muscular.


19/79

Primul experiment de endocrinologie

Adolf Berthold(1803 - 1861)

Cerceteaz efectele extirpriii reimplantrii testicolului

de coco (n anul 1849)
http://www.pbase.com/lou_rozensteins/domestic_birdshttp://www.pbase.com/lou_rozensteins/domestic_birds


20/79Coco Coco Clapon

Primul experiment de endocrinologie


21/79

Hormonii sexuali masculini rol fiziologic

I.Aciune androgen

-virilizantControleaz apariia caracterelor sexuale masculine:

Primare

creterea i dezvoltarea normal a organelor sexuale

masculine Influeneaz spermatogeneza Determin apariia instinctelor i funciilor sexualeSecundare

ngroarea vocii Dezvoltarea sistemului pilos caracteristic Apariia trsturilor proprii masculineLa femei testosteronul are aciune anti-folicular


22/79

II. Aciune somatotropStimuleaz : Creterea n general Dezvoltarea scheletului

Dezvoltarea musculaturii

III. Aciune anabolizant

Influeneaz metabolismul proteic Produce hipertrofia musculaturii, creterea maseimusculare

Aceste efecte apar i la femei i la brbai

Hormonii sexuali masculini rol fiziologic


23/79

23


24/79

Steroizi anabolizani

CH3 CH3

CH3

17

O

METILTESTOSTERON

OH

17

O

DIANABOL(Metandrostenolon)

OH

17

O

O C

O

STERANABOL(Acetat de 4-clor testosteron)

Cl

24

Steroizii anabolizani au fost sintetizain anii '30pentru tratarea hipogonadismului (nu se produce

suficient testosteron pentru o cretere, dezvoltarei funcionare sexual normal). Utilizarea medical principal a acestora estetratamentulntarzierilor de cretere i al unor tipuride impoten sau al pierderilorn greutate Din anul 1991 steroizii anabolizani au devenitsubstane controlate, la fel ca i amfetaminele

Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune la


25/79

Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune lanivel celular

I. Hormoni glandulari

(secretai de glandeendocrine

individualizate)

H hipotalamici

H hipofizari

H epifizari

H tiroidieni

H paratiroidieni

H timusuluiH glandelor suprarenale

H ovarieni

H testiculari

II. Hormoni tisulari (locali)

(secretai de celule

distribuite n diferiteesuturi)

H hipotalamici

H tractului digestiv

H renali

H sangvini

H miocardului

I. Hormoni polipeptidici

H hipotalamici

H hipofizari

H paratiroidieniH timusului

H pancreatici


H renali

H sangvini

H miocardului

II. H cu structur derivat dinaminoacizi

H tiroidieni

H epifizari

H medulosuprarenaliSerotonina, Histamina, Tiramina,

Triptamina H locali

III. H cu structur steroidicH corticosuprarenali

H sexuali (feminini i masculini)

IV. H cu structur lipidicEicosanoizi PG TX LT PGI

I. H cu receptori numai la

nivelul membranei celulare

(NU intr n celul)

Determin formareamesagerilor secunzi prinintermediul proteinelor G

i a sistemelor efectoare

EX: H polipeptidici

II. H care NU au receptori

transmembranari,

traverseaz membrana,ptrund n celul, aureceptori citoplasmatici inucleari

EX: H tiroidieni

H cu structur steroidic

25


26/79

Hormoni cu structur polipeptidic1. Hormonii hipotalamici

Peptidele cerebrale (peptidele opioide)2. Hormonii gastro-intestinali

3. Hormonii plasmatici

Sistemul renin-angiotensin Sistemul plasmakininelor

Sistemul endotelinelor4. Hormonii esutului renal Eritropoietina5. Hormonii miocardului

Hormonii natriuretici atriali (ANP, BNP)Hormoni cu structur derivat de la aminoacizi Serotonina, Histamina, Tiramina, TriptaminaHormoni cu structur lipidic Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)

HORMONI LOCALI

(TISULARI)

26


27/79

Hormonii tisulari

hipotalamici

Peptidele cerebrale

(peptidele opioide)

27


28/79

Precursori Peptide opioide Structur

PROENCEFALINA MET-ENCEFALINA

LEU-ENCEFALINA

OCTAPEPTID

HEPTAPEPTID

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met5Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu5Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-Leu8Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe7

PRO-

OPIOMELANOCORTINA,precursori pentru: ACTH MSH - Lipotropin

Endorfin

- Endorfin- Endorfin -Endorfin

16 aminoacizi

31 aminoacizi17 aminoacizi

27 aminoacizi

PRODINORFINA Dinorfina 1- 8

Dinorfina 1 - 17

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Phe8

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-

Glu17

Neoendorfin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys10

- Neoendorfin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-

Pro9

PEPTIDELE OPIOIDE I PRECURSORII LOR

28


29/79

POMC (pro-opiomelanocortina) = precursor pentru sinteza de endorfine

POMC este sintetizat de celulele

corticotrope din hipofiza anterioar,de celulele melanotrope ale hipofizeiintermediare, de cei aprox. 3000 de

neuroni din nucleii arcuai aihipotalamusului, de populaii maimici de neuroni din hipotalamusul

dorsomedian, i de melanocitele dinpiele. 29

proteoliz

OPIOIDELE ENDOGENE


30/79

OPIOIDELE ENDOGENE

SECREIA I METABOLISMUL OPIOIDELOR ENDOGENE

Precursorii opioidelor endogene (POMC i -Lipotropina)

Sintetizai la nivel ribozomal Stocai n granule secretorii(probabil mpreun cu enzimele care i vor cliva, scinda)

Transportai prin fluxul axonal

n timpul transportului se elibereaz opioidul care este stocat n terminaiile axonaleencefalinergice i endorfinergice (sub forma unor vezicule sinaptice)

Eliberarea opioidelor endogene

Se face: - continuu

- lent

-n cantiti extrem de mici- ca urmare a unor stimuli nociceptivi

- depolarizarea membranelor neuronale prin K+

- stimulare electric 30


31/79

OPIOIDELE ENDOGENE

A. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N MODULAREA SENZAIILOR

DUREROASE

ENCEFALINELE Implicate n special n sistemul de control al durerii la nivel inferior, medular Rolul de neurotransmitor strict local

ENDORFINELE

Rol n sistemul de control al durerii la nivel superior diencefalo-mezencefalic

Rol neuromodulator general

B. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N CONTROLUL SECREIEIHORMONILOR HIPOFIZARI

Stimuleaz secreia de GH Stimuleaz secreia de ACTH

Stimuleaz secreia de prolactinC. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N COMPORTAMENTUL MOTOR

(stri catatonice = imobilitate, stupoare)

D. ROLUL ENCEFALINELOR I ENDORFINELOR N PROCESELE DEMEMORIZARE PRECUM I N COMPORTAMENTUL MOTIVAIONAL

31


32/79

EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE

Apar consecutiv interaciunii cu receptori specifici de pe celula int

Receptori tip Afinitate pentru compuimorfinici clasici i pentru

-endorfine Prezeni n SNC dar i nesuturi periferice

Receptori tip Afinitate mai mic pentru alcaloizimorfinici i endorfine Specifici encefalinelor Implicai n reaciile motorii laschimbarea mediului, convulsiile

epileptice, strile disforice

Receptori tip Afinitate pentru benzomorfine

Afinitate variabil pentru encefaline Prezeni i central i periferic Implicain sedare, n inducereasomnului, n hipertermie

Receptori tip

Afinitate pentru encefaline Prezeni central i periferic Implicai n declanarea convulsiilor

EFECTE: ATAXIE (lipsa coordonrii micrilor), CATALEPSIE (rigiditate

muscular, fixitatea posturii, descreterea sensibilitii la durere)DEFECAIE32


33/79

ACIUNEA CEA MAI BINE CUNOSCUT AOPIOIDELOR ENDOGENE ESTE

ANALGEZIC ASEMENTOARE MORFINEI

EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE

Efectele predominante ale encefalinelor i ale endorfinelor sunt inhibitoareatt la nivel nervos central ct in structurile periferice

ENDORFINELE

-ENDORFINA Produce analgezie minimtranzitorie limitat la anumite priale corpului (gt, fa) Concomitent are aciunetranchilizant de scurt durat

-ENDORFINA NU are aciune analgezic Genereaz o stare de agitaiecu elemente de comportament

agresiv

-ENDORFINA Aciune analgezic puternicde lung durat (3-4 ore) asupra

ntregului organism Produce un sindrom catalepticde durat

Produce hipotermie

-ENDORFINA Efecte nc necunoscute

33


34/79

Hormonii gastro-intestinali

34


35/79

35

Hormonii

gastrointestinali sunt

secretai de-a lungul

tractului digestiv(de la stomac la rect)

Regleaz activitateaorganelor din sistemul

gastrointestinal

Sunt clasificai pegrupe de hormoni


36/79

Clasificarea hormonilor gastro-intestinali

I. Grupa gastrin-colecistokinin nrudii cu cerulina, izolat din tegumentulde amfibie

a). Gastrina (G) G-34; G-17

b). Colecistokinina-pancreozimina (CCK-PZ) CCK- 39

II. Grupa glucagon-secretina). Glucagonul - Enteroglucagonul I i II

b). Secretina

c). VIP (Vasoactive intestinal polypeptide)

d). GIP (Gastric inhibitory polypeptide = polipeptid inhibitor gastric)

e). PHI (Polipeptid cu histidin N-terminal i cu izoleucin C-terminal)

f). GHRF Factorul de eliberare a hormonului de cretereIV. Grupa PP, PPY, NPY

a). PP (Polipeptidul pancreatic)

b). PYY (Polipeptid cu tirozin N-terminal i tirozin C-terminal); Y = tirozinc). NPY (Neuropeptidul Y); Y = tirozin

36


37/79

V. Grupa peptidelor opioide

a). -Endorfina

b). Pentapeptidele Leu-; Met Encefalinac). Dinorfina A, Dinorfina B

d). -NeoendorfinaVI. Grupa peptidelor tachikinelor

a). Substana Pb). Neuromedina K (-Neurokinina)c). Substana K (-Neurokinina)

VII. Alte polipeptide

a). Somatostatina factor de inhibiie a eliberrii somatotropinei

b). Motilinac). Neurotensina

d). Urogastrona factor de cretere a epidermei

37


38/79

Distribuia anatomic i produii secretori ai diferitelor tipuri decelule endocrine din tractul gastrointestinal

38

Gastrina


39/79

Gastrina

Celulele G antrul piloric al stomacului- zona proximal a duodenului

Aciuni fiziologice

- efecte fiziofarmacologice asupra activitii secretorii, activitii motoriigastrointestinale

La nivelul stomacului:

- stimuleaz secreia acid de HCl a stomacului de la nivelul glandelor parietale;- stimuleaz secreia de mucus la nivelul celulelor fundice;- stimuleaz secreia de factor intrinsec (glicoprotein produs de celuleleparietale ale stomacului, necesar pentru absorbia de vitamina B12n ileon).

La nivelul pancreasului:

- stimuleaz secreia de enzime pancreatice, mai puin de bicarbonaiLa nivel hepatic:

- are aciune coleretic i colecistokinetic (stimuleaz fluxul de bil)- stimuleaz motricitatea gastrointestinal

Implicaii patologiceCreterea secreiei de gastrin conduce la ulcer peptic- Gastrinoame

- Sindromul Zollinger-Ellison (exces de HCl) 39

Colecistokinina (CCK) sau Pancreozimina (PZ)


40/79

Colecistokinina (CCK) sau Pancreozimina (PZ)

Conine 33 aminoacizi sau 39 aminoaciziIngestia unor alimente lichide sau solide este urmat de

creterea eliberrii de CCK-PZ att la subiecii normali dar mai alesla ulceroiAciuni fiziofarmacologice:

I. Activitatea secretorie

Stimuleaz

- fluxul de bil hepatic- activitatea secretorie a glandelor intestinale

Inhib absorbia de ap, sodiu, potasiu, clor din jejun i ileonII. Activitatea motorie

Stimuleaz contracia vezicii biliare, stomacului, musculaturii netedeintestinaleInhib sfincterul Oddi i sfincterul esofagului inferior

Pe plan metabolic:

Induce saietate prin acinue inhibitorie asupra centrului foamei iapetitului din hipotalamus

Deficitul de secreie de CCK-PZ

OBEZITATE

40


41/79

Sistemul secretin - enteroglucagon

Secretina

Secretat de celulele S din duoden Chimic: polipeptid 27 aminoacizi

Aciuni fiziologice La nivelul stomacului, inhib att secreia acid stimulat de

gastrin ct i eliberarea gastrinei indus de alimente Activeaz secreia de ap i de bicarbonat a glandelor intestinale Inhib motilitatea duodenului Stimulant al secreiei alcaline pancreatice i hepato-biliare

41


42/79

Incretinele

Hormoni gastro-intestinali Au rolul de a stimula sinteza de insulin la nivelul celulelor beta

pancreatice,nainte ca nivelul glicemiei s creasc

Prezint o serie de alte efecte biologice cu consecine directe iindirecte asupra glicemiei: Pot influena direct aportul alimentar Inhib eliberarea de glucagon la nivelul celulelor alfa ale insulelor

Langerhans ale pancreasului

42


43/79

Conceptul de incretine

Diferena ntre cantitatea de insulin secretat ca urmare a

administrrii unei anumite cantiti de glucoz pe cale oral i

respectiv pe cale intravenoas se numete efect incretinic;

Hormonii care determin aceast diferen se numesc INCRETINE Pentru ca o biomolecul s se ncadreze n categoria incretinelor,

trebuie s ndeplineasc urmtoarele criterii:

S fie eliberat ca rspuns la administrarea oral a unui nutrient,

n special a glucozei;

La concentraii fiziologice, in vivo, s determine eliberarea de

insulin;43


44/79

Incretinele

Glucagon- l ike pept ide 1(GLP-1)

Gastr ic inhib i tory pept ide(g lucos e-dependent insul inot rop ic

pept ide, GIP).

Rapid inactivate de enzima dipeptidil peptidaza 4 (DDP 4)44


45/79

Studiile recente au evideniat faptul c incretinele au ca esuturi int nu numaipancreasul (celulele beta si alfa) sau stomacul. Incretinele actioneaza i asupramiocardului, avnd efect cardioprotector. Infuzia de GLP1 poate mbunti n

anumite cazuri, evoluia cazurilor de infarct miocardic 45


46/79

Hormonii plasmatici

Sistemul plasmakininelor

Sistemul renin-angiotensin Sistemul endotelinelor

46


47/79

Plasmakininele

Sunt oligopeptide cu mas molecular mic Kininele provin din globuline plasmatice numite i kininogen sub

aciunea enzimei numit kalicrein. Kalicreina se formeaz npancreas, n glade salivare, n peretele intestinal.

KININOGEN

(fracie alfa-globulinic plasmatic)

kalicreina

KININE

Vasodilataie kininic

Deci, plasmakininele sunt hormoni locali plasmatici cu aciune puternicvasodilatatoare, ceea ce determin o aciune hipotensiv

(antagonizeaz sistemul RAA)

Kalidina

Metionil-bradikinina

Lizil-bradikinina

47

plasmakinine


48/79

48

Angiotensinogen

Renina(asparti l -proteaza renala)

Angiotensina I

Angiotensina II

Enzima de conversie a

angiotensinei (ACE)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu

Bradikinina

Actiune vasoconstrictoare directaStimuleaza sistemul nervos simpatic

Induce senzatia de sete (ingestie apa)

Stimuleaza sinteza de aldosteron

Stimuleaza sinteza de hormon

antidiuretic (retentie hidrica)

Efect hipotensivEfect hipertensiv

Kininogen

alfa-globuline plasmatice

Kalicreina


49/79

49

Modularea farmacologic asistemului RAA

-Inhibitori ai enzimei de conversie-Antagoniti ai receptorilor de AT1


50/79

ENDOTELINELE

50

Endotelinele constituie ofamilie de peptide (3 izoforme)

sintetizate n numeroaseesuturi, care acioneaz camodulatori ai tonusului

vascular, influeneazproliferarea celular, aciunea

lor manifestndu-se att lanivelul sistemului nervos

central ct i la nivel cardio-vascular.

Endotelinele constituie

biomolecule implicate nmeninerea tonusului

vasomotor bazal.

Toate cele trei endoteline auaciune vasoconstrictoare;potena cea mai mare o are

endotelina 1.

ELLIS ROBERT LEVIN, NEJM 1995


51/79

51

Peptidele atriale natriuretice


52/79

Peptidele atriale natriuretice

La nivel cardiac se sintetizeaz peptide biologice active cu funciehormonal:

Peptidul natriuretic A (Atrial Natriuretic Peptide ANP, atriopeptin) Peptidul natriuretic B eliberat la nivel ventricular; a fost descoperit

pentru prima dat la nivel cerebral (Brain Natriuretic Peptide BNP)Aceste peptide sunt sintetizate:

Sub aciunea unor stimuli hemodinamici: -ntinderea excesiv aesutului miocardic- stresul mecanic exercitat la

nivel miocardic

Sub aciunea unor mediatori biologici:

- Angiotensina II- Endotelina, vasopresina, citokinele proinflamatorii,

agonitii 1- i - adrenergici n cazul ischemiei sau hipoxiei

52


53/79

Peptidul natriuretic atrial - ANP

Descoperit n 1981

Exprimat constitutiv Biomolecul cu 28 de aminoacizi, 17 dintre acetia formnd o

structur ciclic Biosinteza se realizeaz pornind de la un peptid precursor cu 151

aminoacizi, primii 25 de aminoacizi de la captul N-terminal

reprezentnd un peptid semnal. Prin ndeprtarea acestuia seelibereaz pro-ANP, cu 125 aminoacizi, care elibereaz prinproteoliz ANP.

Are trei tipuri de receptori identificai la mamifere, receptori notai cuA, B i C.

Este implicatn homeostazia sodiului i a apein organismuluman, aciunea sa global fiind de reducere a volumului sangvin,a debitului cardiac, a presiunii venoase i arteriale, deci esteputernic vasodilatator

Efectele ANP contracareaz aciunea hipertensiv exercitat de

sistemul renin-angiotensin i se manifest la diferite nivele.53


54/79

54

Efectele ANP contracareazaciunea hipertensiv

exercitat de sistemul renin-angiotensin i se manifest la

diferite nivele


55/79

55

Hormonii esutului renal

ERITROPOIETINA

ERITROPOIETINA liti


56/79

Glicoprotein cu structur globular -polipeptid constituit din 166 de

aminoacizi, puternic glicozilat sintetizat la nivelul celulelor capilareperitubulare interstiiale ale rinichiului concentraia sa plasmatic reflectechilibrul dintre biosinteza i utilizarea

sa la nivelul mduvei osoase, fiindcuprins ntre 10 25 UI/l

EPO sangvin se fixeaz la nivelulmduvei osoaseDegradarea EPO are loc la nivel

hepatic. EPO este eliminat n proporiede 5 - 10% (din hormonul circulant) prin

rinichi

Timpul su de njumtire la nivelcirculant este de 5 9 ore

ERITROPOIETINA generaliti

56

Eritropoietina i eritropoieza


57/79

Schema general a hematopoiezei.Rolul eritropoietinei (EPO) i al altor factori de cretere

n diferenierea celular eritropoietic

Eritropoieza este

ansamblul mecanismelor

care contribuie la

formarea eritrocitelor.

Pe cale sangvina EPO

ajunge la maduva

hematoformatoare unde

prin intermediul

receptorului su (EPO-R),stimuleaza proliferarea idiferenierea celulelorprogenitoare cu formarea

de eritrocite.

Sunt formate 200miliarde de hematii/zi,

adic 2 milioane/secund.

Formarea eritrocitelor

este un proces continuu !!57

ETAPELE ERITROPOIEZEI


58/79

Favorizeaz diferenierea, transformareacelulelor progenitoare eritroide BFU-E n celule

CFU-EStimuleaz diferenierea CFU-E n proeritroblasteAsigur supravieuirea celulelor CFU-EStimuleaz proliferarea proeritroblastelor i aeritroblastelor n celule bazofileFavorizeaz diferenierea eritroblastelor,

reducnd astfel durata de tranzit n cavitateamedularFaciliteazncorporarea fierului n eritroblasteAccelereaz eliberarea reticulocitelor n circulaiasangvinMrete producerea de globinn globulele roiiFaciliteaz anumite reacii enzimatice ce intervinn sinteza hemuluiJoac un roln producerea de proteinemembranare eritrocitare, cum sunt spectrina i

proteinele de band 3 i 4,1

EPO funcii n ERITROPOIEZ

58

Expresia genelor de eritropoietin, este controlat


59/79

Reglarea biosintezei de EPO

Se face prin hipoxie tisular,dependent direct de nivelurile

circulante de eritrocite, care

determin la nivel renal o cretere a

producerii de EPO.

O cretere a producerii de globule

roii la nivelul mduvei osoase va

favoriza n schimb oxigenarea renali va exercita astfel unfeed-backnegativ asupra sintezei de EPO.

de factorii de transcriere inductibili de ctre hipoxie(Hypoxia Induced Factor, HIF), ce sunt reglai deaportul de oxigen molecular (O2).

59


60/79

Hormoni locali cu structur

derivat de la aminoacizi

60

HISTAMINA CH2-CH2-NH2


61/79

Structur

Biosintez decarboxilarea histidinei dependent de piridoxal-fosfat

Este foarte rspndit n regnul vegetal i animal : Plmn, piele, tractul gastro-intestinal

Este depozitat n mastocite legat de heparinMastocitele =

celule ale esutului conjunctiv prezente n mai multe tipuri deesuturi, conin numeroase granule de histamin. Sunt considerate a faceparte din sistemul imun.

Aciune fiziologic

Histamina acioneaz prin intermediul receptorilor histaminergici H1, H2, H3 Acioneaz asupra muchilor netezi stimulnd contraciile n bronhii, stomac,intestin, uter

Inhib contraciile n arteriole, capilareImplicat n fenomenele alergice

producerea ulcerului gastric

NHN

61


62/79

62

Modularea farmacologic a sistemului histaminergic:-Anti H1 antialergice

-Anti H2 - antiulceroase

Serotonina


63/79

Serotonina(5-hidroxitriptamina)

N

CH2-CH

2-NH

2

H

HO

Structur

Biosinteza : decarboxilarea 5-hidroxi-triptofanului (reacie dependent de PLP)

Aciune fiziologic

La nivel SNC neuromodulator regleaz ritmul somn-veghe Un exces intensificarea activitii cerebrale Lips depresie

La nivel periferic

Acioneaz asupra musculaturii netede din vasele de snge (efecte contradictorii),aparatul respirator din tractul gastro-intestinal

63


64/79

64

Modularea farmacologic asistemului serotoninergic:

-Anxiolitice

-Antiemetice

-Antimigrenoase

-Gastroprokinetice-Antidepresive


65/79

GABAAcid - aminobutiric

CH2-CH

2-CH

2-COOH

NH2

Structur

Biosinteza: decarboxilarea acidului glutamic (reacie dependent depiridoxal fosfat)

Aciune fiziologic Modulator, neurotransmitoral impulsului nervos Aciune inhibitorie asupra SNC

65

Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune lanivel celular


66/79

I. Hormoni glandulari

(secretai de glandeendocrine

individualizate)

H hipotalamici

H hipofizari

H epifizari

H tiroidieni

H paratiroidieni

H timusuluiH glandelor suprarenale

H ovarieni

H testiculari

II. Hormoni tisulari (locali)

(secretai de celule

distribuite n diferiteesuturi)H hipotalamici


H renali

H sangvini

H miocardului

I. Hormoni polipeptidici

H hipotalamici

H hipofizari

H paratiroidieniH timusului

H pancreatici


H renali

H sangvini

H miocardului

II. H cu structur derivat dinaminoacizi

H tiroidieni

H epifizari

H medulosuprarenali

Serotonina, Histamina, Tiramina,

Triptamina H locali

III. H cu structur steroidicH corticosuprarenali

H sexuali (feminini i masculini)

IV. H cu structur lipidicEicosanoizi PG TX LT PGI

I. H cu receptori numai la

nivelul membranei celulare

(NU intr n celul)Determin formareamesagerilor secunzi prinintermediul proteinelor G

i a sistemelor efectoare

EX: H polipeptidici

II. H care NU au receptori

transmembranari,

traverseaz membrana,ptrund n celul, aureceptori citoplasmatici inucleari

EX: H tiroidieni

H cu structur steroidic

66


67/79

Baze fiziopatologice

Inflamaia este o reacie complex, neurotrop, vascular, metabolic,

declanat de ptrunderea unor ageni patogeni (strini sau produi dedegradare proprii)n esuturile sntoase ale unui organism.

Semnele clinice ale inflamaiei calor, tumor, dolor, rubor, functio laesa

Este o reacie de aprare i are mecanismecomune cu infecia i alergia

Este o reacie care are ca scop eliminarea unui

factor agresiv (toxine bacteriene, celule moarte, etc)

67


68/79

EICOSANOIDELE: Derivate de la acizi grai eseniali, cu 20 atomi de carbon, cu 3,4 sau

5 legturi duble Prostaglandinele, prostaciclina, tromboxanul A2, leucotrienele Sunt sintetizate de toate celulele organismului

Se sintetizeaz la situsul inflamator i se metabolizeazfoarte rapid

Sunt inclui n categoria hormonilor cu structur lipidic,

cu aciune autocrin

68


69/79

(5-HPTE)

Biosinteza


70/79

Biosinteza

Concentraia acidului arahidonic liber din celul este foarte mic

Biosinteza eicosanoidelor depinde de disponibilitatea aciduluiarahidonic

Acesta este eliberat din depozitele celulare sub aciunea acil-

hidrolazelor, n principal a fosfolipazei A2

Biosinteza eicosanoidelor este stimulat de diveri stimuli fizici,

chimici sau hormonali (prin interaciunea cu receptori membranari

sau prin creterea concentraiei intracelulare de calciu)

Au fost caracterizate numeroase fosfolipaze A2, dar izoforma

citosolic este n principal implicat n hidroliza fosfolipidelor

membranare (fosfatidilcolina i fosfatidiletanolamina) cu eliberare de

arahidonat70


71/79

71

COX-1(constitutiv)

COX-2(inductibil)


72/79

72

Efectele fizio-patologice

mediate de eicosanoide


73/79

Familia ciclooxigenazelor

Au funcie de endoperoxid-sintaza, i respectiv de peroxidaz 3 izoforme COX-1, COX-2, COX-3 COX1 exprimat constitutiv n numeroase celule, funcioneaz n

rspunsul vascular i poate genera PG n condiii non-inflamatorii COX2 inductibil ca rspuns la inflamaie, sub aciunea unor factori

(citokine, factori de cretere, etc), inhibat de inhibitorii selectivi deCOX-2 (coxibi) COX-3 este cea mai recent descoperit enzim din clasa COX;

(2002) i este inhibat de paracetamol COX-3 enzim codificat de gena caracterisitic pt COX-1, care nu

este funcional la om fiind identificat la cine n procesul de transcripie, COX-3 reine un intron care nu este

meninut n structura COX-1

73

COX 3


74/79

COX-3

Aciunea enzimelor COX1-COX2 nu poate explica totalrspunsul imun la febr i inflamaie; utilizarea inhibitorilormoderni de COX-2 a demonstrat c aceast enzim esteimplicat n diferite procese fiziologice, cum ar fimeninerea balanei hidroelectrolitice la nivel renal.

De asemenea, n acest context nu a putut fi explicat efectulparacetamolului care acioneaz nu numai ca antipiretic ianalgezic ci i ca antiinflamator.

Grupul de cercetare condus de Daniel Simmons a sugeratexistena unei variante a COX1, denumit COX-3, sensibil la

aciunea paracetamolului. Se pare c enzima este exprimatla nivel cerebral, ceea ce justific efectul antipiretic alparacetamolului.

74

A COX continuum? Two distinct genes for COX-1 and -2 may give rise to a number of


75/79

g y g

constitutive and inducible COX proteins with overlapping functions.

75

Familia lipooxigenazelor


76/79

Enzime citosolice care catalizeaz oxigenarea acizilor grai polinesaturai lahidroperoxizi lipidici

Substratul trebuie s aib 2 duble legturi n cis, separate de o gruparemetilen

Arahidonatul este metabolizat la acizi hidroperoxi-eicosatetraenoici (HPETE) Distribuia tisular a lipooxigenazelor este specific

Trombocitele 12-lipooxigenaza Leucocitele 5-lipooxigenaza i 12-lipooxigenaza

Mai exist 15-lipooxigenaze i 8-lipooxigenaze

12-HPETE poate suferi un rearanjament molecular la acizi epoxi-hidroxieicosatrienoici denumii hepoxiline

La nivel leucocitar, 15-HPETE se pot transforma n metabolii trihidroxilaidenumii lipoxiline

Numrul de duble legturi din molecula leucotrienelor este indicat prin indici(analog PG)

76


77/79

COOH

acid arahidonic

5-lipooxigenaza

5-HPETE 5-HETE

5-lipooxigenaza

(activitate sintazic)

leucotriena A4

LTA4leucotrien- C4sintaza

leucotriena C4LTC4

-glutamiltranspeptidaza

leucotriena D4LTD4

dipeptidaza

leucotriena E4LTE4

LTA hidrolazaleucotriena B4

LTB4

12-lipooxigenaza

12-HPETE12-HETE

Leucotriene cu sulf n molecul

77

Modulareafarmacologic a cii


78/79

78

farmacologic a ciilipooxigenazelor

(medicaia antiastmatic)

FLAP 5-lipoxygenase-activating

Utili t i


79/79

Utilizarea n terapie

Dinoprostone (PREPIDIL) gel cu PGE2, PROSTIN E2 pentru inducereatravaliului;

Misoprostol + mifepriston avort n fazele iniiale ale sarcinii; Misoprostol (CYTOTEC) analog de PGE1 utilizat ca gastroprotector; Alprostadil (CARVERJECT) PGE1 tratarea impotenei injecii

intracavernoase;

Epoprostenol (FLOLAN) PGI2 tratarea hipertensiunii pulmonare primare,pentru a evita transplantul la unii pacieni. Latanoprost (XALATAN) analog de prostaglandine F2; scade presiunea

intraocular dupa 3-4 ore, indicatn tratarea glaucomului, la bolnavi cuintolerana sau rspuns insuficient la alte medicaii

Unoproston (RESCULA) analog sintetic al dinoprost (prostaglandina F2);activ localn glaucom i hipertensiune ocular Travoprost (TRAVATAN) - analog de prostaglandine F2; crete filtrarea

umorii apoase, scade presiunea intraocular, indicatn tratarea glaucomuluicu unghi deschis, la bolnavi cu intoleran sau rspuns insuficient la alte

Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014

Documents

Transcript of Hormoni 6 Testosteron Hormoni Tisulari 2014