BIOCHIMIA HORMONILOR

1

Aspecte generale

Hormonii = mesageri chimici (molecule-semnal) care transmit mesaje între celule:

• sunt secretați de celule specifice ca răspuns la un anumit stimul

• circulă până la nivelul unei celule țintă

• se leagă de un receptor specific (membranar sau intracelular)

• declanșează un răspuns specific

2

Acțiunea mesagerilor chimici poate fi de trei tipuri:

• Endocrină – hormonul este secretat de o glandă endocrină → circulă pe cale sanguină până la nivelul țesutului țintă, care de obicei este situat la o anumită distanță

• Paracrină – asupra celulelor din vecinătate

• Autocrină – asupra celulei secretante sau a celulelor vecine de același tip

3

Clasificarea hormonilor după structura chimică

I. Hormoni hidrosolubili

• Peptidici - hormonii pancreatici - insulina, glucagonul

- hormonii hipofizari - adenohipofizari și neurohipofizari

- hormonii hipotalamici

- hormonii calciotropi - parathormonul, calcitonina

- factorii de creștere

• Derivați din aminoacizi (tirozină) - hormonii medulosuprarenalieni

II. Hormoni liposolubili

• Derivați din colesterol - hormonii corticosuprarenalieni

- hormonii gonadici

- calcitriolul (vitamina D activă)

• Derivați din tirozină - hormonii tiroidieni

4

Glandele endocrine

5

Circulația hormonilor în plasmă

• Hormonii hidrosolubili - circulă liber

• Hormonii liposolubili - circulă legați de proteine transportoare:

- specifice - cu afinitate de legare înaltă

- nespecifice = albumina - afinitate joasă, dar capacitate mare de legare

• Concentrația plasmatică a hormonilor – este foarte redusă, cuprinsă între

10-15-10-9 moli/l

• Timpul de înjumătățire – mai lung la hormonii liposolubili față de cei hidrosolubili (proteinele transportoare protejează hormonii de degradare)

Celule țintă:

• Celulele capabile să răspundă la un mesaj hormonal sunt celule țintă pentru acel hormon

• Un hormon poate influența mai multe tipuri celulare – efectele exercitate pot fi identice sau diferite

• O celulă poate fi ținta a doi sau mai mulți hormoni – răspunsul acesteia poate fi identic sau diferit

6

Receptori hormonali

• Toți hormonii acționează asupra celulelor țintă prin intermediul unor receptori specifici, la care se leagă cu afinitate înaltă

• Receptorii (R) = proteine care au capacitatea de a recunoaște hormonul, a-l lega și a iniția evenimente care să constituie răspunsul celular la mesajul adus de hormon

• Receptorii conțin cel puțin două regiuni active:

- una de fixare a hormonului

- o alta care inițiază o cale de transducție a semnalului hormonal în interiorul celulei, la finalul căreia apare răspunsul biologic

• Fiecare celulă are propria sa combinație de receptori hormonali

7

Agoniști și antagoniști hormonali

• Agonist al unui receptor hormonal – un analog structural al unui hormon care se leagă la un receptor și determină un răspuns celular (mimează efectul hormonului)

• Antagonist – un compus care se leagă la un receptor, dar legarea sa este neproductivă, nu inițiază un răspuns → nepermițând legarea hormonului, împiedică acțiunea acestuia

• Uneori, afinitatea agoniștilor sau antagoniștilor sintetici poate fi mai mare decât a ligandului natural al receptorului (afinitatea este invers proporțională cu Kd)

8

Proprietățile receptorilor hormonali

1. Specificitatea

• Un anumit receptor leagă un singur hormon

• Interacțiunea hormon-receptor este asemănătoare cu interacțiunea unui substrat cu centrul activ al unei enzime: se realizează prin forțe slabe, necovalente

• Specificitatea are la bază complementaritatea sterică și chimică dintre hormon și receptor → interacțiunea hormon-receptor este foarte selectivă

2. Afinitatea

• Afinitatea receptorilor pentru hormoni este foarte mare (Kd ≤ 10-10 M) → permite celulelor să răspundă la concentrații foarte mici ale hormonului

• H + R ↔ HR; Kd = [H]x[R]/[HR] = inversul afinității

3. Amplificarea

• Receptori membranari – în general calea de semnalizare presupune acțiunea secvențială a mai multor enzime → fiecare moleculă de enzimă catalizează activarea mai multor molecule ale enzimei subsecvente ș.a.m.d. → cascade enzimatice în care semnalul este amplificat cu mai multe ordine de mărime

9

4. Desensibilizarea

• Concentrație crescută a hormonului în mod constant → declanșează un mecanism care duce la:

- inactivarea receptorului - sau -

- internalizarea sa (endocitoza complexelor hormon-receptor) → R pot fi degradați sau reciclați ulterior spre suprafața celulei → internalizarea duce la scăderea numărului de R disponibili în membrană (fenomenul de down regulation)

• Când nivelul hormonului scade sub un anumit prag → sistemul receptor devine din nou activ

5. Integrarea semnalelor

• Semnale cu efecte opuse asupra unei anumite căi metabolice → producerea unui răspuns unificat, adecvat necesităților celulei sau organismului în momentul respectiv

10

Trăsături ale sistemelor de transducție a semnalului

11

Două mecanisme generale de acțiune hormonală

12

I. Hormonii liposolubili – acționează prin receptori intracelulari (citosolici/nucleari)

→ complexul hormon-receptor interacționează cu ADN pentru a modifica expresia unor gene specifice → modificarea cantității de proteine sintetizate (enzime sau proteine cu alte funcții)

- efectul apare după intervale de timp de ordinul orelor

13

II. Hormonii hidrosolubili – acționează prin receptori membranari, care conțin:

- un domeniu extracelular - leagă hormonul

- unul/mai multe domenii care traversează membrana, cu structură α-helicoidală

- un domeniu intracelular - inițiază transducția semnalului = conversia informației aduse de hormon într-un răspuns celular

• Efectele biochimice = modificarea activității unor molecule de enzime preexistente în celulă, prin modificare covalentă sau mecanism alosteric

• Răspunsul apare rapid, după intervale de timp de ordinul secundelor-minutelor

14

Tipuri de receptori membranari:

• 1. Receptori cu activitate enzimatică intrinsecă de tirozin-protein kinază

- R pentru insulină și R pentru factorii de creștere

• 2. Receptori heptahelicali (tip serpentină)

- conțin 7 domenii transmembranare cu structură α-helicoidală

- acționează prin intermediul unor mesageri secunzi

15

Mecanismul de acțiune al hormonilor hidrosolubili prin receptori serpentină

• Calea de semnalizare cuprinde trei componente esențiale:

1. Receptorul hormonal

2. O proteină G (care leagă guanin-nucleotide)

3. O enzimă membranară generatoare de mesageri secunzi

• Reprezentanți tipici = receptorii adrenergici (pentru catecolamine: adrenalină și noradrenalină)

• 4 tipuri: α1, α2, β1, β2

Receptor Proteină G Enzimă

efectoare

Mesageri secunzi

Hormon

16

Receptorul β-adrenergic

• Proteină integrală membranară cu mai multe domenii:

a. Domeniul amino-terminal – extracelular, are atașate lanțuri oligozaharidice

b. Domeniul de traversare a membranei – 7 segmente α-helicoidale hidrofobe, în contact cu bistratul lipidic; acestea sunt conectate prin bucle conținând aminoacizi hidrofili, care proemină spre exteriorul celulei și spre citosol

- unele bucle extracelulare formează situsul de legare a hormonului

- unele bucle intracelulare formează situsul de interacțiune cu proteina G

c. Domeniul carboxi-terminal – intracelular

- conține mai multe resturi de serină și treonină, care reprezintă situsuri de fosforilare ce reglează activitatea receptorului

17

Structura receptorului β-adrenergic

18

Proteinele G

• O familie de proteine localizate pe fața internă a membranei plasmatice

• Structură heterotrimerică:

- subunitatea α - conține un situs de legare a guanin-nucleotidelor (GDP/GTP)

- este diferită la diversele tipuri de proteine G

- subunitățile β și γ - sunt identice la diversele tipuri de proteine G

Tipul de proteină G

Receptor adrenergic asociat

Efect asupra sistemului enzimatic efector

Mesageri secunzi

Gs β1 și β2 Stimulează adenilat ciclaza ↑ AMPc

Gi α2 Inhibă adenilat ciclaza ↓ AMPc

Gq α1 Stimulează fosfolipaza C DAG și IP3

19

Transducția semnalului prin intermediul proteinei Gs

• Receptorii β1 și β2-adrenergici acționează pe această cale

• Proteina Gs în stare inactivă:

- cele trei subunități sunt asociate, iar αs are legat GDP

• Legarea hormonului la receptor → modificare conformațională a receptorului → interacționează cu proteina Gs și determină activarea sa:

- schimbul GDP cu GTP

- disocierea subunității αs-GTP de subunitățile β și γ

• Subunitatea αs-GTP → va activa enzima sa țintă: adenilat ciclaza

• Adenilat ciclaza:

- enzimă integrală membranară, având situsul activ pe fața citosolică

- catalizează sinteza AMPc din ATP

- AMPc = mesager secund: transmite în celulă informația adusă de mesagerul primar (hormonul)

20

Transducția semnalului adrenalinei pe calea receptorului β-adrenergic

21

AMPc activează protein kinaza A (PKA – protein kinaza AMPc-dependentă):

• PKA conține două subunități catalitice (C) și două subunități reglatorii (R) – este un heterotetramer C2R2

• În starea inactivă a PKA - cele patru subunități sunt asociate, fiecare subunitate R conține un domeniu inhibitor care acoperă situsul de legare a substratului de pe fiecare subunitate C

• Câte două molecule de AMPc se leagă la fiecare subunitate R → acestea suferă o modificare conformațională și disociază de subunitățile C → subunitățile C eliberate devin active

• PKA este o serin/treonin protein kinază: fosforilează anumite proteine la resturi de serină sau treonină

• Resturile de Ser/Thr supuse fosforilării fac parte din secvențe specifice de aminoacizi, care sunt recunoscute de către PKA

• Proteinele-substrat pentru PKA pot fi enzime, proteine-canal, proteine cu alte roluri → fosforilarea determină modificarea activității lor

• În cazul enzimelor reglatorii din diverse căi metabolice – fosforilarea lor face parte din mecanismul de reglare covalentă a activității enzimatice

22

Activarea protein kinazei A de către AMPc

23

Acțiunea hormonală prin intermediul protein kinazei A

24

Activarea glicogen fosforilazei pe calea AMPc

25

Amplificarea semnalului hormonal

• În calea de activare a glicogen fosforilazei sunt implicate secvențial mai multe enzime

• Fiecare moleculă de enzimă catalizează transformarea mai multor molecule ale substratului său / activarea mai multor molecule ale enzimei subsecvente

• Are loc o amplificare importantă a semnalului hormonal

26

Hormoni care utilizează AMPc ca mesager secund

27

Acțiunea AMPc asupra transcripției genice

• CRE – cAMP response element

• CREB – CRE binding protein

• PEPCK – fosfoenolpiruvat carboxikinaza, enzimă-cheie din gluconeogeneză

• CREB este activată prin fosforilare de către PKA → se asociază cu secvența reglatorie CRE din ADN → stimulează transcripția genei PEPCK → creșterea cantității enzimei PEPCK (inducție enzimatică)

28

Întreruperea semnalizării hormonale

1. Desensibilizarea receptorului β-adrenergic

• Are loc în condițiile persistenței semnalului hormonal un anumit timp

• Când receptorul este ocupat de adrenalină – o protein kinază fosforilează resturi de serină din domeniul C-terminal intracelular al receptorului

• Protein kinaza este βARK (β-adrenergic receptor kinase) – este atrasă spre membrana plasmatică prin interacțiunea cu subunitățile β și γ ale proteinei Gs

• Fosforilarea R creează un situs de legare pentru proteina numită β-arrestină (βarr) → aceasta va împiedica interacțiunea R cu proteina G

• β-arrestina facilitează endocitoza R, cu formarea unor vezicule intracelulare → R va fi defosforilat și apoi reciclat spre membrana plasmatică → resensibilizarea sistemului de transducție la adrenalină

29

Desensibilizarea receptorului β-adrenergic

30

2. Autolimitarea activității proteinei Gs

• Subunitatea α a proteinei Gs are activitate enzimatică intrinsecă de GTP-ază: catalizează hidroliza GTP-ului legat, la GDP

→ subunitatea αs-GDP disociază de adenilat ciclază (care devine inactivă) și se reasociază cu subunitățile β și γ

→ proteina Gs revine la starea inactivă

31

Toxina holerică (produsă de Vibrio cholerae) - catalizează transferul unui rest de ADP-riboză din NAD+ pe subunitatea α a proteinei Gs → inhibarea activității GTPazice → proteina Gs rămâne permanent în stare activă → activare continuă a adenilat ciclazei în celulele epiteliale intestinale → ↑ AMPc → menținere în stare deschisă a unor canale pentru clor → secreție constantă de clor și apă în lumenul intestinal → deshidratare severă și pierderi electrolitice

32

3. Acțiunea AMPc-fosfodiesterazei

• Catalizează hidroliza AMPc la 5’-AMP, care nu joacă rol de mesager secund

• Compușii metil-xantinici – cafeina și teofilina (din ceai) – inhibă fosfodiesteraza → menținerea unor concentrații crescute de AMPc în celulă → potențează acțiunea agenților care acționează prin stimularea adenilat ciclazei

33

4. Acțiunea protein-fosfatazelor

• Catalizează defosforilarea proteinelor (care au fost fosforilate sub acțiunea protein kinazei A) → modificarea în sens invers a activității acestora → efecte opuse celor realizate prin intermediul protein kinazelor

Transducția semnalului prin intermediul

proteinei Gi

• Determină inhibiția adenilat ciclazei → scăderea nivelului AMPc în celulă →

supresia fosforilării proteinelor

• Efectele sunt opuse celor realizate prin intermediul proteinei Gs

• Receptorii α2-adrenergici acționează pe această cale

34

Acțiunea proteinelor Gs și Gi asupra adenilat ciclazei

35

Transducția semnalului prin intermediul proteinei Gq

• Receptorii α1-adrenergici acționează pe această cale

• Proteina Gq activează o enzimă membranară și anume fosfolipaza C (PLC)

• Activarea proteinei Gq are loc în mod similar cu activarea proteinei Gs

• PLC are ca substrat un fosfolipid membranar și anume fosfatidil-inozitol difosfat (PIP2), pe care îl hidrolizează și generează doi mesageri secunzi: diacil glicerol (DAG) și inozitol trifosfat (IP3)

36

Rolul IP3 ca mesager secund:

• IP3 se deplasează până la nivelul reticulului endoplasmic (RE) → se leagă de receptori specifici din membrana acestuia → deschiderea canalelor pentru Ca2+ → efluxul ionilor de Ca2+ din RE în citosol → creșterea concentrației Ca2+ citosolic → declanșarea unui răspuns celular fiziologic (exocitoza, contracția musculară) sau biochimic (activarea unor enzime)

37

• Ca2+ acționează prin intermediul calmodulinei (CaM): o proteină ce conține 4 situsuri de legare a Ca2+ cu afinitate mare (omologie structurală și funcțională cu troponina C din mușchi)

• Creșterea concentrației Ca2+ citosolic → legarea la CaM → modificarea conformației acesteia → modulează activitatea unor proteine cu care se asociază

• CaM este o subunitate a unor enzime → le activează în urma legării Ca2+:

- familia protein kinazelor Ca2+/calmodulin-dependente (CaM kinazele I-IV)

- fosforilaz kinaza - catalizează fosforilarea glicogen fosforilazei → determină activarea acesteia

DAG – activează, împreună cu ionii de Ca2+, protein kinaza C (PKC)

• PKC este o serin/treonin protein kinază care fosforilează unele proteine-țintă specifice → modificarea activității lor → declanșarea unui răspuns celular

• Există mai multe izoenzime ale PKC - fiecare având distribuție tisulară, proteine țintă și roluri specifice

38

Transducția semnalului hormonal pe calea proteinei Gq și a PLC

39

Hormoni care utilizează IP3 ca mesager secund

40

CATECOLAMINELE

41

Biosinteza catecolaminelor

• Glanda medulosuprarenală (MSR) – extensie a sistemului nervos vegetativ simpatic: un ganglion simpatic care primește fibre preganglionare din nervul splanhnic, dar care și-a pierdut axonii și a dobândit caractere sectretorii

• Adrenalina (epinefrina) și noradrenalina (norepinefrina) sunt sintetizate în celulele cromafine (feocromocite) ale glandelor MSR - conțin granule care se colorează în roșu-brun cu coloranți pe bază de crom

• Secreția MSR = 80% adrenalină și 20% noradrenlină

• Precursorul catecolaminelor este tirozina:

- obținută din dietă / degradarea proteinelor proprii

- derivată din fenilalanină (prin hidroxilare sub acțiunea Phe-hidroxilazei)

42

Etapele sintezei catecolaminelor

1. Hidroxilarea tirozinei la DOPA (dioxifenilalanină)

• Catalizată de tirozin hidroxilază - o oxidază cu funcții mixte: utilizează O2 și tetrahidrobiopterină (BH4) în calitate de cofactor donor de echivalenți reducători

2. Decarboxilarea DOPA la dopamină

• DOPA decarboxilaza utilizează piridoxal-fosfat (forma activă a vitaminei B6) în calitate de coenzimă

3. Hidroxilarea dopaminei, cu formare de noradrenalină

• Dopamin β-hidroxilaza catalizează hidroxilarea dopaminei la catena laterală

• Enzima conține cupru în centrul activ și utilizează acidul ascorbic ca donor de echivalenți reducători

4. Transformarea noradrenalinei în adrenalină

• Feniletanolamin-N-metil transferaza (PNMT) catalizează metilarea noradrenalinei la gruparea amino, utilizând S-adenozil-metionina (SAM) ca donor de grupare metil

43

Biosinteza catecolaminelor

44

Corelații clinice:

• Boala Parkinson – asociată cu un nivel scăzut de dopamină în creier → tratată cu

L-Dopa, care traversează bariera hemato-encefalică și este precursoul dopaminei în creier (dopamina nu poate traversa BHE)

• α-Metildopa – inhibitor competitiv al DOPA-decarboxilazei → inhibă sinteza catecolaminelor → utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale

Reglarea biosintezei catecolaminelor:

• Tirozin hidroxilaza catalizează etapa limitantă de viteză - este inhibată feed-back de către adrenalină și noradrenalină

• Reglare la nivelul PNMT - sinteza sa este indusă de către cortizol, hormon produs de glandele corticosuprarenale → ajunge în MSR prin sistemul port intra-adrenal

Eliberarea catecolaminelor în sânge:

• Catecolaminele sintetizate sunt stocate în granulele cromafine

• Activarea sistemului nervos simpatic în condiții de stres → stimularea celulelor cromafine prin fibrele preganglionare simpatice (colinergice) → creșterea [Ca2+] citosolic → eliberarea prin exocitoză a catecolaminelor din granulele cromafine

45

Efectele catecolaminelor

• Catecolaminele intervin în adaptarea organismului la situații de stres acut (răspunsul de ”luptă sau fugă”) și cronic

• Răspunsul la stres implică o ajustare integrată a multor procese complexe în organe cu rol critic în acest fenomen (creier, mușchi, ficat, sistem cardio-pulmonar), pe ”cheltuiala” altor organe care nu sunt implicate în acest răspuns (piele, tract gastro-intestinal)

Efecte fiziologice:

• Stimularea forței și a frecvenței de contracție a cordului (R β1)

• Vasodilatație în țesuturile implicate în răspunsul la stres (R β2) și vasoconstricție în celelalte teritorii (R α1 și α2)

• Relaxarea musculaturii netede bronșice, gastro-intestinale și genito-urinare (R β2)

• → se promovează transportul oxigenului și al combustibililor metabolici spre țesuturile implicate în răspunsul la stres

46

Efecte biochimice:

• Țesuturi țintă: mușchiul, țesutul adipos și ficatul

• Stimularea glicogenolizei hepatice (R β2 și α1) și musculare (R β2)

- activarea glicogen fosforilazei prin fosforilare

• Stimularea gluconeogenezei hepatice (R β2)

- ↓ [F-2,6-DP] → activarea F-1,6-DPazei

→ efect hiperglicemiant: glucoza plasmatică va fi utilizată ca sursă de energie de către organele implicate în răspunsul la stres

• Inhibiția glicolizei hepatice (→ glucoza este economisită pentru creier și mușchi)

- ↓ [F-2,6-DP] → inactivarea PFK-1

• Stimularea glicolizei musculare

- ↑ [F-2,6-DP] → activarea PFK-1

• Stimularea lipolizei în țesutul adipos (R β1)

- activarea lipazei hormono-sensibile prin fosforilare → acizii grași rezultați vor fi folosiți drept combustibil în țesuturile non-gluco-dependente

• Creșterea secreției glucagonului (R β2)

• Scăderea secreției insulinei (R α2)

47

Efectele opuse ale adrenalinei asupra glicolizei hepatice și musculare

48

Efectele adrenalinei

(Epi = epinefrină) 49

Degradarea catecolaminelor

• Catecolaminele au o durată de viață foarte scurtă în plasmă (T1/2 = 10-30 sec)

• Ele sunt captate în diverse țesuturi (predominant în ficat, rinichi, intestin) și degradate sub acțiunea două enzime:

1. Catecol-O-metil transferaza (COMT) – catalizează adiția unei grupări metil cedate de către S-adenozil-metionină, la oxigenul din poziția 3 a nucleului aromatic

2. Monoaminoxidaza (MAO) – catalizează dezaminarea oxidativă a monoaminelor (adrenalina și noradrenalina, serotonina, etc.)

• Cele două enzime pot acționa în oricare dintre secvențe

• Produsul final este acidul vanilmandelic (VMA) → se elimină prin urină

Corelații clinice:

a) Feocromocitom – tumoră a celulelor cromafine din MSR → producere în exces de noradrenalină și adrenalină (raport inversat) → vasoconstricție intensă, cu hipertensiune arterială severă

• Diagnostic biochimic – dozarea produșilor intermediari de catabolism în sânge (metanefrina, normetanefrina) și a VMA în urină → valori mult crescute

b) Inhibitori de MAO – se utilizează pentru terapia unor forme de depresie, asociate cu un nivel scăzut de serotonină în creier 50

Degradarea catecolaminelor

51

GLUCAGONUL Sinteza

• În celulele α ale insulelor Langerhans din pancreas

• Este un peptid cu 29 aminoacizi

• Sintetizat sub forma unui precursor polipeptidic cu moleculă mult mai mare: proglucagon → prelucrat ulterior printr-o serie de clivări proteolitice selective → rezultă glucagonul și diverse alte peptide

Secreția – are loc în perioadele interprandiale și în stările de post

• Stimulată de: hipoglicemie, catecolamine (R β2)

• Inhibată de: hiperglicemie, insulină

Mecanism de acțiune

• Receptori specifici în țesuturile țintă (ficat și țesut adipos) – cuplați cu proteine Gs → activarea adenilat ciclazei → ↑ [AMPc] → activarea PKA → fosforilarea unor enzime țintă, cu modificarea activității lor (reglare covalentă)

52

Efecte metabolice

• Sunt similare adrenalinei și opuse insulinei

• Promovează mobilizarea combustibililor metabolici din rezervele tisulare

• În ficat - crește producția de glucoză:

- stimulează degradarea glicogenului - prin fosforilarea glicogen fosforilazei

- stimulează gluconeogeneza - prin ↓ [F-2,6-DP] → activarea F-1,6-DPazei

- inhibă glicoliza - prin ↓ [F-2,6-DP] → inactivarea PFK-1

→ efect hiperglicemiant: contribuie la menținerea glicemiei în perioadele de absență a aportului glucidic

• În țesutul adipos:

- stimulează lipoliza - prin activarea lipazei hormono-sensibile prin fosforilare → ↑ concentrației acizilor grași liberi plasmatici → utilizați ca sursă de energie

- promovează cetogeneza

53

Semnalizarea pe calea GMPc

• GMPc este sintetizat din GTP sub acțiunea guanilat ciclazelor

• GMPc este un mesager secund care acționează prin activarea

protein kinazei G (PKG) – o serin/treonin protein kinază care

fosforilează proteine-țintă specifice

1. Guanilat ciclaza membranară

• Reprezintă o activitate enzimatică intrinsecă a receptorului membranar pentru factorul natiruretic atrial (ANF)

• ANF este un peptid eliberat de celulele miocardului atrial în condițiile distensiei acestuia prin hipervolemie

• La nivel renal: ANF determină, prin ↑ [GMPc], creșterea excreției urinare de Na+ și, secundar, de apă (efect natriuretic) → reducerea volumului circulator

• La nivelul celulelor musculare netede vasculare: ANF determină vasodilatație, cu scăderea presiunii arteriale

• În glandele corticosuprarenale: ANF inhibă secreția de aldosteron (hormon mineralocorticoid) → duce la scăderea reabsorbției Na+

54

2. Guanilat ciclaza solubilă (citosolică)

• Hemoproteină, este activată de oxidul nitric (NO)

• NO este produs în multe tipuri tisulare (în mod particular în celulele endoteliale vasculare) prin acțiunea NO sintazei asupra argininei

Efectele NO (inițial denumit EDRF: endothelium-derived relaxing factor):

• NO este o moleculă lipofilică → pătrunde în celulele musculare netede vasculare → activează guanilat ciclaza citosolică (prin legare la gruparea hem) → ↑ [GMPc] → relaxare vasculară (vasodilatație)

• Acțiunea NO este de scurtă durată (câteva secunde, datorită instabilității sale)

• Nitroglicerina și alți nitroderivați utilizați în tratamentul anginei pectorale (cauzată de vasoconstricția coronarelor afectate de ateroscleroză) – prin degradare lentă produc NO și determină coronarodilatație de durată

55