HORMONI

E. Starling i Bayliss n 1904 Hormonul este: o substan chimic elaborat de o celul sau un grup de celule specializate (celule endocrine), i transportat prin sistemul circulator la o celul int, care rspunde printro modificare a funciei sale.

Hormonul este un mesager primar care duce informaia de la celulele senzor (care percep modificrile din mediu), la celulele int (care rspund la modificri)

Sistemul endocrin: -glandele endocrine; -hormonii produi; -esuturile int Sistemul endocrin i sistemul nervos central asigur comunicarea ntre diverse pri ale organismului.

Clasificare hormoni 1. Dup locul de sintez i aciune Hormoni endocrini sintetizai de glandele endocrine, sunt transportai de snge la celulele int (ex. insulina produs de pancreas acioneaz asupra celulelor int din alte esuturi). Hormoni locali: -Hormoni paracrini sintetizai i secretai de o celul, acioneaz asupra celulelor nvecinate, fr s ajung n snge (ex. somatostatina produs de celulele de tip D din pancreas, acioneaz asupra celulelor de tip A sau B nvecinate care secret glucagon i insulin). (ex. neurotransmitori, transmit impulsul nervos de la o celul nervoas la alta sau de la o celul nervoas la una muscular (inducnd sau imhibnd contracia muscular). -Hormoni autocrini secretai de o celul n spaiul extracelular, acioneaz asupra celulei care i-a produs (ex. tromboxanul produs de trombocit acioneaz chiar asupra trombocitului). Muli factori de cretere acioneaz autocrin. Semnalizarea autocrin este comun celulelor tumorale.

Hormonii pot aciona ca: endocrini fa de un esut i paracrini fa de alte celule.

Somatostatina este:-hormon hipotalamic endocrin fa deadenohipofiz -hormon paracrin produs de celulele D din pancreas i care acioneaz asupra celulelor A i B.

Adrenalina acioneaz att ca

neurotransmitor (semnalizare paracrin) ct i ca hormon sistemic (semnalizare endocrin).

2. Dup natura chimic. Hormoni derivai de la aminoacidul tirozin: catecolaminele i tiroidienii. Hormoni de natur polipeptidic sau proteic: insulina, glucagonul, parathormonul, calcitonina, somatostatina, hormonii hipotalamohipofizari, etc. Hormoni derivai dintr-un nucleu steroidic: -steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali. -pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi colecalciferol (calcitriol), derivat din vitamina D3. Hormoni derivai din acidul arahidonic numii eicosanoizi: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine.

3. Dup modul de sintez hormoni sintetizai i secretai ca atare (catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3); hormoni sintetizai i pstrai n glanda respectiv ntr-o form inactiv de prohormon sau preprohormon.Pre-pro-hormon Pro-hormon Hormon

Activarea: -n glanda productoare, ex. preproinsulina se activeaz npancreas, preproparathormonul n paratiroide. -n esuturile periferice, ex. hormonul tiroidian T4 se transform n forma activ T3 n esuturile int.

-n snge, ex.angiotensinogenul se transform n angiotensin II,esutul int pentru angiotensin II fiind cortexul suprarenalelor.

4. Dup modul de aciune asupra fluxului de energie metabolic Hormoni implicai n depozitarea energiei metabolice ex.insulina. Hormoni implicai n mobilizarea energiei metabolice, ex. glucagonul, catecolaminele, cortizolul, somatotropina (hormonul de cretere).

5. Dup solubilitatea n ap.

Hormonii liposolubili (steroizi, tiroidieni, acid retinoic, calcitriol) Hormoni hidrosolubili (peptide ca insulina, glucagonul sau amine ca adrenalina, histamina)

Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice

hipotalamus; hipofiza; glande endocrine periferice.

HIPOTALAMUS

Hormonii hipotalamici (RH)

Hipofiza posterioarOxitocin Vasopresin

Adenohipofiza

TSH

ACTH

FSH

LH

GH

PRL LPH

MSH

Medulo suprarenal Adrenalin

Tiroid Tiroxin

Cortex suprarenal

Testicule

Ovare Progesteron Estradiol

Pancreas Insulin Glucagon Somatostatin

Corticosteroizi Testosteron

Transportul hormonilor n snge Hormonii hidrosolubili, de natur peptidic i catecolaminele, circul liberi n snge. Hormonii liposolubili, steroidici i tiroidieni circul n snge liberi sau legai de proteine transportoare specifice (hormon-binding globulin). hormonul liber, nelegat, este forma biologic activ Serumalbuminele pot lega muli dintre hormonii liposolubili, nespecific.

Timpul necesar eliberrii hormonului n circulaie

secunde pentru adrenalin cteva ore sau zile pentru estrogeni

Durata de via a hormonilor n plasm

de ordinul secundelor sau minutelor pentru hormonii hidrosolubili de ordinul orelor pentru hormonii liposolubili.

Reglarea secreiei endocrine

-bioritm; -neurogen; -conexiune invers (feed back negativ i pozitiv).

Bioritmurile Bioritmurile sunt oscilaii periodice, ce se manifest prin cicluri ce se succed la intervale relativ constante cu maxime i minime de secreie pentru hormonul respectiv. Ex. -pentru adrenalin secreia maxim se produce n cursul zilei; -secreia maxim de cortizol se produce dimineaa nainte de trezire din somn.

Reglarea prin conexiune invers, pozitiv sau negativ

Controlul prin feed back negativ este folosit n special ntre sistemul hipotalamo-hipofizar i glanda productoare de hormon.

Stress si alte semnaleSistemul nervos central Hipotalamus Hormon de eliberare Hipofiza anterioar Tropine hipofizare Glanda hormonal tint Hormoni

Reglarea prin feed back negativ realizat prin diferite substane Ex.creterea concentraiei de glucoz n snge, determin o cretere a eliberrii de insulin, care stimuleaz captarea glucozei de ctre unele esuturi. Scderea glicemiei determin scderea secreiei de insulin.

Controlul prin feed back pozitiv Creterea peste anumite limite a estradiolului, determin o cretere de 4-6 ori a FSH i LH, declannd ovulaia (feed back pozitiv).

Concentraia sanguin a hormonilor nmoli sau pmoli:(1012 109 moli/L)

fa de concentraia unor metabolii circulani care se exprim n mmoli(10 5 10 3 moli/L)

Receptori hormonali

Receptorii hormonali sunt proteine alosterice membranare sau intracelulare din celulele int

Molecule circulante spatiul extracelular

din

Hormon

Receptor

1

2

3

4

5

6

Tipuri de celule

Receptorii au 2 situsuri active: -unul pentru legarea H -cellalt pentru prelucrarea i transferul semnalului extern Interacia: H - R -este reversibil -se realizeaz prin fore slabe, necovalente

H + R

HR

Legarea H-R se caracterizeaz prin specificitate i saturabilitate.

Transducerea semnalelor se realizeaz : prin receptori membranari sau intracelulari.1.H hidrosolubili nu ptrund n celul. Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine oligomere, multidomeniale membranare, cu specificitate i afinitate mare pentru un anumit ligand -agonist interacioneaz cu R i declanaz n celul un rspuns hormonal. -antagonitii se leag la R dar nu produc un rspuns hormonal (sunt folosii n farmacologie, ex. propranololul este blocant). H hidrosolubili modific activitatea unor enzime sau factori de transcriere.

Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui H depinde de: -numrul de receptori -de gradul de ocupare al acestora cu ligand. Numrul de receptori poate fi reglat de concentraia H n snge: up regulation down regulation. Durata de aciune a H hidrosolubili este mai mic, iar rspunsul celular este mai rapid n comparaie cu H liposolubili.

2.H liposolubili interacioneaz cu R intracelulari (localizai n citoplasma sau nucleul celulelor int) R intracelulari au : -domeniu pentru legarea H -domeniu pentru legarea la o zon specific din molecula ADN, Complexul H-R format influeneaz direct viteza de transcriere a unor gene.

Celula int Orice celul n care hormonul se leag de receptorul specific i realizeaz sau nu un rspuns biochimic sau fiziologic Un hormon poate influena activitatea mai multor celule Activitatea unei celule poate fi influenat de mai muli hormoni Un hormon poate exercita efecte diferite ntr-o celul sau n celule diferite

R pentru acetilcolin se afl pe suprafaa celulelor: -muchilor striai, -muchiului inimii -celulelelor acinare pancreatice. Acetilcolina determin: -contracia muchilor striai, -scderea vitezei de contracie a inimii sau -exocitarea granulelor secretorii care conin enzimele digestive din celulele pancreatice.

Diferii H pot induce acelai rspuns celular n cteva tipuri de celule. Ex, glucagonul i adrenalina, pot induce degradarea glicogenului n celulele hepatice i eliberarea glucozei n

Rspunsul celulei int la aciunea hormonului depinde de: -concentraia hormonului la nivelul celulei int (viteza de sintez i secreie a hormonului, conversia formei inactive a hormonului n forma sa activ, disocierea hormonului de proteinele plasmatice transportoare, viteza de metabolizare sau excreie a hormonului) -factori care influeneaz activitatea celulei int (numrul, activitatea i gradul de ocupare al receptorilor, metabolizarea hormonului n celula int, up- sau downreglarea receptorului ca urmare a interaciei cu ligandul, prezena n celul a altor factori necesari pentru rspunsul hormonal).

Mecanismul de aciune al hormonilor liposolubili Reglarea funciei nucleare (steroizi, tiroidieni, calcitriol, acid retinoic). 1.Mecanismul de aciune al hormonilor steroizi R intracelulari, care au dou situsuri: -situsul pentru legarea H prin legturi slabe, necovalente; -situsul de legare la ADN: bogat n Lys i Arg care interacioneaz ionic cu o poriune din catena de ADN numit secven ce rspunde la hormon (hormon responsive element) bogat n Hys i Cys care cu Zn2+ formeaz

Structuri tip Finger

INTERSTITIU

CITOSOL

NUCLEU

Membrana celular

Membrana nuclear HSP

Receptor activatLegare la ADN

ADN

ARN mesager Hormon steroidian Complex H-R-HSP Secventa afectat

Sintez protein

Mecanismul de aciune al hormonilor tiroidieni. H tiroidieni ca i acidul retinoic difuzeaz din spaiul extracelular, prin membrana plasmatic, direct n nucleul celulelor int. La nivel nuclear, R pentru H tiroidieni sunt complexai cu un corepresor i legai de secvene specifice de ADN care rspund la aciunea hormonilor (thyroid hormone response element-TRE). Complexul receptor-corepresor este un represor activ al transcrierii genelor. Asocierea hormonului cu receptorul are ca efect disocierea corepresorului, complexul hormonreceptor format putnd lega cu afinitate mare unul sau mai muli coactivatori, rezultatul fiind activarea transcrierii genelor specifice unor proteine

Hormoncorepresor coactivator + + TRE TRE ADN

Complex receptor-corepresor TRE

Citoplasm

Nucleu

ARNm

Proteine

Reglarea exprimrii genelor de ctre hormonii tiroidieni (TRE = secven ADN care rspunde la aciunea hormonului tiroidian-).

La nivel nuclear, H tiroidieni stimuleaz sinteza ATP-azei Na + /K+ i a GH. Prin aciunea la nivelul membranei celulare H tiroidieni stimuleaz ptrunderea aa cu radical hidrofob i a glucozei n celule. La nivel mitocondrial, activeaz exprimarea unor gene mitocondriale, activeaz respiraia mitocondrial i sinteza de ATP.

Mecanismul de aciune al hormonilor hidrosolubili Receptorii membranari pot fi mprii n patru clase: -receptori cu rol de canale ionice; -receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice; -receptori cu activitate enzimatic intrinsec; -receptori care se leag de proteine G.

Receptori care formeaz canale pentru diferii ioniLoc de legare pentru ligand Membran Citosol

Ligand

Ion

Ionii trec prin canal producndu-se o modificare a potenialului electric de-a lungul membranei. Ex, la jonciunea nerv-muchi, acetil colina se leag la un receptor specific ce permite Na + s migreze n interior i K + s migreze n exteriorul celulei int.

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice Acioneaz astfel: citokinele, interferonii, hormonul de cretere, prolactina Receptori nu au activitate catalitic intrinsec

Ligand

P ADP ATP P OH ATP P

P P ADP

Protein-tirozin kinaze (inactive)

Protein substrat

Protein substrat fosforilat

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice.

Receptorii cu activitate tirozin kinazic intrinsec fosforileaz resturi de Tyr proprii sau resturi de Tyr ale unor proteine int. Fosforilarea tirozinei este corelat cu procesul de proliferare celular. Normal, n celulele mamiferelor, din 3000 de resturi aminoacidice fosforilate, doar unul este de tirozin, restul fiind de serin i treonin.

4 clase de receptori cu activitate tirozin kinazic intrinsec Agonitii n acest caz sunt: insulina i factorii de cretere.

1)

N

2)

N

N

3)

N

4)

NDomeniu extracelular Membran Domeniu intracelular

C

C

Domeniu tirozin C kinazic

C

C

Receptori tirozin kinazici. Tipul 1 (pentru EGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare bogate n cistein. Tipurile 3 (pentru PDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulare asemntoare anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue. In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan este legat prin puni disulfurice la lanul i la cellalt lan . Capetele N-terminale ale receptorilor, sunt extracelulare.

La legarea H la domeniul extracelular al receptorului se activeaz domeniul catalitic citosolic al R. Proteinele int, care induc creterea i diferenierea celular, sunt activate prin fosforilarea resturilor de tirozin din structura lor. Mutaiile, care determin activitatea tirozin kinazic persistent n aceti receptori, duc la cancer.

Receptorul insulinic sintetizat iniial sub forma unui singur polipeptid este glicozilat i clivat n dou subuniti i dou subuniti care se asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer

La legarea insulinei se produce autofosforilarea, n prezen de ATP, a resturilor de tirozin din domeniul catalitic citosolic (protein kinazictirozin specific) al subunitilor .

Receptorul fosforilat este recunoscut de proteine substrat pentru receptorul insulinic din citosol. Sunt cel puin 4 astfel de molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor substrates) cu structur similar dar distribuie tisular diferit, care ca rspuns la aciunea hormonului, regleaz anumite evenimente intracelulare

Insulin

Y Y

Y Y

P Y P Y IRS - Y

Y Y

P P

IRS - Y - P IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfataze ducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei

Translocarea GLUT-4 n adipocite si muschi scheletici din citosol n membran

Transcrierea genelor pentru cca. 100 proteine: Glucokinaza, PEPCK, FFK-1, Piruvat kinaza

Activarea enzimelor Fosfodiesteraza Protein fosfataze

Cresterea celular Sinteza ADN

Receptori care se leag de proteine G(specifici pentru epinefrin, glucagon, serotonin)

Majoritatea conin apte segmente transmembranare -helix, asemntor receptorului adrenergici. Captul NH2 al receptorului se afl pe faa extracelular a membranei plasmatice iar captul COOH pe faa citosolic a acesteia. Exemple: -R. activai de lumin (rodopsina) din ochi; -mii de receptori pentru miros din nasul

NH3+ -helix transmembranar Extracelular

Intracelular

-

OOC

Complexul HR, transmite semnale n membran, care vor fi receptate de un sistem efector, prin intermediul unui sistem de cuplare, reprezentat de proteinele G.Mesager prim Receptor Protein G Sistem efector

Mesager secund (AMPc, GMPc, IP3, DAG, CA2+) Rspuns biologic

Sisteme de cuplare Proteinele G. -se afl pe partea citosolic a membranei, asociate cu complexul HR. -leag nucleotide cu guanin: GDP sau GTP. -sunt proteine oligomere, formate din trei subuniti proteice , , cu structuri diferite. leag nucleotidele GTP sau GDP i confer identitatea proteinei G. , inhib activitatea subunitii .

H GTP (mediu)

R GDP (mediu)

HR

GDP. (forma inactiv) GDP (inactiv)

GTP (forma activ) H2O toxina holeric H3PO4

sistemul efector

Tipuri de proteine G: Gs stimuleaz adenilat ciclaza; Gi inhib adenilat ciclaza; Gp stimuleaz activitatea fosfolipazei C. Gt sau transducina activeaz GMPc fosfodiesteraza dup stimularea rodopsinei, ca urmare a absorbiei unui foton de ctre retinal.

Mecanismul de actiune al proteinelor G schimbarea lui GDP, cu GTP din mediu cu formarea subunitatii - GTP forma activ; subunitatea -GTP a tuturor proteinelor G, are activitate enzimatic GTP-hidrolazic proprie. toxina holeric este o enzim produs de bacteria Vibrio cholerae. Toxina inactiveaz GTP-aza intrinsec subunitii sGTP, proteina G rmnnd n forma activ

Sisteme efectoare generatoare de mesageri secunzi sau semnale intracelulare :

sistemul sistemul sistemul sistemul

adenilat ciclazei; fosfolipazei C; guanilat ciclazei; tirozin kinazei.

Sistemul adenilat ciclazei conine: -receptori hormonali -proteine Gs, Gi -adenilat ciclaza -fosfodiesteraza

Adenilat ciclaza este enzim, membranar, activat de Gs i inhibat de Gi. catalizeaz reacia de formare a mesagerului secund adenozin monofosfat ciclic (AMPc) din adenozin trifosfat (ATP). NH2

N O O-

HR

NH 2 N N

O O-

O O-

N N

N N O O H 2C O

P O

P O

P O-

O H 2C

N O

Adenilatciclaza

HO

HO

P O-

ATP

O

OH

AMPc

Mesagerii secunzi poart informaia transmis de primul mesager (hormonul): -modific activitatea unor proteine intracelulare -intervin n contracie sau n asigurarea permeabilitii membranare. Hormonii care activeaz AC sunt: glucagonul, adrenalina prin receptori -adrenergici 1 i 2, ACTH (adrenocorticotrop), parathormonul. Hormonii care inhib activitatea adenilat ciclazei, se leag de proteine Gi, ex. adrenalina prin receptori 2.

Fosfodiesteraza Se afl n citosol i catalizeaz reacia de transformare a AMPc n AMP. Este activat de: Ca2+, insulin, prostaglandine, i este inhibat de metilxantine (cofein, teofilin), tiroidieni, steroizi.NH 2 N N O O P O-

MetilxantineN O-

NH 2 N N

N N

H 2C

O

Fosfodiesteraza

O

P O-

O H 2C

N O

O

OH

AMPc

Insulin Ca2+-Calmodulin

HO

HO

5`-AMP

AMPc este un nucleotid ciclic, mesager secund pentru unii hormoni. concentraia intracelular a AMPc este rezultatul aciunii a 2 enzime: adenilat ciclaza i fosfodiesteraza Activitatea reglatoare a AMPc: -la procariote, controleaz exprimarea unor gene prin legarea cu o protein reglatoare; -la eucariote, activeaz protein-kinaze specifice, ex. protein kinaza A.

Protein kinaze AMPc dependente. Protein kinaza-AMPc dependent este un tetramer : -dou subuniti reglatoare (R); -dou subuniti catalitice (C). Tetramerul n forma R2C2 este inactiv. Subunitile reglatoare din tetramerul inactiv, leag cte dou molecule de AMPc, Protein kinaza activ, catalizeaz transferul -fosfatului de pe ATP pe o protein celular specific. Particularitatea rspunsului celular depinde de natura proteinelor substrat pentru protein kinaze i de modul n care fosforilarea afecteaz funcia proteinei.

Fosfoproteinfosfatazele aduc proteinele fosforilate la starea anterioar. Prezint multiple izoforme. Activitatea lor este reglat hormonal. intervin i n procesele de diviziune celular, transcrierea i traducerea genelor, permeabilitatea membranar.

Amplificarea semnalului hormonal Amplificarea se face n cascad. Un singur complex H-R determin conversia a peste 100 de molecule Gs inactive la forma lor activEpinefrin Amplificare Adenilat ciclaz Amplificare AMPc 10-6 M kinaz Amplificare Enzim activat Amplificare Produs 10 -10 M

Sistemul fosfolipazei C receptori hormonali, proteine Gp, fosfolipaza C, protein kinaza C

Fosfolipaza C enzim membranar activat de proteina Gp, catalizeaz hidroliza fosfolipidului membranar, fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2). Produii reaciei de hidroliz sunt mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5trisfosfatul (IP3), i diacilglicerolul (DAG).

H2C HC H2C

O O O

CO CO OP

R1 R2

Fosfolipaza COPO 3 H 2

H2C HC H2C

O O OH

CO CO

R1 R2

+

OPO 3 H 2 PO3 H 2 OOH OH OH

OOH

OH

OH

OPO 3 H 2

OH

OPO 3 H 2

Diacilglicerol (DAG)

Inozitol 1,4, 5-trisfosfat (IP3)

Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2)

IP3 determin eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmic n citosol. Ca2+ este o entitate chimic permanent, concentraia sa putnd fi modulat numai prin deplasri ntre diverse compartimente. 7 6 citosol [ Ca iar nivelul calciului extracelular este2+

103 de mamifer este de ] pentru o celul

10 10

M,

M.

Concentraia mic a Ca2+ n citosol este meninut prin funcionarea unor mecanisme care scot Ca2+ din celul (pompe de Ca2+ ), prin permeabilitatea natural foarte mic a membranelor pentru cationi, prin funcionarea unor mecanisme care depoziteaz Ca2+ n mitocondrii i reticul endoplasmic (reticul sarcoplasmic n muchi). Ca2+ funcioneaz ca mesager secund mpreun cu AMPc, GMPc, DAG sau IP3 sau independent de acetia. Rolurile reglatoare ale Ca2+ sunt mediate de proteine specifice de legare a cationului.

Calmodulina protein format din 148 aminoacizi, prezent n toate celulele eucariote n concentraie mare pentru a nu deveni limitant pentru un proces dat. Calmodulina poate fixa 4 Ca2+ / molecul. Complexul Ca2+ - calmodulin: -regleaz contracia muchilor netezi, -activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmatic, -regleaz activitatea unor protein kinaze modulatori ai altor enzime, -interacioneaz cu celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activitii adenilat ciclazei, guanilat ciclazei, fosfodiesterazelor.

DAG

molecul liposolubil, activeaz protein kinaza C. DAG este inactivat prin hidroliz. Hormonii care au ca mesager secund IP3, Ca2+ sau DAG sunt: -epinefrina prin receptori 1adrenergici, gastrina, -oxitocina, -colecistokinina, -hormonul eliberator al gonadotropinelor.

Protein kinaza C enzim membranar cu mai multe izoforme. Unele sunt activate de DAG, altele necesit pentru activitate catalitic deplin pe lng DAG i Ca2+ . Aceast enzim are specificitate pentru resturile de serin i treonin.

Sistemul guanilat ciclazei

guanilat ciclaza, GMPc = mesager secund protein kinaze GMPc dependente.

GMPc GMPc antagonizeaz efectele AMPc. GMPc este mediatorul semnalelor luminoase n celulele retiniene cu conuri i bastonae.Rodopsina (opsin + 11-cis retinal) (opsina - protein cu 7 segmente transmembranare) +h

R

Transducin

T -GTP

PDE

GMPc Deschide canale pentru Na + GMP Inchide canale pentru Na +

PDE = fosfodiesteraza hiperpolarizarea membranei cu perceperea senzaiei de lumin.

All-trans-retinal Opsina impuls nervos

-cis-retinal

11

h

Rodopsina

Guanilat ciclaza prezint cel puin 2 izoforme: membranar i una citoplasmatic. Guanilat ciclaza membranar : - funcia de receptor al semnalului extern, - i funcia de sistem efector care genereaz (GMPc). Guanilat ciclaza citoplasmatic: - sistem efector pentru oxidul de azot (NO)

NO acioneaz paracrin asupra multor celule: -regleaz presiunea sanguin, -mediator n citotoxicitate i n neurotransmisie. -n celulele int. NO

GTPGuanilat ciclaza

GMPc

Mediaz relaxarea muschilor netezi

-Hemoglobina are un rol important n transportul oxidului de azot.