PEPTIDNI HORMONI, ANTIHIPERGLIKEMICI I TIREOSTATICI

PEPTIDINI HORMONI I SINTETSKI ANALOZIHORMONI HIPOTALAMUSATireotropin-releasing faktor (tireoliberin; TRH) TRH se hemijski oznaava kao 5-okso-L-prolil-L-histidil-L-proli-namid. L-glutaminska kiselinaPiroglutaminska kiselinaLH-RH (gonadoliberin; luteinizirajui hormone-releasing faktor) Pripada grupi neurohormona koji stimuliu sekreciju hipofiznih hormona LH (luteinizirajueg hormona) i FSH (folikulo-stimulirajueg hormona). Ima potencijalnu primenu u terapiji mukog i enskog hipogonadotropnog steriliteta.

SINTETSKI ANALOZI HORMONA HIPOTALAMUSAFertirelinFertirelin je 9-(N-etil-L-prolinamid)-10-deglicinamid-LH-RH LeuprolidLeuprolid hemijski predstavlja 6-D-leucin-9-(N-etil-L-prolinamid)-10-deglicinamid luteinizirajueg hormon-releasing faktora. TriptorelinTriptorelin hemijski predstavlja 6-D-triptofanluteinizirajui hormon-releasing faktor.

HORMONI RASTAPrimarna struktura sermorelinaSermorelin je humani growth hormone-releasing faktor(1-29)amid, poznat jo pod nazivom humani pankreasni somatoliberin(1-29)amid. Somatostatin Somatostatin je ciklini tetradekapeptid koji se lui zajedno sa somatoliberinom u procesu neuroregulacije sekrecije somatotropina. Somatostatin inhibira luenje hipofiznih hormona somatotropina, tireotropina, pankreasnih hormona insulina i glukagona. Oktreotid

HORMONI HIPOFIZE I SINTETSKI ANALOZI

Morfoloki i funkcionalno u hipofizi su diferencirana dva segmenta hipofize: adenohipofiza (prednji deo hipofize), neurohipofiza (zadnji deo hipofize).

Hormonska funkcija adenohipofize je pod kontrolom hipotalamusnih regulatornih hormona. Adenohipofiza lui adrenokortikotropni hormon (ACTH), hormon rasta, LH, FSH, prolaktin i druge hormone.

Kortikotropin (ACTH) je hormon prednjeg renja hipofize, ije luenje stimulie sekreciju adrenokortikoidnih steroidnih hormona i stimulie rast kore nadbubrega. Primarna struktura kortikotropina je u obliku pojedinanog peptidnog lanca koji sadri 39 aminokiselina.Kortikotropin uestvuje u regulaciji biosinteze steroidnih hormona kore nadbubrega, stimulacijom biosinteze pregnenolona iz holesterola. Interakcijom ACTH sa specifinim receptorima, generie se bioloki signal koji stimulie adenilatciklazu i biosintezu steroida kore nadbubrega. Kortikotropin se daje u obliku injekcionog rastvora koji ima pH vrednost od 3 do 7. Intramuskularne injekcije preienog ACTH u rastvoru delimino hidrolizovanog elatina imaju depo dejstvo. Produeno dejstvo ima i kortikotropin cink-hidroksid suspenzija koja se daje dva do tri puta u toku sedmice.

KosintropinKosintropin je ()1-24-kortikotropin (tetrakosaktrin). U terapiji se koristi heksaacetat, GiraktidGiraktid je 1-glicin-18-L-argininamid-(1-18)kortikotropin. Giraktid se koristi u terapiji kao heksaacetatna so. Ispoljava adrenokortikotropnu aktivnost.Kortikorelin je sintetski peptid koji se koristi u proceni funkcije hipofize (dijagnostika uloga). Sadri primarnu strukturu kortikotropin-releasing hormona koji stimulie luenje ACTH.

Somatotropin je adenohipofizni hormon rasta. Pripada grupi anabolikih proteina koji stimuliu biosintezu proteina. Uestvuju i u regulaciji metabolizma ugljenih hidrata i lipida. Somatotropin sadri polipeptidni lanac od 191 aminokiseline.

Somatrem je biosintetski humani hormon rasta Za razliku od humanog somatotropina, ima imunogene osobine. Daje se intramuskularno.

Tireotropin (TSH) pripada glikoproteinskim hormonima koje lui prednji reanj hipofize. Produkuju ga bazofilne elije hipofize. Strukturno se sastoji iz dva polipeptidna lanca (- i - subjedinica). U strukturi sadri sledee saharide: glukozamin, galaktozamin, manozu i fukozu. TSH stimulie luenje tiroksina i na taj nain vri kontrolu bazalnog metabolizma, a mehanizmom povratne sprege, tiroksin regulie luenje TSH iz hipofize.

Prolaktin (PRL) je polipeptidni hormon koji sadri 198 aminokiselinskih ostataka. Strukturno je slian somatotropinu. Lui ga adenohipofiza i uestvuje u indukciji laktacije.

GONADOTROPNI HORMONIDva osnovna gonadotropina se stvaraju u adenohipofizi: folikulostumulirajui hormon (FSH, gonadotropni hormon) i luteinizirajui hormon (LH, stimulirajui hormon intersticijalnih elija). FSH je glikoprotein relativne molekulske mase oko 34 000 sa heterodimernom strukturom. Tercijarna struktura FSH hormona je u obliku heterodimera koji se sastoji iz dve subjedinice (alfa i beta subjedinice) koje su meusobno vezane nekovalentnim vezama i predstavljaju analoge LH, TSH i gonadotropnih hormona. Stimuliu enske i muke gonade. Izoforme folikulostimulirajueg hormona su: LH (luteinizirajui hormon) i menotropini (humani gonadotropini)

Derivati FSH hormona dobijeni rekombinantnom DNK tehnologijom: folitropin-alfa, koji predstavlja rekombinantni FSH hormon, folitropin-beta je takoe rekombinantni FSH hormon, menotropini su humani menopauzalni gonadotropini.

Urofolitropin je preieni ekstrakt humanog postmenopauzalnog hormona izolovanog iz urina ena. Deluje stimulativno na gonade i koristi se u leenju nekih oblika funkcionalnog steriliteta.

Melanotropin (melanocitni stimulirajui hormon; MSH) se lui iz srednjeg lobusa hipofize i uestvuje u regulaciji pigmentacije koe. Dva osnovna tipa melanotropina, -MSH i -MSH, izvedeni su iz ACTH hormona.

LIPOKORTINI (ENKEFALINI I ENDORFINI) Endogeni opioidi u neurofarmakologiji su definisani kao ligandi opioidnih receptora CNS-a. Uestvuju u regulaciji percepcije bola i formiranju praga bola. U opioidne ligande spadaju i opijatni lekovi (opium i morfin) kao prirodni proizvodi. Znatne koliine dva pentapeptida, poznata kao metionin-enkefalin (metenkefalin) i leucin-enkefalin (leu-enkefalin) su identifikovani na odreenim nervnim zavrecima u CNS-u i hipofizi. Humani -endorfinEndorfini (-, - i -endorfin) su izolovani iz srednjeg renja hipofize i sadre identinu sekvencu amino-kiselina metenkefalina koji ima morfinu slinu opioidnu aktivnost. Najdui peptid -endorfin je od 20 do 50 puta aktivniji od opioidne aktivnosti morfina. Slino morfinu, i endogeni opioidi dovode do razvoja tolerancije i zavisnosti. Pored opioidne aktivnosti, endorfini i enkefalini ispoljavaju i druge fizioloke aktivnosti, kao to su inhibicija luenja dopamina u CNS-u i inhibicija luenja acetilholina u neuromiinim sinapsama.

Hormoni zadnjeg ranja hipofize

OksitocinJedinjenjeAminokiselina na poloaju 3Aminokiselina na poloaju 8VazopresinPheArgOrnipresinPheOrn

Atosiban (1-(3-merkaptopropanoinske kiseline)-2-(O-etil-D-tirozin)-4-L-treonin-8-L-ornitinoksitocin) KarbetocinKarbetocin se hemijski oznaava kao 1-butanska kiselina-2-(O-me-til-L-tirozin)-1-karbaoksitocin. Koristi se kao uterotonik i galaktogog.

SINTETSI ANALOZI VAZOPRESINAArginin vazopresin Ornitin vazopresin Lipresin je 8-L-lizinvazopresin, odnosno Phe-3-Lys-8-oksitocin. Felipresin je 2-(L-fenilalanin)-8-L-lizin-vazopresin. Dezmopresin je 1-deamino-8-D-arginin vazopresin.

P E P T I D N I H O R M O N I P A N K R E A S A I N S U L I N Humani insulinProinsulin(84 amk) C petid= humani insulinRekombinantna DNK tehnologija na plazmidima Escherihia coli ili Saccharomyces cerevisiae; Izoelekrina taka 5.30 - 5.35; 51 amk, M 5,808 - Insulini visoke istoe; Heksamer-dimer-monomer (modifikacija brzine i vremena trajanja dejstva) Kristal-heksamer sa jonima Zn2+ (0,4% Zn), ili sa baznim proteinima (npr. protaminom), promenom pH dobija se i amorfni insulin. Obavezno ugraivanje konzervansa u heksamer: fenol ili m-krezol; Podela: semilente, lente i ultralente (dugodelujui).Ala Svinjski insulin

Prikaz heksamera, dimera i monomera insulina

Protamin-cink insulinOsobine: Bela ili skoro bela supenzija, pH 7,1-7,4. Poetak dejstva 4-6h posle subkutane aplikacije, duina trajanja dejstva oko 36 h.

Izofan-insulin, neutralni protein (Hagedorn insulin). Kristalizacija sa proteinom i cinkom. Osobine: Bela suspenzija, kristali, pH 7.1-7.4. Poetak dejstva 3-4 h, vreme trajanja dejstva 18-28h.

Insulin131I; dijagnostiko sredstvo za vezivanje insulina za receptore (gustina insulinskih receptora i insulunska rezistencija.

Strukturno modifikovani humani insulini dobijeni rekombinantnom DNK tehnologijom

Reakcije oksidacije i redukcije insulina

Hemijska degradacija insulina pri razliitim pHiz Phe - fibrili

GLUKAGONAPROTININ

Oralni antidijabeticiDerivati sulfoniluree

Metabolizam glipizida

Glimepirid i biotransformacija glimepirida Glimepirid hemijski predstavlja trans-3-etil-2,5-dihidro-4-metil-N-[2-[4-[[[[(4-metilcikloheksil)amino]karbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-okso-1H-pirol-1-karboksamid.

Opta formula bigvanidinaMetformin FenforminDerivati bigvanidina

GlinidiRepaglinid Nateglinid (N -[[ trans -4-(1-Metiletil)cikloheksil]karbonil]-D-fenilalanin)

Glitazoni agonisti PPAR recetora (peroxisome proliferator-acivated receptor)Opta formula glitazonaTroglitazon (5-[[4-[(3,4-Dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H -1-benzopian-2-il)metoksifenil]metil]-2,4-thiazolidinedion Pioglitazon (()-5-[[4-[2-(5-Etil-2-piridinil)etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinedion)

Inhibitori -glikozidaze Akarboza (O-4,6-Dideoksi-4-[[[1 S- (1,4,5,6)]-4,5,6-trihidroksi-3-(hidroksimetil)-2-cikloheksen-1-il]amino]- -D-glukopiranosil-(1-4)- O--D-glukopiranosil-(1-4)-D-glukoza). PseudotetrasaharidMiglitol (1,5-Dideoksi-1,5-[(2-hidroksietil)imino]-D-glucitol)

VETAKI ZASLAIVAI Saharin Acesulfam Natrijum-ciklamat AspartamSaharin hemijski predstavlja 1,2-benzoizotiazol-3(2H)-on 1,1-di-oksid (o-sulfobenzamid). U rastvoru je oko 500 puta slai od saharoze. Najee se koriste natrijumove ili kalijumove soli.

Acesulfam se hemijski oznaava kao 6-metil-1,2,3-oksatiazin-4(3H)-on 2,2-dioksid. Ima kisele osobine, gradi stabilnu kalijumovu so koja je dobro rastvorljiva u vodi.

Natrijum-ciklamat (Natrijum-cikloheksilsulfamat) se dobro rastvara u vodi i termolabilan je. Natrijum-ciklamat je oko 30 puta slai od saharoze. Pored natrijumove soli, koristi se kalcijumova so cikloheksil-sulfaminske kiseline. U smei sa saharinom u masenom odnosu 1:4 koristi se kao vetaki zaslaiva.

Aspartam je dipeptidni estar, koji se hemijski oznaava kao N-L--aspartil-L-fenilalanin-1-metil estar (APM). Aspartam je oko 160 puta slai u odnosu na saharozu i termolabilan je. Smatra se vetakim zaslaivaem sa najmanje izraenim neeljenim efektima. Koristi se levoaktivni stereoizomer.

GASTROINTESTINALNI HORMONI Pentagastrin Pentagastrin se hemijski oznaava kao N-[(1,1-dimetiletoksi)-karbonil]--alanil-L-triptofil-L-metionil-L--aspartil-L-fenilalaninamid. Koristi se kao dijagnostiko sredstvo u ispitivanju funkcije gastrine se-krecije. Sekretin

Holecistokinin-pankreozimin (CCK-33 hormon) Svinjski motilin

PEPTIDNI HORMONI U HOMEOSTAZI KALCIJUMAKalcitonin Paratireoidni hormon (parathormon, PTH) se sintetie u para-tireoidnoj lezdi kao preprohormon polipeptidne strukture koji se sastoji iz 115 aminokiselina.

LEKOVI U TERAPIJI OSTEOPOROZE

U terapiji osteoporoze se koriste sledee grupe lekova:

analozi estrogena, selektivni modulatori estrogenih receptora, bisfosfonati, kalcitonin.Hemijske strukture bisfosfonata Pirofosfatni anjon Bisfosfonatni anjon

P

P

O

O

O

O

H

O

H

O

R

1

R

2