Predavanja - Hormoni [Ppt]

FARMAKOLOGIJA FARMAKOLOGIJA HORMONAHORMONA

Prof. Zoran TodorovićProf. Zoran Todorović

www.belimantil.info

Prof. Z. Todorovic - Farmakologija hormona

HORMONI – fiziološke HORMONI – fiziološke supstancesupstance

► "Supstance koje se izlu"Supstance koje se izluččuju u krv i uju u krv i deluju u drugim tkivima.“deluju u drugim tkivima.“ Izuzeci:Izuzeci:

► aangiotenzini II i III - nastaju u ngiotenzini II i III - nastaju u cirkulacijicirkulaciji► ttestosteron (m) / dihidrotestosteron, estradiol (estosteron (m) / dihidrotestosteron, estradiol (žž), iz ), iz

pprohormonarohormona► hhormoni hipotalamusa (portni sistem) - ormoni hipotalamusa (portni sistem) - ograniograniččen deoen deo► TTRH - RH - parakrino delovanjeparakrino delovanje

► Integrativna funkcijaIntegrativna funkcija► Optimalne koncentracijeOptimalne koncentracije

www.belimantil.info


HORMONI – fiziološke HORMONI – fiziološke supstancesupstance

► Komunikacija izmeKomunikacija izmeđđu u ććelijaelija Endokrini sistemEndokrini sistem ↔↔ nervni sistemnervni sistem

► CNS (hCNS (hipotalamusipotalamus) ) →→ hipofiza; PNS hipofiza; PNS →→ nadbubreg i nadbubreg i pankreaspankreas

► Neurotransmiter Neurotransmiter ↔↔ hormon hormon Ach ... estrogeniAch ... estrogeni

Endokrini sistemEndokrini sistem ↔↔ imuni sistemimuni sistem► kortizol kortizol →→ imunosupresivno dejstvo; citokini i IL imunosupresivno dejstvo; citokini i IL →→

endokrine žl.; autoimune bolesti; RR za hormon rasta endokrine žl.; autoimune bolesti; RR za hormon rasta – RR za citokine– RR za citokine

► Hormoni Hormoni →→ fiziološki procesi (rast, fiziološki procesi (rast, reprodukcija, održavanje homeostaze)reprodukcija, održavanje homeostaze)

www.belimantil.info


HORMONI – lekoviHORMONI – lekovi

► UlogeUloge ssupstituciona terapija (hormonski deficit)upstituciona terapija (hormonski deficit) ssupresivna terapija (modifikacija poremećene ili upresivna terapija (modifikacija poremećene ili

normalne funkcije - kontracepcija)normalne funkcije - kontracepcija) ddijagnostika (analiza funkcionalnog integriteta ijagnostika (analiza funkcionalnog integriteta

endokrinih kontrolnih sistema)endokrinih kontrolnih sistema) nneendokrina delovanjaeendokrina delovanja

► DDrugi lekovi koji modulišu endokrinu rugi lekovi koji modulišu endokrinu funkcijufunkciju ssinteza, akumulacija, sekrecija, delovanje inteza, akumulacija, sekrecija, delovanje

www.belimantil.info


HORMONI – lekoviHORMONI – lekovi

► IzvorIzvor eendokrine ndokrine žžlezde (relezde (ređđe)e) ssintetski:intetski:

► direktno u hemijskoj laboratoriji ilidirektno u hemijskoj laboratoriji ili► uubacivanjem gena sisara u mikroorganizmebacivanjem gena sisara u mikroorganizme

ffiziološke ili farmakološke dozeiziološke ili farmakološke doze

www.belimantil.info


Hormoni - strukturaHormoni - struktura

► Derivati aminokiselina (kateholamini, Derivati aminokiselina (kateholamini, TT3/43/4))

► Peptidi (GnRH, TRH, somatostatin, Peptidi (GnRH, TRH, somatostatin, vazopresin)vazopresin)

► Proteini (insulin, PTH, LH)Proteini (insulin, PTH, LH)► Steroidi (kortizol, polni hormoni)Steroidi (kortizol, polni hormoni)► ““Vitamini” (v. A, v. D)Vitamini” (v. A, v. D)

www.belimantil.info


HORMONI – endokrini HORMONI – endokrini poremećajiporemećaji

► DDeficit hormona (osim kalcitonina)eficit hormona (osim kalcitonina)► VVišak hormona (izuzev testosterona išak hormona (izuzev testosterona

kod m i progesterona kod m/kod m i progesterona kod m/žž))► Rezistencija na dejstvo hormonaRezistencija na dejstvo hormona

pporemeoremeććaj na receptorskom i/ili aj na receptorskom i/ili postreceptorskom nivoupostreceptorskom nivou

aantitela na hormone i/ili receptorentitela na hormone i/ili receptore oodsustvo ciljnog tkivadsustvo ciljnog tkiva

www.belimantil.info


Hormoni - receptoriHormoni - receptori

► Transmembranski receptoriTransmembranski receptori vezani za G-protein (LH, FSH, TSH...)vezani za G-protein (LH, FSH, TSH...) sa enzimskom aktivnošću (insulin)sa enzimskom aktivnošću (insulin) receptori za citokine (GH, PRL)receptori za citokine (GH, PRL)

► Transkripcioni faktori (steroidi, Transkripcioni faktori (steroidi, vitamini)vitamini)

www.belimantil.info

1

FARMAKOLOGIJA HORMONA

Prof. Zoran Todorović

Prof. Z. Todorović - Hormoni

HORMONI – lekovi

• Uloge– supstituciona terapija (hormonski deficit)– supresivna terapija (modifikacija poremećene ili

normalne funkcije - kontracepcija)– dijagnostika (analiza funkcionalnog integriteta

endokrinih kontrolnih sistema)– neendokrina delovanja

• Drugi lekovi koji modulišu endokrinu funkciju– sinteza, akumulacija, sekrecija, delovanje

www.belimantil.info

2


Hormoni - receptori

• Transmembranski receptori– vezani za G-protein (LH, FSH, TSH...)– sa enzimskom aktivnošću (insulin)– receptori za citokine (GH, PRL)

• Transkripcioni faktori (steroidi, vitamini)


HORMON RASTA (STH) • Sekrecija

– Pulsirajuća, u odvojenim, nepravilnim talasima (dubok san) - periodični kratkotrajni porasti nivoa STH koji održavaju konstantno lučenje IGF

↑ D, 5-HT, α2, ↓[Glc], proteini, arginin, levodopa, stres, insulin

↓ β, FFA, ↑[Glc], IGF-1, STH (-F.B.)• Receptori – “za citokine” (STH, PRL, EP, IL...)

– membranski (vezani za enzime Jak2) → kaskada kinaza

– u svim tkivima

www.belimantil.info

3


STH - efekti• Direktni: ↑IGF-1,2 (jetra), ↑hidrolize triglicerida

(masno tkivo), ↑otpuštanja glukoze iz jetre– suprotni efektima insulina → ↑lipolize (DM!)

• Indirektni (preko IGF - RR na hepatocitima, adipocitima i hondrocitima):– anabolička (IGF-2 → slična insulinu) i– stimulacija rasta (IGF-1, ↑broja ćelija: hondrogeneza,

rast skeleta i mekih tkiva)• porast većine organa (osim mozga i očiju)• prolazno pozitivni azotni bilans + ↑[Ca2+, Mg2+, K+, Na+ i

PO43-] u tkivima


Deficit hormona rasta • Dijagnoza

– sermorelin (GHRH1-29)– GHRP-2, GHRP-6, heksarelin

• Terapija (dnevno/nekoliko puta nedeljno):– rekombinantni somatropin (= STH)– somatrem (STH+Met)

• detinjstvo (moraju biti otvorene epifize kostiju) – isključivo prevencija patuljastog rasta (deficit; stanja sa osetljivošću na GH – Tarnerov sindrom)

• zloupotreba!– ?: postoperat. komplikacije (srce, abdomen), multiple traume,

akutna respiratorna insuficijencija, tumori• rezistencija na GH u uremiji – kardiomiopatija• teške bolesti sa kaheksijom: akutno - ↑sekrecija hormona hipofize +

periferna rezistencija; hronično - ↓sekrecija hormona hipofize)

www.belimantil.info

4


Višak hormona rasta (akromegalija)

• Lečenje– dopaminergički agonisti (bromokriptin)– oktreotid, lanreotid (sintetski analozi

somatostatina)• akromegalija, karcinoidni tumor, bolesti GIT-a

(↓TSH, PRL, insulin, glukagon, gastrin, 5-HT)• duže T1/2 od somatostatina• parenteralna primena

– pegvisomant – antagonist GH receptora (PEG: polietilen glikol-mutantna forma GH)


Somatostatin• 14/28 a.k.: CNS, PNS, GIT, pankreas, IS, KVS• ↓ sekreciju: GH, TSH, prolaktin, GIT endokrina

(gastrin/CCK, insulin, glukagon, VIP...) i egzokrina sekr. i motilitet, kao i proliferaciju normalnih i malignih ćelija (angiogeneza!)

• sst1-sst5 (“klasični” analozi – za sst2,3,5)• Indikacije: akromegalija, TSH-tumori,

neuroendokrini GIT tumori, refraktarne dijareje (AIDS, hemioTh), hirurške komplikacije –pankreas, akutno krvarenje iz variksa ezofagusa, opstrukcija creva - maligniteti

www.belimantil.info

5


PROLAKTIN • Višak prolaktina – lečenje:

– dopaminergički agonisti – D2 (bromokriptin, kabergolin, kvinagolid)

• neželjeni efekti: muka i povraćanje, ortostatska hipotenzija, nazalna kongestija, egzacerbacija psihoze, digitalni vazospazam - tolerancija samo na n.e.

• Hipopituitarizam - lečenje:– T3/4– polni hormoni– glikokortikoidi– vazopresin i– (nekada) STH


VAZOPRESIN(ANTIDIURETSKI HORMON, ADH)• Sekrecija: SON i PVN → neurohipofiza (i eminentia

mediana) + srce i nadbubr. žl.

↑ Hiperosmolalnost 1-2% (osmoreceptivni kompleks), smanjenje volumena krvi 6-10% (baroreceptori...), drugi (neprijatni) stimulusi (bol, muka), lekovi (nikotin, klofibrat, triciklični antidepresivi, ciklofosfamid, NSAIL, hlorpropamid, veće doze morfina) + tiazidi (!)

↓ Hidratacija (unos tečnosti, hipoosmolalnost, porast volumen krvi), nervni stimulusi (emocionalni i hladnoća), alkohol, lekovi (litijum karbonat, PGE1, kolhicin, vinka-alkaloidi, demeklociclin, manje doze morfina...)

www.belimantil.info

6


ADH - receptori

• MembranskiV1 i V3..........IP3/Ca2+ (vaskularni glatki

mišić i hipofiza...)(G)

V2..........↑cAMP (akvaporin – distalni tubuli i sabirni kanali bubrega)


ADH - efektiV1:

– kontrakcija glatkog mišića ("farmakološke doze"):• vazokonstrikcija• pojačan motilitet glatkog mišića creva• kontrakcije uterusa i cerviksa

– glikogenoliza– agregacija trombocita– hronično – (↑AP-1) - ↑rast ćelija gl. miš.

V2:– antidiuretsko dejstvo (V2, manje doze): H2O, Na+, urea (- F.B. V1

preko PGE2 i ↓cAMP - NSAIL!)– koagulacija krvi

• ↑VIII i von Willebrand-ovog faktora

V3:– ↑ACTH

www.belimantil.info

7


ADH - efektiV1:

– kontrakcija glatkog mišića ("farmakološke doze"):• vazokonstrikcija• pojačan motilitet glatkog mišića creva• kontrakcije uterusa i cerviksa

– glikogenoliza– agregacija trombocita– hronično – (↑AP-1) - ↑rast ćelija gl. miš.

V2:– antidiuretsko dejstvo (V2, manje doze): H2O, Na+, urea (- F.B. V1

preko PGE2 i ↓cAMP - NSAIL!)– koagulacija krvi

• ↑VIII i von Willebrand-ovog faktora

V3:– ↑ACTH


ADH - Th• Diabetes insipidus (kranijalni - povrede ili

operacije glave, tumori, aneurizme, ishemija...):– vazopresin (T1/2 ≈ 10 min; nespecifični efekti:

antidiuretik + presorna supstancija) – NE!– dezmopresin (DDAVP – sintetski analog; 3000 puta

selektivniji za V2; T1/2 ≈ 75 min – duže dejstvo) -intranazalno, i.m., s.c., p.o. (trajanje dejstva: 8 - 20 h; 2 - 3 puta dnevno)

– lipresin (intranazalno; trajanje dejstva: 3 - 4 h)– ostali - hlorpropamid (potencira dejstvo malih količina

ADH; neophodni su intaktni V2 receptori - neefikasan je u nefrogenom DI), karbamazepin, klofibrat (duža primena - neželjena dejstva!)

www.belimantil.info

8


ADH - Th• [Diabetes insipidus (nefrogeni - ↑[Ca2+], ↓[K+], Li+, bubrežna

insuficijencija, demeklociklin):– rezistencija bubrega na delovanje ADH– unos vode– amilorid (Li+-izazvan DI; ↓ulazak Li+ kroz Na+- kanale GĆSK)– tiazidi, indometacin (?)]

• Lokalna hemostaza– vazopresin:– i.v. → splanhniča vazokonstricija → ezofagealni variksi– lokalna arterijska infuzija → krvarenja u GIT tokom abdominalnih

operacija• Poremećaji koagulacije (Von Willebrand-ova bolest, hemofilija)

– dezmopresin

• Edemi (ciroza jetre, kongest. srčana insuf., nefrot. sindr. –hiponatremija)– V2-antagonist (?!)


Oksitocin - efekti• Istiskivanje izlučenog mleka (↑kontracije mioepitelnih ćelija u postpartalnom periodu) - istiskivanje mleka (≠"sekrecija") posle nadražaja sisanja

• Kontrakcije uterusa (↑F, ↑f) - poslednji trimestar trudnoće (↑broja Rs - estrogeni!) - spore, trajne peristaltičke kontrakcije gornjeg segmenta uterusa i relaksacija cerviksa

• Corpus luteum - oksitocin skraćuje vek corpus luteum-a - kontracepcija (?)

• Vaskularni efekti - oksitocin relaksira cirkularna vlakna glatkih mišića → ↓TA (visoke doze; duboka anestezija; + ganglijski blokatori)

www.belimantil.info

12


Preporučen dnevni unos i maksimalni unos kalcijuma(Dietary reference Intakes: Recomanded Intakes for Inndividuals &

Tolerable Upper Intake Levels)Starosna grupa Preporučen unos (mg/d) Maksimalan unos (g/d)Novorodjenčad iodojčad• 0-6 m.• 7-12 m.

210 (315)270 (355)

--

Mladja deca• 1-3 g.• 4-8 g.

500800

2,52,5

m. ž. m. ž.Starija deca i odrasli• 9-13 g.• 14-18 g.• 19-30 g.• 31-50 g.• 51-70 g.• > 70 g.

130013001000100012001200

130013001000100012001200

2,52,52,52,52,52,5

2,52,52,52,52,52,5

Trudnice• ≤ 18 g.• 19-30 g.• 31-50 g.

130010001000

2,52,52,5

Dojilje• 18 g.• 19-30 g.• 31-50 g.

130010001000

2,52,52,5


NEDOSTATAK KALCIJUMA(tetanija...konvulzije) - Th

• Promena navika u ishrani (?)– mlečni proizvodi - 75%– voće i povrće - 9%;– žitarice - 5%

• Namirnice obogaćene kalcijumom• Ca2+ - soli (dodatak hrani)

www.belimantil.info

13


HIPERKALCEMIJAdepresija CNS - koma

• Rani simptomi: opstipacija, suvoća usta, žedj,glavobolja, razdražljivost, gubitak apetita, depresija,metalni ukus u ustima, umor i slabost

• Kasnije: konfuzija, pospanost, hipertenzija,fotosenzitivnost (koža, oči), nepravilan srčani rad,mučnina, povraćanje, poliurija + EKG

• Th:– dehidratacija (!) - 0,9% NaCl (6-8 l/d)– kortikosteroidi (sarkoidoza, limfomi...)– kalcitonin– bifosfonati (i.v.)– plikamicin– galijum nitrat


Supstance sa aktivnošću vitamina D

Naziv AktivnostVitamin D3(holekalciferol; kalciol) 125-hidroksivitamin D3(25-hidroksiholekalciferol; kalcifediol) 2-51,25-dihidroksivitamin D3(1,25-dihidroksiholekalciferol; kalcitriol) 10Vitamin D2(ergokalciferol; ergokalciol; erkalciol) 125-hidroksivitamin D2(25-hidroksiergokalciferol; erkalcidiol) 2-51,25-dihidroksivitamin D2(1,25-dihidroksiergokalciferol; erkalcitriol) 10

www.belimantil.info

14


Preporučen dnevni unos i maksimalni unos vitamina D(Dietary reference Intakes: Recomanded Intakes for Inndividuals &

Tolerable Upper Intake Levels)Starosna grupa Preporučen unos (µg/d)a,

bMaksimalan unos (µg/d)

Novorodjenčad i odojčad• 0-6 m.• 7-12 m.

55

2525

Mladja deca• 1-3 g.• 4-8 g.

55

5050

m. ž. m. ž.Starija deca i odrasli• 9-13 g.• 14-18 g.• 19-30 g.• 31-50 g.• 51-70 g.• > 70 g.

55551015

5555

1015

505050505050

505050505050

Trudnice• ≤ 18 g.• 19-30 g.• 31-50 g.

555

505050

Dojilje• 18 g.• 19-30 g.• 31-50 g.

555

505050

Napomene:a - u obliku holekalciferola (1 µg holekalciferola = 40 i.j. vitamina D);b - u nedostatku adekvatnog izlaganja sunčevim zracima.


Vitamin D - Terapijska primena• Profilaksa i terapija nutritivne forme rahitisa

– profilaksa: odojčad: 400 IU/dan + vit. A; dijareja, bilijarna opstrukcija

– terapija: 3-4000 IU/dan; malapsorpcija 40000 IU/dan, renalna osteodistrofija 200000 IU/dan; stariji sa malnutricionom osteomalacijom: kalcitriol, im. 6 - 12 meseci

• Terapija metaboličke forme rahitisa i osteomalacije (hronična renalna insuficijencija)

• Lečenje hipoparatireoidizma• Prevencija i lečenje osteoporoze

www.belimantil.info

15


BI(S)FOSFONATI• P-C-P (analozi pirofosfata) – ne hidrolizuje

– etidronat, pamidronat, alendronat– risedronat, tiludronat, zoledronat

• Antiresorptivno dejstvo: inkorporacija u koštani matriks i inhibicija aktiviranih osteoklasta (inhib. mevalonskog puta, kao i statini!)

• ↓Stvaranje i razlaganje hidroksiapatita• ↓Resorpciju kosti i ↑BMD duže od 2 god.• Biološka raspoloživost: 1-2%• Th: postmenopauzalna osteoporoza, Padžetova

bolest• N.e.: ↓mineralizacija (osteomalacija – samo

etidronat), GIT (ulkus ezofagusa)


DM – Ciljevi lečenja

• Normalizacija glikemije i• Prevencija pojave kasnih

komplikacija

www.belimantil.info

FARMAKOLOGIJA FARMAKOLOGIJA HORMONAHORMONA

Prof. Zoran TodorovićProf. Zoran Todorović

www.belimantil.info

Prof. Z. Todorovic - Farmakologija hormonaProf. Z. Todorovic - Farmakologija hormona

HORMONI TIREOIDNE ŽLEZDEHORMONI TIREOIDNE ŽLEZDEI ANTITIREOIDNI LEKOVI I ANTITIREOIDNI LEKOVI

► TRHTRH (protirelin) (protirelin) →→ ↑↑TSH + [TSH + [↑↑prolaktin, prolaktin, ↑↑STH] + STH] + ↑↑raspoloženje, motivacijaraspoloženje, motivacija

↓↓ etanol, barbiturati, benzodiazepinietanol, barbiturati, benzodiazepini

↑↑ niska Tniska T°° i Nor i Nor

+ cirkadijalni ritam sekrecije (san!)+ cirkadijalni ritam sekrecije (san!)► TSHTSH (tireotropin) (tireotropin) →→ ↑↑sinteze i sekrecije Tsinteze i sekrecije T33 i i

TT44 (+uve (+uveććanje tireoidne anje tireoidne žžl. - struma!)l. - struma!) -F.B. T-F.B. T33 i T i T44

www.belimantil.info


HORMONI TIREOIDNE ŽLEZDEHORMONI TIREOIDNE ŽLEZDEI ANTITIREOIDNI LEKOVI I ANTITIREOIDNI LEKOVI

► Sinteza:Sinteza:• [[unos jodaunos joda (150 μg/dan) (150 μg/dan) →→ jodidi u cirkulaciji] jodidi u cirkulaciji]• ““zarobljavanje"zarobljavanje" - preuzimanje jodida (aktivni transport; 20 - preuzimanje jodida (aktivni transport; 20

do 100 puta); do 100 puta); ↓↓ : tiocijanati, perhlorati i : tiocijanati, perhlorati i ↑↑[J[J--]; ]; ↑↑ : TSH, defic. : TSH, defic. jodida jodida ↓↓[J[J--]]

• oksidacija i jodinacijaoksidacija i jodinacija (tireoidna peroksidaza; apikalna (tireoidna peroksidaza; apikalna površina) - "organifikacija jodida" površina) - "organifikacija jodida" →→ mono- i di-jod- mono- i di-jod-tirozinske rezidue (MIT i DIT) u sastavu tireoglobulinatirozinske rezidue (MIT i DIT) u sastavu tireoglobulina

• stvaranje Tstvaranje T33 i T i T44 od MIT i DIT (tireoidna peroksidaza; od MIT i DIT (tireoidna peroksidaza; deponovanje u folikulima sa tireoglobulinom); deponovanje u folikulima sa tireoglobulinom); ↑↑[J[J--] 4T] 4T44:1T:1T33 →→ ↓↓[J-] 1T[J-] 1T44:3T:3T33

• sekrecijasekrecija tireoidnih hormona (endocitoza, proteoliza; tireoidnih hormona (endocitoza, proteoliza; ↑↑: : TSH!)TSH!)

• konverzijakonverzija T T44 u T u T33 u perifernim tkivima (5'-dejodinaza): u perifernim tkivima (5'-dejodinaza):↓↓: akutne i hroni: akutne i hroniččne bolesti, hipokalorijska dijeta, malnutricija, ne bolesti, hipokalorijska dijeta, malnutricija,

glikokortikoidi, glikokortikoidi, ββ-blokatori, amjodaron, propiltiouracil...-blokatori, amjodaron, propiltiouracil...

www.belimantil.info


TT33/T/T44 - Farmakokinetika - Farmakokinetika

► Jod u cirkulaciji:Jod u cirkulaciji: 95% organski vezan jod (90% T95% organski vezan jod (90% T44 + 5% T + 5% T33) )

+ 5% jodidi+ 5% jodidi TBG (Thyroxine Binding Globuline) (TTBG (Thyroxine Binding Globuline) (T44 > >

TT33) i prealbumini (T) i prealbumini (T44 = T = T33); T); T1/21/2: T: T44 (7 (7 dana), Tdana), T33 (1 dan) (1 dan)

"Koncept "slobodne frakcije hormona""Koncept "slobodne frakcije hormona" 41% T41% T44 →→ T T33; 38% T; 38% T44 →→ rT rT33 (inaktivna (inaktivna

forma); 21% forma); 21% →→ konjugacija i ekskrecija konjugacija i ekskrecija (jetra, (jetra, žžuučč) )

www.belimantil.info


T4D3 D1

D2

placentakožamozak

mozakhipofizasmeđe masno tkivosrceskeletna muskulatura

jetrabubrezištitna žl.

↓akut. i hron. bol.hipokalor. ishrana (u.h.!)malnutr.glukokorik.β-blok. (veće doze)jodna kontr. sred.amjodaronpropiltiouracilmasne kis.fetalni/neonatal. per.nedostatak Se

rT3 T3

www.belimantil.info


Lekovi i funkcija tireoidejeLekovi i funkcija tireoidejeSinteza hormonaInhibicija sinteze TRH/TSH bez hipotir. ili hipert.Dopamin, levodopa, kortikosteroidi, somatostatin, metformin-II- sa hipotir. ili hipertir. Jodidi, litijum, aminoglutetimid, tioamidi

Transport hormonaPorast TBG Estrogeni, tamoksifen, heroin, metadon, 5-FUSmanjenje TBG Androgeni, glukokortikoidiIstiskivanje T3 i T4 iz veze sa TBG Salicilati, furosemid

Uticaj na metabolizam T3/T4Indukcija enzima jetre NIkardipin, fenitoin, rifampicin, inhibitori proteazaInhibicija 5'dejodinaze Jodna kontrastna sredstva, amjodaron, beta blokatori, steroidi

Ostale interakcijeSmanjena resorpcija T4 iz GIT-a Holestriramin, ciprofloksacin, alumijum fosfat, raloksifen, soli gvožđa i kalcijumaIndukcij autoimunog poremećaja tireoideje IFN-alfa, IL-2, IFN-beta, litijum, amjodaron

Uticaj T3/T4 na druge lekoveAntikoagulansi Manje doze varfarina kod hipotir. i obrnutoGlikemija Smanjena podnošljivost glukoze i hiperglikemijaKVS Veće doze digoksina kod hipertir. i obrnuto

www.belimantil.info


TT33/T/T44 - Dejstva - Dejstva

► RRast i razvojast i razvoj (mozak (mozak ≤≤ 6 meseci!; druga 6 meseci!; druga tkiva)tkiva)

► KKalorigeno dejstvoalorigeno dejstvo ( (↑↑potrošnje Opotrošnje O22; srce! ; srce! →→ skeletni mišiskeletni mišićći, bubrezi, jetra, i, bubrezi, jetra, nene →→ mozak, mozak, gonade, slezina)gonade, slezina)

► KKardiovaskularna dejstvaardiovaskularna dejstva (srce: (srce: direktnodirektno - - preko transkripcije gena za preko transkripcije gena za αα miozin i miozin i miozinsku Camiozinsku Ca2+2+-ATPazu i -ATPazu i indirektnoindirektno - - ↑β↑β--adrenergiadrenergiččki odgovor i periferne ki odgovor i periferne hemodinamske promene)hemodinamske promene)

► MMetabolietaboliččki efektiki efekti (holesterol (holesterol →→ žžuuččne ne kiseline; kiseline; ↑↑delovanja kateholamina na delovanja kateholamina na adipocite; adipocite; ↑↑sekrecije insulina sekrecije insulina →→ D.M.) D.M.)

www.belimantil.info


TT33/T/T44 - Th - Th► Supstituciona terapija hipotireozeSupstituciona terapija hipotireoze

levotiroksin natrijumlevotiroksin natrijum► sintetska kristalna supstancija - tablete (po.) ili sintetska kristalna supstancija - tablete (po.) ili

liofilizovana forma (pe.)liofilizovana forma (pe.)► BI - 40-75%; 99% vezan za proteine; TBI - 40-75%; 99% vezan za proteine; T1/21/2: 6-7 dana (: 6-7 dana (↑↑: :

miksedem, trudnoća i primena estrogena; miksedem, trudnoća i primena estrogena; ↓↓: ciroza : ciroza jetre, nefrotski sindrom ili lekovi: salicilati, dikumarol, jetre, nefrotski sindrom ili lekovi: salicilati, dikumarol, fenitoin, karbamazepin)fenitoin, karbamazepin)

► potrebe odraslih su konstantne (kod dece potrebe odraslih su konstantne (kod dece ↑↑); rana ); rana terapija neonatalne hipotireoze!; kod terapija neonatalne hipotireoze!; kod panhipopituitarizma: kortikosteroidi+T hormonipanhipopituitarizma: kortikosteroidi+T hormoni

► maksimalno dejstvo - kroz 10 dana i gubi se 2 do 3 maksimalno dejstvo - kroz 10 dana i gubi se 2 do 3 nedelje po prestanku terapije (hipertenzija ili srčana nedelje po prestanku terapije (hipertenzija ili srčana oboljenja - postepeno)oboljenja - postepeno)

► male doze Tmale doze T44 →→ ↓↓sekrecije TSHsekrecije TSH

www.belimantil.info


TT33/T/T44 - Th - Th

► Supstituciona terapija hipotireozeSupstituciona terapija hipotireoze lliotironin natrijumiotironin natrijum

► tablete za oralnu primenutablete za oralnu primenu► maksimalno dejstvo za 24 h, prestaje tokom maksimalno dejstvo za 24 h, prestaje tokom

24-48 h po prestanku terapije24-48 h po prestanku terapije► kod hipotireoidne kome i psihoza (n.e.: skod hipotireoidne kome i psihoza (n.e.: srčrčana ana

insuficijencija!)insuficijencija!)

www.belimantil.info


TT33/T/T44 – Neželjena dejstva – Neželjena dejstva

► HHipertireozaipertireoza,, bez egzoftalmusa bez egzoftalmusa (angina pektoris, sr(angina pektoris, srččana ana insuficijencija!) insuficijencija!)

www.belimantil.info


JodJod

► ↓↓[J] [J] →→ ↑↑[TSH] [TSH] →→ hiperplazija i hiperplazija i hipertrofija (uvećavanje žlezde i porast hipertrofija (uvećavanje žlezde i porast vaskularizacije) vaskularizacije) →→ ↑↑preuzimanje Jpreuzimanje J

► 1 - 2 μg/kg; RDA:1 - 2 μg/kg; RDA: ddecaeca - - 40 - 120 40 - 120 µµgg odrasli odrasli - - 150 150 µµ g g trudnotrudnoćća i laktacija + 25 - 50 a i laktacija + 25 - 50 µµ g g

www.belimantil.info


ANTITIREOIDNI LEKOVI I DRUGI ANTITIREOIDNI LEKOVI I DRUGI INHIBITORI FUNKCIJE INHIBITORI FUNKCIJE ŽŽLEZDE LEZDE

► TioamidiTioamidi► JodidiJodidi► Radioaktivni jod (JRadioaktivni jod (J131131))► Perhlorati i tiocijanatiPerhlorati i tiocijanati► Simptomatska terapijaSimptomatska terapija

www.belimantil.info


TIOAMIDITIOAMIDI ► Propiltiouracil (PT), metimazol (MM), karbimazolPropiltiouracil (PT), metimazol (MM), karbimazol

► akumuliraju se u žlezdi za 30 - 40 hakumuliraju se u žlezdi za 30 - 40 h MM i PT: MM i PT: ↓↓Sinteze TSinteze T33 i T i T44 ( (↓↓organifikacije joda i organifikacije joda i

spajanja MIT i DIT) spajanja MIT i DIT) →→ ↑↑TSHTSH PT: PT: ↓↓konverzijekonverzije T T44 →→ T T33 u perifernim tkivima u perifernim tkivima MM i PT: imunosupresivna dejstva (?)MM i PT: imunosupresivna dejstva (?)

► Sporo nastaje delovanjeSporo nastaje delovanje (zavisi od smanjivanja (zavisi od smanjivanja količine deponovanih prekursora!) - nekoliko količine deponovanih prekursora!) - nekoliko nedeljanedelja

► Početna i terapija održavanjaPočetna i terapija održavanja► Neželjena dejstva (3% PT i 7% MM):Neželjena dejstva (3% PT i 7% MM):

agranulocitozaagranulocitoza ospa, artralgije, edem, alopecija, ospa, artralgije, edem, alopecija,

depigmentacija kosedepigmentacija kose retko: hepatitis, uvećanje limfnih čvorova, retko: hepatitis, uvećanje limfnih čvorova,

gubitak čula ukusagubitak čula ukusa pplacenta (deca sa strumom!) i majlacenta (deca sa strumom!) i majččino mlekoino mleko

www.belimantil.info


JODIDIJODIDI (> 1,5-6 mg/dan) (> 1,5-6 mg/dan)

► ↓↓PreuzimanjaPreuzimanja jodida i jodida i jodinacijejodinacije tireoglobulina (tireoglobulina (Wolff-Chaikoff Wolff-Chaikoff efekt - efekt - "smanjena sekrecija T"smanjena sekrecija T33 i T i T44 posle unošenja posle unošenja veće količine joda")veće količine joda")

► ↓↓Lizozomalne proteaze koje Lizozomalne proteaze koje oslobađajuoslobađaju T T44 iz tireoglobulina (akumulacija koloida)iz tireoglobulina (akumulacija koloida)

► Brz i kratkotrajanBrz i kratkotrajan efekt (nekoliko nedelja) efekt (nekoliko nedelja) →→ hipertireoza! hipertireoza!

► KJ (zasićen KJ (zasićen Lugolov rastvorLugolov rastvor - 60 mg J- - 60 mg J- dnevno) - pre hirurške intervencijednevno) - pre hirurške intervencije

► NN.e.e.: jodizam: ose.: jodizam: oseććaj peaj peččenja u ustima, enja u ustima, neprijatan ukus, salivacija, iritacija oneprijatan ukus, salivacija, iritacija oččiju, iju, glavobolja, edem pluglavobolja, edem plućća... a...

www.belimantil.info


OSTALI ANTITIREOIDNI OSTALI ANTITIREOIDNI LEKOVILEKOVI

► Radioaktivni jod (JRadioaktivni jod (J131131)) nehirurška ablacija tkiva štitne žlezdenehirurška ablacija tkiva štitne žlezde preuzimanje (normalna žlezda: 30% preuzimanje (normalna žlezda: 30% →→

hiperaktivna: 80%) i destrukcija epitelijuma hiperaktivna: 80%) i destrukcija epitelijuma žlezdežlezde

n.e.: hipotireoza (?)n.e.: hipotireoza (?)► Perhlorati Perhlorati ii tiocijanati tiocijanati kompetitivno kompetitivno

blokiraju preuzimanje jodida (n.e.: blokiraju preuzimanje jodida (n.e.: hipotenzija i aplastična anemija)hipotenzija i aplastična anemija)

► Simptomatska terapijaSimptomatska terapija: propranolol (: propranolol (↓↓Sy), Sy), glikokortikoidi (glikokortikoidi (↓↓[T[T44→→ T T33])])

www.belimantil.info

Farmakologija hormona- Nadbubrežna žlezda


www.belimantil.info

STEROIDNI HORMONI NADBUBREŽNE ŽLEZDE

Zona glomerulosa (spoljna zona)− mineralokortikoidi (aldosteron)

Zona fasciculata, zona reticularis (unutrašnje zone)− glukokortikoidi (kortizol)− slabi androgeni (dehidroepiandrosteron) (19 C)

G + M = kortikosteroidi (21 C)

www.belimantil.info

Hipotalamus

CRH neuroni

Prednji režanj hipofize

ACTH ćelije

Kora nadbubrega

Ćelije z. fasciculata

CRH, ADH

ACTH

Kortizol

Imuni sistemlimfociti,

makrofagi/monocitineutrofili

IL-1IL-2IL-6TNFα

+

+-

-

-

ACh (+), 5-HT (+), Nor; (+/-), GABA (-)

G & G, 2006www.belimantil.info

Holesterol PregnenolonMineralokortikoidni put

Glukokortikoidni put

Put androgena

Kortizol

Aldosteron

DHEAS

Metirapon

RLS

Aminoglutetimid

Angiotenzin II

ACTHAngiotenzin II

Sinteza hormona nadbubrega

www.belimantil.info

Faktor oslobađanja kortikotropina (CRH)

Peptid, para- i periventrikularna jedra hipotalamusa

↑ ACh, 5-HT, ADH, stres, trauma, infekcije, ↓[Glc], anksioznost, Nor (↑/↓)

↓ GABA, opioidi Cirkadijalna (bazalna) sekrecija → [ACTH,

kortizol] ↑ujutru/↓uveče

www.belimantil.info

ACTH - receptori

Melanokortinski receptori (MC) 1-5− MC1 - hiperpigmentacija (MSH > ACTH)− MC3 i MC4 - apetit (hipotalamus)− MC5 - stimulacija lučenja LH− MC2 - u nadbubregu (stimulacija lučenja hormona

nadbubrežne žlezde & hiperplazija i hipertrofija nadbubrega, ZF i ZR)

Membranski RR, ↑cAMP

www.belimantil.info

ACTH - efekti Nadbubrežna žlezda ("steroidni akutni regulator")

− akutna faza (sekunde, minuti): povećano dopremanje holesterola do enzima steroidogeneze (unutrašnji matriks mitohondrija)

− hronična faza (sati, dani): povećana sinteza enzima steroidogeneze

Van nadbubrega (velike doze, adrenalektomisane životinje)

− lipoliza, ketoza, hipoglikemija (akutno), rezistencija na insulin (hronično)

− poboljšava učenje (receptori u CNS-u) www.belimantil.info

Adrenokortikotropni hormon (ACTH)

Efekti:− Zonae fasciculata et reticularis: ↑konverzija

holesterola, ↑sinteza steroidogenih enzima (↓ACTH → atrofija unutrašnjih zona kore nadbubrega i ↓sekrecije steroida)

− Zona glomerulosa: ACTH održava sposobnost z.g. da odgovori na Ang II i (u većim koncentracijama) stimuliše sekreciju aldosterona (Ang II and K+ su glavni regulatori sinteze aldosterona)

Primena:− Th -− Dg +/-

www.belimantil.info

Kortikosteroidi - Mineralokortikoidi

Retencija Na+ i H2O, ekskrecija K+

Ang II, ↓[Na+] i ↑[K+] → ↑aldosteron (dir. i preko sistema renin-angiotenzin)

Nuklearni RR (bubreg, transportni epitel kolona i mokraćne bešike) → ↑broj Na+-kanala (apikalna membrana) and ↑broja molekula Na+/K+-ATPaze (bazalna membrana)

Supstituciona terapija (fludrokortizon p.o.)

www.belimantil.info

Kortikosteroidi - Glukokortikoidi

Kortizol! Nema depoa sintetisanih G; sintetišu se i

oslobađaju po potrebi (holesterol...)

www.belimantil.info

Glukokortikoidi vs. mineralokortikoidi

Kortizol Aldosteron

Brzina sekrecije ١٠ mg/dan ٠,١٢٥ mg/dan

Koncentracija u perifernoj krvi

٨ h ٠,١٦ mg/l ٠,٠٠٠١ mg/l١٦ h ٠,٠٤ mg/l ٠,٠٠٠١ mg/l

www.belimantil.info

Glukokortikoidi-RR (1) Nuklearni RR – vezna mesta osetljiva na G (glucocorticoid

responsive elements)− ↑ transkripcija (transaktivacija) – metabolički & KV n.e.− ↓ transkripcija (transrepresija) – [AP-1, NFkapaB] – antiinflamatorni i

imunosupresivni efekti (kolagenaza, IL-2, IL-2 RR, COX-2) tonička inhibicija ekspresije COX-2 (inflamatorni prostanoidi u

monocitima, makrofagima, endotelnim ćelijama, fibroblastima!), ali ne konstitutivna COX-1; G inhibišu transkripciju gena za fosfolipazu A2 (PAF i leukotrieni!) i indukuju stvaranje aneksina-1 (antiinflamatorni protein koji inhibiše PLA2)

− Glukokortikoidni RR: G >> M− Mineralokortikoidni RR: G ≈ M (ali → enzimska barijera za G u

tkivima koja su osetljiva na M - 11β-hidroksisteroid dehidrogenaza - 11-HSD

www.belimantil.info

Glukokortikoidi-efekti -F.B. - ↓ sekrecije CRH i ACTH

− brza i spora komponenta (membranski receptori?)− hipokampus - G-RR i M-RR (oba u -F.B.)

Metabolički efekti (sve ćelije) - D-zavisni− Proteini: kataboličko dejstvo (mišići, kosti...) →

aminokiseline → jetra → glukoneogeneza → ↑[glikogen]jetra (insulin?), ↑[Glc]krv, ↑urinarna ekskrecija azotnih materija

− ↑mobilizacija i oksidacija deponovanih masti/↓korišćenje Glc (redistribucija masnog tkiva - Cushingov sindrom)

www.belimantil.info

Glukokortikoidi-efekti Metabolički efekti (sve ćelije)

− ↑[Glc], ↑[Ins], ↓ preuzimanja Glc u mišiće− ↑ hormon-senzitivnu lipazu i lipolizu, ↑[FFA] i

↑[Glicerola]− ↑[a.k.] - iz skeletnih mišića− u jetri - ↑ sinteze RNK, a u limfnom tkivu, vezivnom

tkivu, mišićima, perifernom masnom tkivu i koži - kataboličko delovanje

slabost mišića atrofija kože zastoj u rastu

www.belimantil.info

Glukokortikoidi-efekti

Krv i limfoidni sistem− ↑Er, [Hb], PMN/↓Ly, Eo, (redistribucija u kostnu srž,

slezinu, limfne čvorove + limfocitoliza);− ↓inflamatornog odgovora: ↓stvaranje vazoaktivnih

supstanci (prostaglandina i leukotriena) i hemotaksa (citokini) + ↓sekrecija lipolitičkih i proteolitičkih enzima (fosfolipaze, kolagenaze, elastaze) + ↓rast fibroblasta

www.belimantil.info

Glukokortikoidi-efekti

Bubrezi i KVS− Voda: permisivno dejstvo na klirens slobodne

tečnosti u bubrežnim tubulima i održavanje brzine glomerularne filtracije; smanjen je ulazak vode u ćelije i održava se volumen ekstracelularne tečnosti

kod smanjenog lučenja kortizola - povećano oslobađanje ADH

− ↑kontraktilnost srca i tonus krvnih sudova (↑osetljivost na kateholamine i Ang II)

www.belimantil.info

Glukokortikoidi-efekti Ostalo

− Mišići: sposobnost produžene aktivnosti;− ↑stvaranje želudačne kiseline; ↓ukupnih rezervi Ca2+:

↓intestinalne apsorpcije (kompetitivna inhibicija dejstva kalcitriola) i ↑renalna ekskrecija Ca2+

− G efekti na kost (→ osteoporoza): Ca2+/PO4

3- metabolizam Sinteza kolagena (osteoblasti) i razgradnja (kolagenaza) ↓AP-1 ↓indukcija gena za kalcitriol pod uticajem osteokalcina

www.belimantil.info

Glukokortikoidi-efekti Ostalo

− CNS: ↑dobro raspoloženje (direktno dejstvo + preko suportivnih metaboličkih efekata)

− u insuficijenciji nadbubrega - usporenje alfa ritma u EEG-u i depresija

− povećana količina G - u početku nesanica i euforija, a posle depresija

− -II- - porast intrakranijalnog pritiska (pseudotumor cerebri)− hronično - smanjuju lučenje hormona hipofize (ACTH, STH,

TSH i LH)

www.belimantil.info

Glukokortikoidi - farmakokinetika Oralno

− apsorpcija – brza− T1/2: 1 - 3 h (kortizol 60-90 min), biološki efekti: 2 - 8 h (2 - 3 x

1; ↔ bolesti jetre i bubrega!) Lokalna primena (koža, pluća, zglobovi) → sistemski

efekti Krv: slobodni ↔ vezani (CBG; ≤ 0,3 mg/l)

− ↑ estrogeni, trudnoća, hipertireoidizam− ↓ hipotireoidizam, genetski defekti, nedostatak proteina

Jetra i dr.: redukcija C4=C5 (dvoguba veza), konjugacija → urin (17-OH steroidi)

20% 11-HSD www.belimantil.info

Glukokortikoidi - preparati

0.750.75

LL

00

25-4030

BetametazonDeksametazon

4I05Triamcinolon

20

54

S

SS

1

0.30

1

55

Hidrokortizon (Kortizol)PrednizolonMetilprednizolon

Ekvival. doza, mg

Trajanje dejstva

Retencija Na+Antiinflam.dejstvo

Supstanca

Izvor: holna kiselina (stoka) ili biljni steroidni sapogenini

www.belimantil.info

Glukokortikoidi - preparati Hidrokortizon: p.o., i.v., intraartikularno...; Prednizolon: antiinflamatorno (G) farmakoterapija;

p.o., i.m. (prednizon → prednizolon) (metilprednizolon – i.v. u megadoznoj pulsnoj terapiji)

Fluorirani: triamcinolon (samo G; slabljenje muskulature, anoreksija i mentalna depresija); deksametazon i betametazon (G; dugo dejstvo; supresija nadbubrega)

Beklometazon i budezonid (90% - metabolizam prvog prolaska; inflamatorna bolest creva i astma)

www.belimantil.info

Glukokortikoidi – dozni režimi

Jedna doza dnevno – rano ujutru Svakog drugog dana - imunosupresija

(transplantacija organa) > antiinflamatorno dejstvo (reumatoidni artritis)

Kratkotrajno; veoma velike doze

www.belimantil.info

Glukokortikoidi – Terapijska primena

Supstituciona terapija (primarna ili sekundarna insuficijencija nadbubrega, kongenitalna adrenalna hiperplazija)

− G + M Antialergijska, antiinflamatorna i imunosupresivna

terapija (alergijske, reumatske, respiratorne, dermatološke oftalmološke bolesti ...)

− G; metabolički efekti - n.e.!− lečenje, ali ne i izlečenje!− doze G se postepeno smanjuju (postepen prekid terapije

tokom godinu dana!)− najmanja efektivna doza

www.belimantil.info

Glukokortikoidi – Terapijska primena

Maligniteti (antitumorsko dejstvo, edem mozga, antiemetičko dejstvo)

− infekcije!− za akutne alergijske reakcije i sprečavanje oštećenja tkiva

Sazrevanje pluća fetusa− kod porođaja pre 34. nedelje, velika doza G (npr. 12 mg

betametazona, 2 doze - povoljna kinetika) Dijagnostička primena

− ACTH, deksametazon test supresije deksametazonom: Dg. Cushing-ovog

sindroma i depresije (1 mg deks. u 23,00; ujutru, kortizol norm. < 30 µg/l, a kod Cush. > 50 µg/l)

www.belimantil.info

Glukokortikoidi – n.e. (1)

Supresija odgovora na infekciju ili oštećenje (+ aspirin → peptički ulkus!)

Supresija sposobnosti sinteze endogenih kortikosteroida (akutna insuficijencija nadbubrega posle duže primene G)

www.belimantil.info

Glukokortikoidi – n.e. (2)

Metabolički efekti (n.e. kada se G koriste zbog antiinflamatornog i imunosupresivnog dejstva):

− osteoporoza− slabost mišića i gubitak mišićne mase− ↑ [Glc] (→ D.M:!)− ↓ rast (≥ 6 meseci)

Ostalo− euforija/uznemirenost...− avaskularna nekroza glave femura− katarakta, glaukom− ↑ intrakranijalnog pritiska− hiperkoagulabilnost krvi− povišena To

− poremećaji menstrualnog ciklusa− kandidijaza usne duplje (gljivična infekcija posle inhalacije

G)

www.belimantil.info

Glukokortikoidi - upozorenja i kontraindikacije

Upozorenja: hiperglikemija, glikozurija, edemi, retencija natrijuma, hipokalijemija, peptički ulkus, osteoporoza, infekcije koje se nisu klinički ispoljile...

Kontraindikacije: peptički ulkus, hipertenzija sa srčanom insuficijencijom, infektivne bolesti (TBC, varičela), psihoze, DM, osteoporoza, glaukom

www.belimantil.info

INHIBITORI BIOSINTEZE KORTIKOSTEROIDA

Aminoglutetimid (reverzibilno): holesterol → pregnenolon (G, M and ASt) + inhibicija 11β-hidroksilaze (završna reakcija sinteze kortizola i aldosterona) i aromataze; maligniteti

Ketokonazol: holesterol → pregnenolon (G, M and ASt)

Metirapon: inhibicija 11β-hidroksilaze (↑ACTH i urinarna ekskrecija 11-dezoksikortizola)

Mitotan: citotoksičan (inoperabilni metastatski karcinom nadbubrega)

www.belimantil.info

FARMAKOLOGIJA HORMONA


www.belimantil.info

INSULIN

► Diabetes mellitusDiabetes mellitus ↑↑[Glc], poliuria, glukozuria, [Glc], poliuria, glukozuria, žžeđ, promene u metabolizmu eđ, promene u metabolizmu

lipida i ugljenih hidrata, gubitak azota lipida i ugljenih hidrata, gubitak azota →→ ketoacidoza, ketoacidoza, koma, smrtni ishod; komplikacije: poremećaji krvnih koma, smrtni ishod; komplikacije: poremećaji krvnih sudova, retinopatija, ateroskleroza, nefropatija, sudova, retinopatija, ateroskleroza, nefropatija, neuropatijaneuropatija Tip 1 - Tip 1 - nedostajenedostaje insulin ( insulin (apsolutniapsolutni deficit deficit

sekrecije”)sekrecije”) Tip 2 – Tip 2 – rezistencijarezistencija na insulin (+ na insulin (+ relativni relativni deficit deficit

sekrecije)sekrecije) ......

www.belimantil.info

DM – Ciljevi lečenja

►Normalizacija glikemije i►Prevencija pojave kasnih komplikacija

www.belimantil.info

Ćelije pankreasa i njihovi hormoni

A (alfa) ćelije− 20 % mase Langerhansovih ostrva (LO)− glukagon

B (beta) ćelije− 75% mase LO− insulin, C-peptid, amilin

D (delta) ćelije− 3-5% mase LO− somatostatin

E (PP) ćelije− < 2% mase LO− pankreasni polipeptid (PP)

www.belimantil.info

Sekrecija insulina (B-ćelije)

↑ sekrecijaGlikemijaC i V promene

po. > pe. → + indirektna stimulacija preko digestivnih hormona

Drugi sastojci hrane - aminokiseline (Arg, Leu), FFAHormoni - sekretin, holecistokinin, GIP, gastrin, glukagon, STH (sinteza, ne i oslobađanje)Lekovi - holinergički i beta2-adrenergički lekovi (preko glikogenolize u skeletnim mišićima i jetri), derivati sulfonilureje, meglitinidi

↓ sekrecijeAdr, Nor (alfa2), somatostatin

www.belimantil.info

Normalno

DM tipa 1

DM tipa 2Insu

lin

(m

g/m

l)

Vreme (min)0 30

www.belimantil.info

Sekrecija insulina

► ↑Glc → ↑[ATP]in → ↓K+-k. → depolarizacija → ↑Ca2+-k. → Ca2+ influks → ↑insulinske sekrecije (egzocitoza, pulsirajuća sekrecija - svakih 15 - 30 min)

► Faktori koji potenciraju dejstvo kalcijuma na oslobađanje insulina: diacilglicerol slobodna arahidonska kiselina (ASCI fosfolipaza A2) 12-S-HETE (produkt 12-lipooksigenaze)

www.belimantil.info

GLUT

GLUT 1 (sva tkiva, posebno eritrociti i mozak) - bazalno preuzimanje glukoze, transport kroz krvno-moždanu barijeru

GLUT 2 (B ćelije pankreasa) – regulacija oslobađanja insulina...

GLUT 3 (mozak, bubrezi, placenta, druga tkiva) - preuzimanje glukoze u neurone i dr.

GLUT 4 (mišići, masno tkivo) – preuzimanje glukoze u prisustvu insulina

GLUT 5 (GIT, bubrezi) – resorpcija fruktoze

www.belimantil.info

Efekti metabolička dejstva

↑Sinteza proteina (mišići)↑Transport aminokiselina

Proteini

↑Aktivnost lipoproteinske lipaze (k.s.)↑Deponovanje masti u adipocite ↓Lipoliza (↓hormon-senzit. lipaze u adipocitima)↑Sinteza lipoproteina u jetri↓Oksidacija masnih kiselina

Masti

↑Preuzimanja Glc (mišići i adipociti; ne i neuroni, eritrociti, intestinalna mukoza, bubreg)↑Glikogeneza (mišići, jetra)↓Glikogenoliza↑Glikoliza↓Glukoneogeneza (jetra) + ↓dopremanje supstrata iz adipocita i mišića (a.k., FFA)

Ugljeni hidrati*

* ↑Korišćenja glukoze, posebno u mišićima i masnom tkivu → ↓[Glc] i ↓otpuštanje glukoze iz jetre → ↑apetitwww.belimantil.info

Preparati

► Poreklo nekada - svinjski, goveđi danas - humani (rekombinantni ili

polusintetski, iz svinjskog ins.) - više polaran, brže se resorbuje

www.belimantil.info

Preparati

► Ultrakratko dejstvo (“rapid acting”) Insulin lispro insulin aspartat insulin glulizin

►monomeri (retko formiraju dimere!)►ultrakratko dejstvo: početak 5-15 min, maksimum

1 h, trajanje 3-5 h►humani-rekomb.►male varijacije u resorpciji (do 5%)►ubrizgavanje posle obroka – prilagođavanje

obroku! Insulin za inhalaciju

►6-7 h

www.belimantil.info

Preparati

► Brzo i kratko dejstvo Kristalni (cink) insulin (CZI; "regular" insulin):

1 mg = 27.5 i.j.►sc., iv. (urgentna stanja, operacije)►humani (rekomb.)►30 min, 2-3 h, 5-8 h (doza - individualno!)►dimeri → oko Zn jona → heksameri (usporena

resorpcija posle sc. primene) → rastvaranje u međućelijskoj tečnosti → dimeri → monomeri

►veća D → kasnije nastaje dejstvo, veći maksimum efekta i duže trajanje dejstva

►potrebno uskladiti porast glikemije i insulinemije (rana hiperglikemija posle obroka – kasnije hipoglikemija) – zato ubrizgati CZI bar 30-45 min pre obroka

www.belimantil.info

Preparati

► Srednje dugo i dugo dejstvo NPH (Neutral protamine Hagedorn):

kristalni + protamin u fosfatnom puferu (6 molekula insulina + 1 molekul protamina), na neutralnom pH (7,2) → fino usitnjen (suspenzija)

►sc. (proteoliza protamina)►1 - 2 h, 6 - 12 h, 18 - 24 h►humani (rekomb.)► u kombinaciji sa insulinima brzog i kratkog dejsva (kristalni,

lispro ili aspartat)

www.belimantil.info

Preparati

► Srednje dugo i dugo dejstvo Insulin glargin: insulin dugog dejstva sa

širokim platoom koncentracija u plazmi (“peakless”)

► rekomb.► 1-1,5 h (početak), 4-5 h (maks.), ≥ 11-24 h (trajanje)► “bazalna sekrecija” (kontinuirano – male konc. u

plazmi)► stabilan u rastvoru, ali precipitira na neutralnom pH

posle sc. injekcije► spora disocijacija iz sc. kristalnog depoa► kiseo rastvor (pH 4,0), ne meša se sa drugim

preparatima, ubrizgava se jednom dnevno► manje imunogen, manje varira resorpcija u odnosu na

region► vezivanje – za insul. RR =, za IGF1 RR ↑ (?)

www.belimantil.info

Preparati

► Srednje dugo i dugo dejstvo Insulin detemir: insulin dugog dejstva

► rekomb.► strukturne izmene - B30 Thr (-); B29 Lys (+

miristinska kis.► produžava se iskoristljivost zbog veće agregabilnosti u

potkožnom tkivu i reverzibilnog vezivanja za albumine ► D-zavisan početak dejstva

1-2 h (početak), 24 h (trajanje) daje se 2 x dnevno – ravnomerno dejstvo

www.belimantil.info

Farmakokinetika insulina

► Pe. (ne po.) + inhalacija► Insulinaze (60% jetra, 40% bubrezi; sc. insulin –

40% jetra, 60% bubrezi)► Vd → ekstracelularna tečnost► T1/2 < 3-5 min (iv.)► Bazalna sekrecija [Ins] 30-90 pmol/L; stimulisana

sekrecija posle obroka [Ins] 360-540 pmol/L► Prirodno izlučeni ins. → portalna cirkulacija →

jetra → opšta cirkulacija (koncentracijski gradijent → glukoneogeneza); ubrizgani insulin → opšta cirkulacija

www.belimantil.info

Insulin - Th

► Tip 1 → terapijski režimi► Tip 2 → ishrana + fizička aktivnost →

hiperglikemija → ± insulin infekcije, uremija, operacije, izražena

anksioznost (!)... → ↑glukagona → ↑insulina; ↓kasnih komplikacija (kardiovaskularnih, renalnih, nervnih, oftalmoloških)

► Dijabetična koma: urgentno stanje sa dehidratacijom i acidozom; Th: iv. tečnosti i kristalni insulin

► Dijagnostička primena: insulin → ↓[Glc] → ↑GHRH i CRH → ↑STH i ACTH

www.belimantil.info

Insulin - Th

► Doziranje – individualno!► Podešavanje doze, primer:

problem: noćna ili jutarnja hipoglikemija razlog: previše velika večernja doza insulina korekcija: smanjiti večernju dozu insulina SDD, uvesti

lakši obrok pred spavanje, ubrizgati popodnevnu dozu insulina SDD nešto kasnije (pred spavanje umesto pre večere)

www.belimantil.info

Insulin – N.d.

► Hipoglikemijska reakcija blaga – najčešće predoziranje ili težak fizički napor (pojačana

mišićna aktivnost) → znojenje, tahikardija, tremor, slabost, osećaj gladi, nejasan vid, konfuzija... → konvulzije i koma; iv. Glc ili glukagon

www.belimantil.info

Insulin – N.d

Postepen - tokom više danaIzražene

Često, obično sa povraćanjem ili dijarejamaTopla, suvaDuboko - “žeđ za vazduhom"Opšta depresija

BrzNe

Ne

Bleda, vlažnaNormalno ili površnoTremor, mentalna konfuzija (čak i koma); nekada - konvulzije i pozitivan Babinski

NastanakAcidoza, dehidratacijaPreth. infekcija

KožaDisanjeCNS

Dijabetična komaAkutni hipoglikemijski šok

www.belimantil.info

Insulin – N.d

► Lokalna lipodistrofija: prevencija - promene mesta ubrizgavanja.

► Insulinska prezbiopija (udaljavanje tačke jasnog vida): prolazna, zbog osmotskih promena tečnosti u oku.

► Edemi: tokom prvih nedelja lečenja (ins.-zavisna retencija Na+ u bubrezima).

► Insulinska alergija: kožna reakcija, urtikarija, angioneurotski edem, anafilaksa (tragovi proteina; denaturisani insulin; goveći insulin); antihistaminici, glukokortikoidi, desenzitizacija.

► Insulinska rezistencija: ≥ 200 i.j./dan! IgG, Rs.

www.belimantil.info

Preparati insulina u Srbiji

► 12 različitih insulina monokomponentnih ili kombinacija brzog i kratkog, srednje dugog i dugog dejstva

► Npr. A10AB01

Insulin kristalni, humaniANTIDIJABETIK, INSULIN BRZOG I KRATKOG DEJSTVAActrapid HM®...

A10AC01Insulin izofan, humaniANTIDIJABETIK, INSULIN SREDNJE DUGOG DEJSTVAInsulatard HM®...

A10AE04Insulin glarginANTIDIJABETIK, INSULIN DUGOG DEJSTVALantus®...

www.belimantil.info

Oralni antidijabeticiDerivati sulfonilureje

► "Prva generacija" tolbutamid hlorpropamid tolazamid ...

► "Druga generacija" glibenklamid (gliburid) gliklazid glipizid ...

www.belimantil.info


► Mehanizam dejstva 1) blok ATP-K+ kanala u β ćel. → depolarizacija → ↑

Ca2+ influks → Ca2+-zavisno oslobađanje insulina (1. i 2. gen.)

2) smanjenje nivoa glukagona u plazmi (zbog povećanog oslobađanja insulina i somatostatina – inhibicija sekrecije glukagona?)

3) potenciranje perifernih i dejstava insulina na jetru (2. gen.), smanjena razgradnja insulina u jetri, smanjena glukoneogeneza u jetri...

► Deluju kod bolesnika čiji pankreas može stvarati insulin; malo delotvorni u prevenciji kasnih komplikacija kod DM Tip 2

www.belimantil.info


► Farmakokinetika dobra intestinalna apsorpcija posle oralne

primene (glibenklamid - sporije) konverzija u inaktivne hidroksilne derivative

(hidroksiacetoheksamid – aktivan) renalno izlučivanje metabolita (hlorpropamid -

20% neizmenjen)

www.belimantil.info


Tolbutamid− dobra resorpcija posle oralne primene− brzo se metaboliše u jetri, kratko dejstvo

(6-10 h), više pojedinačnih doza− bezbedan kod starijih (osetljiviji na

hipoglikemiju)− produžena hipoglikemija – samo u

interakciji sa drugim lekovima (v. Interakcije)

www.belimantil.info


Hlorpropamid− dugo dejstvo (24-60 h), sporo se

metaboliše u jetri− produžena hipoglikemija – u interakciji sa

drugim lekovima (v. Interakcije), posebno kod starijih!

− kontraindikovan kod insuficijencije jetre i bubrega

− + etanol – crvenilo lica...− krvni poremećaji...

www.belimantil.info


Glibenklamid− dugo dejstvo (18-24 h)− produžena hipoglikemija – u interakciji sa

drugim lekovima (v. Interakcije), posebno kod starijih!

− verovatno najviše korišćen OAD− hipoglikemija – prekid Th

www.belimantil.info


► Interakcije pojačavaju im dejstvo

neselektivni beta blokatori (usporavaju korekciju i maskiraju simptome hipoglikemije)

ranitidin klofibrat insulin NSAIL sulfonamidi antikoagulansi...

smanjuju im dejstvo neki hormoni (glukokortikoidi, T3/T4, estrogeni, progesteroni)

tiazidi...www.belimantil.info


► N.e. hipoglikemijska reakcija! porast TM mučnina i povraćanje hematološki i dermatološki n.e. intolerancija alkohola (hlorpropamid) opstruktivna žutica (hlorpropamid) "SIADH" (↑osetljivosti renalnih tubularnih ćelija

na ADH)

www.belimantil.info


► Kontraindikacije− dijabetična ketoacidoza− teška insuficijencija jetre i bubrega− porfirija− trudnoća i dojenje− + ne koriste se kod DM tipa 1, niti kod

gojaznih bolesnika sa DM tipa 2

www.belimantil.info

Oralni antidijabeticiBigvanidi

► ↑Preuzimanja i korišćenja Glc u mišićima; ↓produkcije glukoze u jetri i bubrezima; ↑intestin. produkcija laktata iz Glc; ↓[Glukagona]

► Deluju samo ako postoji endogena produkcija insulina → DM Tip 2; ↓agregaciju Thr + ↑fibrinolitičku aktivnost → ↓rizik od vaskularnih komplikacija

► Metformin (fenformin → laktatna acidoza); renalna/hepatična insuf. → laktatna acidoza!

► N.e.: mučnina, povraćanje, napetost u epigastriumu i dijareja

www.belimantil.info

Oralni antidijabetici - Ostali

► Inhibitori glukozidaze akarboza, miglitol: ↓intestinalnu α-glukozidazu → ↓

digestiju uglj. hidrata + ↔ preuzimanje Glc; lokalni (GIT) n.e.

► Tiazolidindioni (pioglitazon, roziglitazon) – postreceptorsko dejstvo + transkripcija → PPARγ ↓ins. rezistenciju→↑preuzim. i metab. Glc. u mišiće i

masno tkivo preraspodela masti (visc.→s.c.) “euglikemici”

www.belimantil.info

PPAR receptori

► Mnogi signalni molekuli – nuklearni receptori (N-RR)

► Skrining 50 N-RR orphan receptors (O-RR; bez poznatog

hormonskog liganda)

www.belimantil.info

Nuklearni receptori

► Homodimeri: RR za glukokortikoide, estrogene, androgene, mineralokortikoide, HNF4, ARP-1

► Heterodimeri: RR za retinoinsku kiselinu, vitamin D, tireoidne hormone, PPAR, FXR, LXR, PXR

► Monomeri: Rev-erbA, ROR, NGFI-B, ERR

www.belimantil.info

Relativna tkivna ekspresija PPAR izoformi

+++++++Skel. mišići

++++++Nadb. žl.

+++++Creva

++++-Mozak

++++++++Bubreg

+++++Slezina

+/-++++Pluća

+++++Jetra

+++++++Srce

PPARγPPARδPPARα

EkspresijaTkivo

www.belimantil.info

Odabrani agonisti PPAR

++NSAIL

(++)LTB4

(+)++++PGI2

++++++15-d-PGJ2

+++Arahid. kis.

+++(+)-Roziglitazon

++-Pioglitazon

(+)(+)+Klofibrat

PPARγPPARδPPARαSupstance

www.belimantil.info

PPAR – ciljno mesto dejstva lekova

► Lekovi protiv hiperlipoproteinemija► Senzibilizatori na dejstvo insulina► PPAR ligandi, hipertenzija i ateroskleroza► PPAR i kontrola inflamacije► PPAR i onkologija► + Razvoj novih PPAR liganda: racionalni

dizajn i “modulatori”

Wilkins MR. Experimental Therapeutics. London: Martin Dunitz, 2003

www.belimantil.info


► Meglitinidi (repaglinid), derivati D-fenilalanina (nateglinid) ↓K+-kanali β ćelija brzo i kratko dejstvo (manje od 1 h) hipoglikemija

► Pramlintid sintetski analog amilina DM Tip 1 i 2, + insulin (loša kontrole

postprandijalne glikemije) smanjuje oslobađanje glukagona, usporava

pražnjenje želuca, centralna anoreksija sc., neposredno pre obrokawww.belimantil.info


► Egzenatid sintetski analog GLP1 (glucagon-like-polypeptid 1) DM Tip 2, + metformin/derivati sulfonilureje (loša

kontrola glikemije) potencira oslobađanje insulina pod uticajem glikemije

(povećana masa B ćelija?), smanjuje postprandijalno oslobađanje glukagona, usporava pražnjenje želuca, centralna anoreksija

sc., 60 min pre obroka

► Sitagliptin inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (razgrađuje GLP1 i sl.

molekule) DM Tip 2

www.belimantil.info

Faktori koji utiču na efikasnost insulinske terapije

► Insulinska senzitivnost/rezistencija► Mesto resorpcije (abdomen > ekstremiteti)► Perfuzija kože (fizički napor ++; dehidratacija --)► Insulinska antitela (++ trajanje dejstva, -- Cl)► Unos kalorija► Funkcija GIT (autonomna neuropatija – nepravilna

resorpcija energetskih materija)

www.belimantil.info

Farmakologija polnih hormona

Prof. Zoran Todorovic

www.belimantil.info

GONADOTROPINI IHORMONI GONADA

Gonadorelin (Gonadotropin-releasing hormone - GnRH)

− "GnRH pulse generator" - mediobazalni hipotalamus− ↑Fetalni period, ↓detinjstvo, ↑početak puberteta− Ćelijska membrana (transmembranski) RR (G prot.) →

pulsirajuća sekrecija → oslobađanje LH i FSH (manje) - nezavisna regulacija

↑ Estradiol (neposredno pre početka preovulatornog “talasa” LH i FSH)

↓ Steroidi gonada, endogeni opioidi, duža, naporna fizička aktivnost, značajan gubitak telesne mase

www.belimantil.info

GnRH - preparati

Kratkog dejstva− gonadorelin hidrohlorid → i.v. (pulsirajuća

primena) stimuliše sekreciju gonadotropina → nedostatak GnRH (npr., indukcija spermatogeneze\ovulacije)

Dugog dejstva− leuprolid acetat → s.c. (jednom dnevno →

kontinuirano dejstvo → tahifilaksa) inhibiše sekreciju gonadotropina → prevremeni pubertet; E+ tumori prostate i dojke

www.belimantil.info

GONADOTROPINI

Folikulostimulirajući hormon (FSH)− FSH RR - transmembranski (G prot.) - ↑cAMP− ž - indukuje razvoj ovarijalnih folikula− m – započinje i održava spermatogenezu (Sertoli

ćelije) Luteinizirajući hormon (LH)

− LH/CG RR - transmembranski (G prot.) - ↑cAMP− ž - indukuje sintezu estrogena i progesterona, dalji

razvoj folikula, ovulaciju i stvaranje žutog tela− m – stimuliše stvaranje androgena (Leydig ćelije)

Horionski gonadotropin (CG) - “spasava" corpus luteum sve dok placenta ne počne stvaranje dovoljne količine hormona

www.belimantil.info

GONADOTROPINITerapijska primena

Dg− graviditet (↑CG 7 dana posle začeća)− ovulacija (36 h posle početka “talasa” LH ili 10-12 h

posle maksimuma sekrecije LH)− Bolesti reproduktivnog sistema m i ž (↑LH/FSH –

poremećaj gonada; ↓LH/FSH – poremećaj hipotalamusa)

Th− ž i m neplodnost− Kriptorhizam

www.belimantil.info

GONADOTROPINI – Preparati

Humani horionski gonadotropin (hCG)− dejstvo LH− urin gravidnih ž; − ž – stimulacija ovulacije (duplira “talas“LH ) kod

neplodnih ž− m –Th neplodnosti (stimuliše spermatogenezu) i

kriptorhizma Menotropin (hMG)

− dejstva FSH i LH− urin postmenopausalnih ž; stimulacija “talasa” LH →

ovulacija− urofolitropin (FSH)

www.belimantil.info

ESTROGENI – prirodni

17-β-estradiol: iz androstendiona ili testosterona; u ovarijumima i placenti + testisi, nadbubrežne žlezde, masno tkivo

Farmakokinetika:− Brza resorpcija sa kože, sluznica i iz GIT;− Metabolizam prvog prolaska; (estradiol ↔ estron) →

(16α-hidroksilaza) → estriol; estron i estriol su slabiji; estriol → konjugacija;

− SHBG ↔ slobodan E− Urin + žuč (enterohepatička recirkulacija)− Rastvorljivost u vodi i polarnost: estradiol > estri

estradiola

www.belimantil.info

ESTROGENI – Sintetski analozi

17-α-etinil estradiol i mestranol− brza resorpcija sa kože, sluznica i iz GIT;− spora inaktivacija → produženo dejstvo

Sintetski E nesteroidne strukture - dietilstilbestrol

www.belimantil.info

ESTROGENI – RR

Nuklearni RR → E-R kompleks → (aktivacija) → interakcija sa (različitim) veznim mestima na DNK osetljivim na E (estrogen responsive DNA elements → promena transkripcije gena → ↑/↓ transkripcija iRNK i sinteza proteina

ERα: uterus, vagina, ovarijum, dojka, hipotalamus, glatki mišić i endotel k.s.

ERβ: prostata, ovarijum, pluća, k.s.

www.belimantil.info

ESTROGENI - efekti

Reproduktivni sistem− rast i razvoj rep. organa i ženskih sekundarnih polnih

odlika− ponašanje, vezano za polnost i materinstvo− senzitizacija tkiva na progesteron (↑RR)

Kost− ER – osteoblasti, osteoklasti (+ RR za prog. i andr.)− linearan rast− prevencija resorpcije− ubrzano zatvaranje epifiza

www.belimantil.info

ESTROGENI - efekti

Ostali metabolički efekti− Lipidi plazme

↑ HDL, TG ↓ LDL, Hol (ukupni)

− ↑ sinteza proteina u jetri, sekrecija CBG, TBG, SHBG, supstrata za renin i faktora koagulacije

(-/+) F.B.

www.belimantil.info

ESTROGENI - preparati

17-β-estradiol (flasteri, tablete i vaginalni krem); estri 17-β-estradiola (i.m.)

Konjugovani estrogeni iz urina gravidnih kobila - Na-estron sulfat (p.o.; p.e.); oralno aktivan estron sulfat, stabilizovan sa piperazinom - estropipat

Mestranol → etinil estradiol

www.belimantil.info

ESTROGENI – terapijska primena

Urođeni poremećaji razvoja ovarijuma (npr. Tarnerov sindrom): ciklično E+P (supstit. Th)

Postmenopauzalna supstituciona terapija (hormone replacement therapy – HST; estrogen replacement therapy – EST):

− osteoporoza (od decembra 2003. – nisu više lekovi I izbora u EU za ovu indikaciju)

− senilni atrofični vaginitis (vaginalni krem)− teški vazomotorni simptomi (kratko – npr. 1 god.)

Kontracepcija(VIŠE NE: prevencija KV bolesti (E+P), karcinom

prostate, disfunkcionalna menstrualna krvarenja i dismenoreja, akne, hirzutizam,

supr. laktacije) www.belimantil.info

Estrogeni – n.e. Mučnina i povraćanje Uvećanje dojki, hiperplazija endometrijuma,

vaginalna krvarenja, karcinom endometrijuma; adenokarcinom vagine i cerviksa (dietilstilbestrol → majke)

Retencija Na+ i H2O, ↑[renin], ↑MAP, ↑TM, edemi, srčana insuf.

Tromboembolijski poremećaji (tromboflebitis, embolija pluća, IM, šlog, tromboze mezenteričkih i k.s. retine) (pušači, > 35, gojazni)

Poremećaj tolerancije Glc; holestatska žutica i holelitijaza; migrena

Nespecifični efekti - depresija, alopecija, stimulacija apetita, pankreatitis itd.

www.belimantil.info

ANTIESTROGENI

Parcijalni agonisti/antagonisti E-RR Klomifen citrat

− ↓E-RR → ↑GnRH → ↑FSH/LH → ↑funkcije ovarijuma− n.e.: multiple trudnoće! karcinom ovarijuma! (≤ 6

ciklusa) Tamoksifen citrat

− hemioterapija ("E+" karcinom dojke)− n.e.: karcinom endometrijuma

Raloksifen – SERM (selective estrogen receptor modulator)Agonist/Parc. agonist – kost, lipidiAntagonist - endometrijum, dojke

www.belimantil.info

PROGESTINI

Prirodni progesteron (corpus luteum, placenta, testis, kora nadbubrega)

Sintetski estri:− Progesteronski ("21 C") analozi -

didrogesteron, hidroksiprogesteron, medroksiprogesteron

− Testosteronski ("19 C") analozi - noretisteron, levonorgestrel, gestonoron

www.belimantil.info

PROGESTINI

Farmakokinetika:− brza resorpcija (bilo koji put primene)− t1/2 – 5 min; metabolizam prvog prolaska (19-

nor!) (nova formulacija – mikronizovani P)− CBG i albumin− P → pregnenolon i pregnandiol (→

konjugacija u jetri → izlučivanje preko bubrega)

Nuklearni RR (...)

www.belimantil.info

PROGESTINI

Dejstva− uterus (↓E-proliferacije + ↑sekretorna faza; prekid

primene P → menstrualno krvarenje ili ↑hCG i trudnoća sa ↑P) + viskozan sekret endocervikalnih žl. + sazrevanje vaginalnog endotela

− hipotalamus i hipofiza (↓ f hipotal. puls. gen. + ↑ amplit. LH iz hipofize)

− razvoj dojki− ↑T° (ovulacija!) za 1oF (0,56oC)− metabolička - ↑ [insul.] (bazal. i stimul.) – duža

primena ↓ toleranciju Glc; ↑ LPL (deponovanje masti); ↑LDL/ ↓ HDL (MPA +, mikronizovani P -); antagon. dejstva aldosterona u bubrezima (↑ izluč. Na+, ↑sekr. aldost.)

www.belimantil.info

PROGESTINI - terapijska primena

Kontracepcija HRT Menstrualni poremećaji (menoragija,

endometrioza, dismenoreja) Karcinom dojke i endometrijuma

www.belimantil.info

PROGESTINI – n.e.

Virilizacija (19 C) Aterogeni efekti (↓HDL/↑LDL) ↑MAP Edemi i porast TM Ostalo - probojno krvarenje - breakthrough

bleeding, napetost u dojkama, glavobolja− [krvarenje u nedostatku E - withdrawal bleeding –

npr. posle kastracije]− [probojno E krvarenje – E breakthrough bleeding -

posle duže stimulacije E – npr. anovulatorni cikllusi kod ž sa polističnim ovar.]

− [probojno P krvarenje - P breakthrough bleeding – posle duže stimulacije P – npr. duža primena oralnih kontraceptiva sa P]

www.belimantil.info

ANTIPROGESTINI

Mifepriston (19-nor)− parcijalni agonist/kompet. antagonist P i G

RR− blok P RR u uterusu → ↓CG → prekid rane

trudnoće (do 7 nedelja od začeća – 95% efikas.) (+PG gemeprost intravaginalno)

− inoperabilni ektopični ACTH ili tumori nabubrega

− n.e.: mučnina, abdominalni bol, teška krvarenja

www.belimantil.info

REGULACIJA FERTILITETA

Infertilitet (neplodnost):− ž (↑ovulacije)

GnRH hMG i hCG klomifen bromokriptin (↓PRL)

− m (↑spermatogeneze) “ + androgeni

www.belimantil.info

REGULACIJA FERTILITETA

Kontracepcija:− Izuzetno bezbedni− Veoma efikasni− Brz nastanak dejstva/brz i potpun oporavak

(reverzibilno dejstvo)− Bez efekta na libido

www.belimantil.info

REGULACIJA FERTILITETA Direktna inhibicija spermatogeneze (?) Indirektna inhibicija spermatogeneze (↓

LH/FSH) Imunološke tehnike (vakcine): At (GnRH,

sastojci sperme...) Inhibicija ovulacije (isključivo sprečavanje

oslobađanja gameta) Sprečavanje fertilizacije (cervikalni

mukus, funkcija tuba) Antizigotni lekovi Inhibicija implantacije Intravaginalna primena spermicida

www.belimantil.info

Hormonska kontracepcija

Kombinovani oralni kontraceptivi (E+P) Progestinski kontraceptivi (P) Postkoitalni kontraceptivi (E, P) – ne uzrokuju

abortus!− upotrebna efikasnost 90-99% do 72 h posle odnosa− prevencija ovulacije ili/i implantacija ili/i

postimplantaciono dejstvo− n.e.

povraćanje → antiemetici (40% - mučnina i povraćanje) glavobolja, vrtoglavica, napetost u dojkama, grčevi u trbuhu i

ekstremitetima ektopična trudnoća

www.belimantil.info

Mehanizam dejstva

Inhibicija ovulacije (hipotalamus) Promene endometrijuma (otežana

implantacija) i cervikalnog mukusa (viskozniji)

21 tableta (3 nedelje Th + 1 nedelja pauze) ili 28 tableta (21 sa lekom + 7 bez leka – za svaki dan); 1. ili 5. dana (1. ciklus!)

www.belimantil.info

N.e. (E+P) – Ne!

(+) Vraćanje fertilnosti (posle 3 mes. do 1 god. u 99.9% slučajeva);

(+) Postojeća trudnoća (male doze P) (+) Karcinom dojke i cerviksa (/) (+) Karcinom ovarijuma i endometrijuma ↓,

hepatom ↑ (+) "Menstrualna krvarenja" → pravilna,

premenstrualna tenzija i dismenoreja ↓, amenoreja ↑

libido (/)

www.belimantil.info

N.e. (E+P) – Da!

Venski tromboembolizam ↑: f(E) - IM, CVA; pušači!, ≥ 35; 4 nedelje pre-2 nedelje posle hirurške intervencije (male doze heparina!);

Funkcija jetre i bolesti žučnih puteva↓ Tolerancija Glc↓; lipoproteini plazme; proteini

plasme↑ (CBG, TBG, FeBG) Ostalo - f(E): mučnina, depresija (B6), osećaj

nelagodnosti u dojkama, retencija tečnosti, glavobolja itd.

(*) Interakcije: rifampicin, antiepileptici, alkohol, duvan → indukcija MES

www.belimantil.info

Kontraindikacije i upozorenja Kontraindikacije

− Karcinom dojke ili genitalnog trakta (postojeće oboljenje ili anamnestički); nedijagnostikovano vaginalno krvarenje; trudnoća

− Anamnestički podaci o tromboembolijskim komplikacijima, CV ili KV poremećajima ili bolestima jetre; kongenitalna hiperlipidemija;

Upozorenja− Diabetes mellitus− Migrena− Hipertenzija− Bolest žučnih puteva

www.belimantil.info

Korist od primene− ↓rizik od pojave funkcionalnih ovarijalnih cista i

maligniteta, karcinoma endometrijuma, benignih oboljenja dojke i fibroidnih tumora materice

− ↓rizik od ektopične trudnoće− ↓rizik od autoimunih poremećaja tireoidne žlezde,

reumatoidnog artritisa i nedostatka gvožđa− pravilni ciklusi i menstrualna krvarenja− ↓premenstrualna tenzija i dismenoreja, akne i

hirzutizam

Uobičajeni problemi− izostavljena “pilula” (12h→30 mg E; 24h→50 mg E)

www.belimantil.info

ANDROGENI

Androstendion i dehidroepiandrosteron → testosteron (Leydig ćel. testisa)

Pulsirajuća sekrecija Konverzija u ekstraglandularnim tkivima Δ4,3-keto androgena (aromataza) do estrogena

− deca: ↑aromataze− bolesti jetre: ↓klirens androgena

Nuklearni RR

www.belimantil.info

ANDROGENI

Spermatogeneza (FSH!); razvoj muških primarnih i sekundarnih polnih odlika

Telesni razvoj (skeletni mišići, organski matriks kosti) → ↑anabolizam (pozitivan azotni bilans: prolazno kod zdravih muškaraca, više izraženo kod žena, hypogonadalnih muškaraca i kod dečaka pre puberteta) + retencija elektrolita i vode

www.belimantil.info

ANDROGENI - farmakokinetika

Resorpcija (i.m. i p.o.): T i estri (rastvorljivost i anabolički ↔ androgeni efekti); metabolizam prvog prolaska

T1/2 = 10-20 min (T, i.m. ili p.o., brza resorpcija, metabolizam i ekskrecija i androgeni efekti su slabi; T-estri, i.m., spora resorpcija i veća aktivnost od T)

www.belimantil.info

ANDROGENI - farmakokinetika

Biotransformacija - jetra− aktivni i neaktivni metaboliti− T-estri− najvažnije metaboličke promene (metaboliti - slabiji

androgeni od T i čine 30% urinarnih 17-ketosteroida → 70% 17-ketosteroida potiču iz kore nadbubrega kod muškaraca i 98% kod žena)

Oksidacija 17-OH grupa do keto grupa Redukcija 3-keto grupa do -OH Saturacija 4-5 dvogubih veza uz nastanak do 5α- i 5β-

stereoisomera Ekskrecija - bubrezi (90%) i creva

www.belimantil.info

Androgeni – Th primena

Supstituciona terapija androgenima (androgeni i anabolički efekti!)

Anabolički efekti (“čisti" anabolički efekti? - anabolički i androgeni efekti se ne mogu razdvojiti)

− katabolička stanja (povrede, operacije, težaj ulcerozni kolitis, maligne bolesti – prvih nekoliko dana)

− zloupotreba: dečaci i žene/polno zreli muškarci (saturacija RR kod muškaraca)

− n.e.!− preparati: nandrolon, stanozolol (poremećaji jetre!)

www.belimantil.info

Androgeni – Th primena

Karcinom dojke (premenopauzalne žene) (n.e.!)

Anemije: ↑eritropoetin+↑ćelije koste srži; policitemija (dugotrajna primena, velike doze, žene)

Osteoporoza (deficit androgena) Hereditarni angioedem (nedostatak

inhibitora C1 esteraze komplementa)

www.belimantil.info

Androgeni - preparati T estri (p.o. + i.m. i manje oštećenja jetre) Mestrenolon (p.o., manje -F.B. i oštećenja

jetre) Anabolički steroidi Danazol

− parcijalni agonist RRs za P, T i GK

− ↓ FSH i LH

− Th endometrioze

− n.e.: ↑TM, edemi, ↓ dojki, akne, promena glasa, hirzutizam, valunzi...

www.belimantil.info

Androgeni – n.e.

Virilizirajući efekti (androgeni RR) (n.e. kod žena i dece): akne, kosmatost lica, dublji glas itd.; ubrzano zatvaranje epifiza; trudnoća → maskulinizacija ženskog fetusa

Feminizirajući efekti (estrogenski metaboliti; keto-konfiguracija, ne → 19-nortestosteron) (n.e. muškaraca i dece; ↑aromataze kod dece i muškaraca sa obolelom jetrom): ginekomastija

www.belimantil.info

Androgeni – n.e.

Ostalo− edemi (retencija NaCl i H2O; povećanje TM;

natriuretici!)− žutica (17α-alkil supstituisani -

metiltestosteron; ne - T-estri)− karcinom jetre (17α-alkil substituisani

tokom dužeg perioda)− laboratorijski testovi (↓TBG, ↑ekscrecija

17-ketosteroida, ↑LDL-holesterol, ↓HDL-holesterol, ↑Ht, ↑glikoproteini)

www.belimantil.info

Antiandrogeni

Blok sinteze ili dejstva androgena Karcinom prostate:

− GnRH (kontinuirana primena)− Ciproteron acetate (kompetitivni antagonist)− Flutamid (sprečava preuzimanje i vezivanje za RR) +

↑LH (blok RR u hipotalamusu za -F.B.) → +GnRH/+E Benigna hipertrofija prostate:

− Finasterid (inhibitor 5α-reductaze: T → 2H-T)− Ketokonazol - ↓CYT P-450 (biosinteza steroidnih

hormona); spironolakton - ↓ biosinteza i vezivanje za RR

www.belimantil.info

KONTRACEPCIJA KOD MUŠKARACA (sistemska)

Supresija spermatogeneze:− Ekstragonadalna endokrina controla (HPG-

osovina)− Direkto dejstvo na gonadalnu spermatogenezu− Vakcine koje stvaraju At na sastojke sperme

www.belimantil.info

Predavanja - Hormoni [Ppt]

Documents

Transcript of Predavanja - Hormoni [Ppt]