Genetik hastalıklar

Genetik Hastalıklar

Yrd. Doç. Dr. Hatice Özer

Patoloji AD.

genetik hastalıklar 2006 2

Genetik hastalıklar

Terminoloji : Herediter hastalıklarHerediter hastalıklar (Kalıtsal Hastalıklar): anne ve babadan geçer, gametler yoluyla

kuşaktan kuşağa aktarılır.Yani familyal (ailesel)’dir.

Konjenital hastalıkKonjenital hastalık (Doğumsal Hastalıklar):Doğumda var olan demektir. Herediter

olmayabilir. (örn konjenital sifiliz)

Her genetik hastalık da konjenital değildir!


MUTASYONMutasyonMutasyon: DNA’daki kalıcı değişikliklerdir

– Germ hücrelerini etkileyen mutasyonlar sonraki kuşaklara iletilir

• Kalıtsal hastalıklara sebep olabilir.

– Somatik mutasyonlar ise sonraki kuşaklara iletilmez,

• Kanser ve bazı kongenital malformasyonlara neden olduklarından önemlidir


Genetik HastalıklarDört grupta toplanabilir:

1. Geniş etkili mutant genlere bağlı hastalıklar (mendeliyen hastalıklar)

• Geniş etkili tek gen mutasyonları sonucu ortaya çıkar. Çoğu kalıtsal ve aileseldir. (örn depo hast)

2. Multifaktöriyel (poligenik) kalıtımlı hastalıklar• Bir fenotipik karakter veya hastalığın ekspresyonunu hem

genetik hem de çevresel faktörler etkiler. (örn hipertansiyon, diabetes mellitus)

3. Kromozom hatalarından oluşan hastalıklar• Kromozomlardaki yapısal veya sayısal anormallikler

sonucu oluşan hastalıklar (örn trizomiler, turner send, klienfelter send)

4. Atipik kalıtımı olan tek gen hastalıkları


MENDELİYEN HASTALIKLAR(Tek Gen Defektinin Neden Olduğu Hastalıklar)

• Tek gen hastalıklarının kalıtım şekilleri:

– Otozomal dominant (OD)

– Otozomal resesif (OR)

– X’e bağlı hastalıklar

• X’e bağlı resesif (XR)

• X’e bağlı dominant (XD)


Mendeliyen Hastalıklar-Otozomal dominant hastalıklar-

• Olgunun anne babasından en az biri etkilenmiştir

• Hem kızlar hem de erkekler etkilenir ve her ikisi de hastalığı çocuklarına geçirebilir

• Etkilenmiş birey normal bir kişiyle evlendiğinde çocuğun hasta olma riski %50’dir



• Bazı hastaların anne babası etkilenmemiştir:

– Bu bireylerdeki hastalık, kendilerinin geliştiği yumurta veya spermlerdeki yeni mutasyonlarla ortaya çıkar.

– Bu olguların kardeşleri hastalıktan etkilenmez ve hastalık için riskleri artmamıştır



• Azalmış penetrans ve değişken ekspresyon nedeniyle klinik bulgular farklılık gösterir– Azalmış penetrans; mutant geni taşımasna rağmen

bazı bireyler fenotipik olarak normaldir– Değişken ekspresyon; bir özellik mutant geni taşıyan

tüm bireylerde görülüyor, ancak bireyler arasındaki ekspresyonu farklı ( örn polidaktilide bir veya daha fazla sayıda ekstra parmak olabilir)

• Çoğu kez başlama yaşı gecikmiştir; semptomlar erişkin yaşa kadar ortaya çıkmaz



• Normal gen ürünündeki %50’lik bir azalma klinik semptomlardan sorumludur. Otozomal dominant hastalıklarda genellikle enzim olmayan iki büyük grup protein etkilenir:

– Kompleks metabolik yolların düzenlenmesi ile ilgili ve genellikle feed-back kontrolü olan proteinler

(membran reseptörleri, transport proteinleri)

– Yapısal proteinler

Kollagen ve eritrosit membranındaki sitoskeletal komponentler (örn spektrin) gibi


Mendeliyen Hastalıklar-Otozomal Resesif Hastalıklar-

• Mendeliyen hastalıkların en geniş grubunu oluşturur

• Genellikle anne baba etkilenmez, ancak kardeşler hastalığı gösterebilir

• Kardeşlerde etkilenme şansı dörtte bir (her doğumda tekrarlama riski %25)

• Eğer mutant gen toplumda düşük bir sıklıkta görülüyorsa, olgunun akraba evliliği sonrası olması büyük olasılıktır



• Defektin ekspresyonu daha tek düzedir• Tam penetrans sıktır• Hastalığın başlangıcı genellikle erken yaşlardadır• Yeni mutasyonlar olsa da, bunlar klinik olarak çok

nadiren saptanabilir. – Etkilenen birey asemptomatik bir heterozigot olduğundan, onun

soyundan olanların diğer heterozigotlarla evlenip etkilenmiş çocuklar doğurmaları için birkaç nesil geçmelidir.

• Bir çok olguda mutasyonlarla etkilenen proteinler enzim proteinleridir.– Heterozigotlarda eşit miktarda normal ve defektif enzim

sentezlenir ve enzim aktivitesinin yarısına sahip olan hücreler normal işlev görür (doğal emniyet payı)



• Enzim eksikliğinin biyokimyasal sonuçları:– Bloğun yerine bağlı olarak substratın birikimine bir veya iki ara

ürünün birikimi de eşilik edebilir. Ara ürünün artmış konsantrasyonu da küçük yolu uyararak bu yolun ürünlerinde fazla miktarda yapıma yol açabilir. Sonuçta substrat, ara ürünler veya küçük yolların ürünlerinin yüksek konsantrasyonları doku hasarı oluşturabilir

– Enzim defekti metabolik bloğa ve normal fonksiyon için gerekli olan son üründe eksikliğe neden olabilir (albinizm). Eğer bu son ürün önceki basamaklarda kullanılan enzimlerin feed-back inhibitörü ise, son ürün eksikliği ara ürünlerin ve bunların katabolik ürünlerinin aşırı yapımına neden olur, bunların bazılarının yüksek kosantrasyonu da zararlı olabilir ( Lesch- Nyhan Send)

• Enzim eksikliğine bağlı fonksiyon bozukluğu/kaybı – α1-antitripsin eksikliğinde nötrofil elastazın inaktivasyonu

gerçekleşemeyeceğinden amfizem gelişir


Mendeliyen Hastalıklar-X’e Bağlı Hastalıklar-

• Seks kromozomlarına bağlı geçen hastalıkların tümü X’e bağlı olup, Y’e bağlı bir hastalık bilinmemektedir.

• Çoğu X’e bağlı resesiftir– Heterozigot kadın taşıyıcılar tarafından sadece erkek çocuklara

geçirilir. Erkek çocukların mutant geni alma riski %50’dir– Heterozigot kadınlar normal alleli de olduğundan nadiren tüm

fenotipik bulguları gösterir (normal allel inaktive olursa tam ekspresyon olabilir)

– Etkilenen erkek hastalığı oğullarına geçiremez, ancak bütün kızları taşıyıcı olur

• X’e bağlı dominant çok az hastalık vardır (Vit D’e dirençli rikets)– Heterozigot kadınların hem kızlarında hem de oğullarında %50

risk vardır– Etkilenen erkekler hastalığı oğullarına geçiremezler, ancak bütün

kızlar etkilenir


Mendeliyen Hastalıklar

Etkilenen protein yapısına göre sınıflandırılabilir


Mendeliyen Hastalıklar1. Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu

hastalıklar• Marfan sendromu• Ehlers-Danlos sendromları

2. Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar

• Ailesel hiperkolesterolemi

3. Enzim proteinlerindeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar

• Fenilketonüri• Galaktozemi• Lizozomal depo hastalıkları• Glikojen depo hastalıkları

4. Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar

• Nörofibromatozis tip 1 ve2


1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar

MARFAN SENDROMU• Bağ dokusunun OD hastalığıdır• Temel biyokimyasal anormallik; fibrilin’in hem

kalitatif hem de kantitatif eksikliğidir• Fibrilin; fibroblastlar tarafından salgılanan bir

glikoprotein olup ESM’de mikrofibriller birikimler oluşturur ve elastik liflerin bir iç elemanı olarak kabul edilir

• Tüm vücuttaki bağ dokusu etkilense de başlıca klinik bulgular iskelet sistemi, gözler ve iskelet sistemi, gözler ve kardiyovasküler sistemdekardiyovasküler sistemde görülür



MARFAN SENDROMU• İskelet anormallikleri

– İnce, uzun ve narin yapılı– Kollar, bacaklar ve parmaklar ileri dercede uzun (arknodaktili)– Yüksek damak– Eklemlerde hiperekstansibilite– Değişik spinal deformiteler (ağır kifoskolyoz)– Göğüs kafesi deformitesi

• Göz bulgusu– Bilateral lens dislokasyonu veya subluksasyonu (taşyıcı

ligamaetlerin zayıflığına bağlı)• Kardiyovasküler sistem

– Aort anevrizması ve diseksiyonu (tunika mediyadaki elestik liflerin parçalanması)

– Aort yetmezliği– Mitral ve triküspit yetmezliği– Konjestif kalp yetmezliği– Aort rüptürü ve ölüm (%30-45)



EHLERS-DANLOS SENDROMLARI• Kollagen sentezi veya yapısındaki defektlerle karakterize• Her üç mendeliyen kalıtımı da içerebilir• En az 10 klinik ve genetik çeşidi var (farklı kollagen

genlerindeki mutasyonlar)• Cilt, ligamentler, eklemler gibi kollagende zengin dokular

sıklıkla etkilenir– Cilt hiperekstansibil, eklemler hipermobil– Olağanüstü elastik cilt aynı zamanda aşrı frajil ve travmaya yatkın

• İç organlarda kolon ve büyük arterlerin rüptürü (tip IV)• Gözde frajilite, kornea rüptürü ve retine dekolanı (tipVI)• Diyafram hernisi (tip I)



EHLERS-DANLOS SENDROMLARI

• Moleküler temeli:– Lizil hidroksilaz enzimi eksikliği sonucu tip I

ve II kollagande normal çapraz bağlanmanın bozulması (tip VI, OR)

– Pro-α1 (III) genindeki mutasyonlara bağlı olarak tip III kollagen sentezinde azalma

– EDS tip VII’de tip I kollagen genindeki mutasyon sonucunda prokollagen tip I’in kollagene dönüşmesinde defekt


2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyel hastalıklar

AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ

• Oldukça sık görülür (heterozigotların sıklığı 500’de 1), OD

• LDL reseptör geninde mutasyonlar sonucu meydana gelir

• LDL’nin hücre içine transportu ve katabolizması bozulur (katabolizmanın azalması)

• IDL’nin karciğere transportu da bozulduğundan, plazmadaki IDL’nin büyük kısmı LDL’ye dönüşür (sentezin artması)

• Heterozigotlarda plazma kolesterol düzeyi iki-üç kat, homozigotlarda beş kattan fazla atrmış



AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ

• Heterozigotlar erişkin yaşlara kadar asemptomatik kalır– Erişkin yaşta tendon kılıflarında kolesterol bikimi

(ksantomlar) ve ateroskleroz

• Homozigotlar ise daha ciddi şekilde etkilenir– Çocukluk döneminde kutenöz ksantomlar– 15 yaş civarında myokard enfarktüsü



AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ• En az 35 farklı mutasyon tesbit edilmiştir. Bu

mutasyonlar başlıca beş grupta toplanabilir:1. Clas I mutasyonlar;

– Reseptör sentezi yoktur.2. Clas II mutasyonlar;

– Reseptör proteini sentezlenir, ancak ER’dan golgiye taşınması bozuktur.

3. Clas III mutasyonlar;– Yapılan reseptörler hücre yüzeyine taşınır, ancak LDL’ye

normal olarak bağlanamazlar.4. Clas IV mutasyonlar;

– Reseptörler LDL’ye bağlanır, ancak sonra onu hücre içine alamaz.

5. Clas V mutasyonlar; – Reseptörler LDL’ye bağlanabilir, onu hücre içine alabilir,

ancak reseptör endosom içinde kalır, hücre yüzeyindeki siklusuna tekrar dönemez


3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar

• Fenilketonüri

• Galaktozemi

• Lizozomal depo hastalıkları

• Glikojen depo hastalıkları



FENİLKETONÜRİA)Klasik FKÜ :

– En sık görülen formdur. (Öz İskandinav )– OR– Homozigotlarda fenilalanin hidroxilaz enzimi eksiktir.– Hiperfenilalaninemi ve fenilketonüriye neden olur– Bebekler doğumda normaldir. Ancak birkaç hafta içinde

plazma fenilalanin düzeyi artar ve beyin gelişimini bozar.

– Genellikle 6. ayın sonunda ağır mental retardasyon olur.– IQ ları düşüktür.(%4’ten az bebeğin IQ’su 50-60 dan

yüksektir.)



A)Klasik FKÜ:– Konvülsiyon, diğer nörolojik anomaliler

vardır.– Trozin eksikliğine bağlı olarak saç ve ciltte

azalmış pigmentasyon,egzema– Hayatın erken döneminde diyette fenilalanin

kısıtlanmalı.– Tanı;doğumdan sonraki ilk 1 hf’da Gutrie

Testi ile yapılır (tarama testi).


3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar

B)Maternal FKÜ:– Erken dönem diyet tedavisi alan ve klinik olarak

normal olan kadınların çoğu doğurgan çağa ulaşır. Çoğunda hiperfenilalaninemi vardır

– Bu hastaların çocuklarında heterozigot olmalarına rağmen mental retardasyon ve konjenital anomaliler olmaktadır.

– Bu olay fenilalaninin teratojen etkisinden kaynaklanır– Hamilelikten önce maternal fenilalanin diyetle

düşürülmelidir.



FENİLKETONÜRİ:

• Fenilalanin Hidroksilaz geninin birkaç mutant alleli tanımlanmıştır.

• Ağır enzim eksikliği Klasik FKÜ nedenidir.

• Parsiyel Fenilalanin Hidroksilaz eksikliği benign hiperfenilalaninemi nedenidir. Nörolojik hasar yoktur.



GALAKTOZEMİ• OR kalıtım gösterir.• Galaktozun glukoza çevrilmesi basamaklarında gerekli

olan Galaktoz 1-P- Üridil transferaz enzimi eksik• Galaktoz 1 P ve galaktilol ve diğer metabolitler kc.,

dalak, lens, böbrek, serebral kortekste birikir.• Erken dönemde hepatomegali yağlanmaya bağlıdır.

Zamanla alkolik siroza benzer yaygın skar oluşumu izlenebilir.

• Galaktilol lenste birikir. Lens sıvı çeker, şişer ve katarakt oluşur.

• SSS de sinir hücresi kaybı, gliozis, ödem vb. olur.



GALAKTOZEMİ

• Doğumdan hemen sonra büyüme geriliği görülür. Süt alımıyla birkaç günde ishal ve kusma başlar

• Sarılık, hepatomegali ve katarakt ilk birkaç haftada açığa çıkar.

• İlk 6-12 ay içinde mental retardasyon açığa çıkar

• Fulminant EC sepsisi sıklığı artmıştır.



GALAKTOZEMİ

• Tanı : İdrarda glukoz dışında redükte şeker varsa şüphelenilir. Lökosit ve eritrositlerde transferaz eksikliğini direkt gösteren testler daha güvenilir.

• Amniyotik sıvıda fibroblat kültürü ile antenatal tanısı mümkündür.

• Tedavi : İlk birkaç yılda galaktoz diyetten çıkarılır.



LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI

• OR kalıtım gösterir.

• Lizozomal bir enzim eksikliğinde olur.– Tay-Sachs Hastalığı(GM2 Gangliosidoz)– Nieman Pick Hastalığı – Gaucher Hastalığı– Mukopolisakkaridoz


LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARIHastalık Hastalık Enzim EksikliğiEnzim Eksikliği Biriken Başlıca MetabolitGlikojenozlar

Tip II Pompe Hastalığı Lizozomal Glikosidaz Glikojen

SfingolipidozlarGM1 Gangliosidoz GM1 Gangliosid GM1 Gangliosid

β GalaktosidazGM2 Gangliosidoz

Tay-Sachs Hastalığı Heksoaminidaz A GM2 Gangliosidoz Gaucher Hastalığı Glukoserbrozidaz GlukoserebrozitNieman Pick Hastalığı Sfingomyelinaz Sfingomyelin

Mukopolysaccaridoz MPS 1 H (Hurler Sendromu) α-L-İduronidaz Heparan sülfat

Dermatan SülfatMPS 2 H (Hunter Sendromu) L-İdurunosülfat sülfataz Heparan sülfatX’e bağlı Ressesif Dermatan Sülfat

Glikoproteinazlar Glikoprotein, oligosakkarit Spesifik enzime bağlı yan zincir yıkım enzimi


LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Tay-Sachs Hastalığı

• GM2 Gangliosidoz• Heksozaminidaz α subunit eksikliği• SSS, OSS ve retina tutulumunun klinik etkileri baskın• SSS de ve nöronlarda, sinirlerin akson silindirleri ve glial SSS de ve nöronlarda, sinirlerin akson silindirleri ve glial

hücrelerde GM2 depolanırhücrelerde GM2 depolanır• Etkilenen hücreler şişkin, balonlaşmış (sitoplazmik vakuol) görünür; yağ

boyaları pozitif• Elektron mikroskopide lizozom içinde çevrimsel yapılar (whorl)• İlerleyici nöron harabiyeti,mikroglia proliferasyonu, fagositlerde

kompleks lipid birikimi• Nöronları etkileyen diğer depo hastalıklarında olduğu gibi

makulada ‘kiraz-kırmızısı lekeler’ görülürmakulada ‘kiraz-kırmızısı lekeler’ görülür• Hasta doğan bebeklerde mental retardasyon, körlük ve ağır nörolojik

fonksiyon bozuklukları olur. 2-3 yılda ölürler.• Antenatal tanı mümkündür


LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Niemann-Pick Hastalığı

• Lizozomlarda sfingomyelin ve kolesterol birikimi olan heterojen bir grup hastalık (Tip ATip A, B, C).

• Sfingomyelinaz eksik.• Sfingomyelinin seramid ve fosforilkoline dönüşümü

bozulur. • Birikim fagositik hücrelerde olur; çok sayıda

fagositik hücre içeren dalak, kc, ki, lenf bezleri ve ac ler ve tüm SSS en ağır etkilenen organlardır

• Masif organomegali, ağır nörolojik bozukluklar olur.• Ölüm ilk üç yaştadır


LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Nieman-Pick Hastalığı

• Tüm fagositik hücrelerde ve nöronlarda sfingomyelin ve kolsterol birikir. Fagositik hücreler sayısız lipit partikülleri ile doludur. Hücreler köpüksü (Foamy) görünüm alır.

• Yağ boyaları pozitif


LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Nieman-Pick Hastalığı

• EM’de; konsantrik lameller myelin figürleri anımsatan membranöz sitoplazmik body’ler içeren sekonder lizozomlar, bazen paralel palizatlanmış lameller şekilde ob (zebra bodies)

• Beyin ve göz tutulumu önemli;

– Beyinde gyruslar daralmış, sulkuslar genişlemiştir

– Nöronal tutulum diffüz olup, nöronların balonlaşması ve vakuolizasyonu baskın histolojik değişiklik

– ½ veya 1/3 olguda retinada ‘kiraz kırmızısı lekeler’ görülür


LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI GAUCHER HASTALIĞI

• OR geçişli 3 tipi var.• Seramidden glukoz

rezidülerini ayıran glukoserebrozidaz enzimi eksik

• RES hücrelerinde glukoserebrozid birikir. Bu hücrelere Gaucher Hücresi denir.



• Normalde eski kan hücreleri ve özellikle eritrositlerin yıkımında oluşan glikolipidler bir düzen içinde yıkılır.

• Gaucher hastalığında ise bu yıkım glikolipid düzeyinde durur.

• Bunlar dolaşımda makroveziküller olarak taşınırken kc, dalak, ki, tonsil, timus, ac, peyer plakları’ndaki fagositik hücrelerce alınır

• Bu fagositler, şişkinleşen lizozomal birikimler sonucunda100 µm’ye kadar genişler ve buruşmuş kağıt görünümü verirler. Belirgin sitoplazmik vakuolizasyon yoktur. PAS pozitif


Gaucher cells



• Tip 1: kronik nonnöronopatik form– Olguların %99– SSS tutulumu olmaksızın sadece hepatosplenomegali ile

karakterli– Kc, dalak, lenf bezi ve ki’de gaucher hücreleri– Anemi, lökopeni, ki tutulumunda radyolojik kortikal kemik

erozyou– Yaşam süresi uzun

• Tip 2:– Ağır SSS tutulumu ile karakterize– Virchow-robin aralığında, arterioller çevresinde adventisyel

hücreler olarak görülür– Nöronlarda lipid birikimi yok– Hastalık ilk 6 ayda görülür ve yüksek oranda ölümcül

• Tip 3: Jüvenil form– İç organları ve beyni etkiler


LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Mukopolisakkaridozlar

• Mukoplisakkaritlerin parçalanmasında bozukluk olur. Lizozomal MPS birikimleri olur.

• Dokulardan biriken MPS’ler:– Dermatan Sülfat, – Heparan sülfat– Keratan sülfat– Kondroitin sülfat



• Hunter Sendromu dışında tümü OR’tir.

• Multipl organ (kc, dalak, kalp, kan damarları) tutulumu ile karakterize progresif hastalıklar

• Kaba yüz görünümü, korneada bulanıklaşma, eklem sertliği, mental retardasyon vardır.

• Biriken MPS’lerin idrarla atılımı sıklıkla artmış

• Tanımlanan 7 tipi vardır.



• RES, fibroblast, damar duvarı, düz kas hücreleri ve damar endotelinde MPS birikimi

• Etkilenen hücreler (nöronlar dahil); şişkin berrak sitoplazmalı (balon hücreler) olup, PAS pozitif boyanan intrasitoplazmik çok sayıda küçük vakuoller

• Dalak, kc, ki, lenf bezi, kan damarları ve kalp tutulumu

• Hepatosplenomegali, iskelet deformiteleri, öz koroner arterlerde olmak üzere subendotelyal arterial depozitler, kapak lezyonları, beyin lezyonları sıklıkla görülür

• Bazı sendromlarda myokardiyal iskemi, enfarktüs ve kardiyak yetmezlik gelişir



Hurler Sendromunda (MPS I H): • α –L-İdüronidaz eksiktir. Kaba yüz görünümü ve iskelet

anormalileri olur (Gargoylizm)• Dermatan Sülfat ve Heparan sülfat birikir• Etkilenen çocuklarda beklenen yaşam 6-10 yıl ( kardiyak

komplikasyon)

Hunter Sendromunda (MPS II H); – X’e bağlı Resesif geçiş gösteren tek istisna MPS. – α –L-İdüronat Sülfataz eksiktir.– Dermatan Sülfat ve Heparan sülfat birikir– Korneada bulanıklaşma olmaması ve daha hafif klinik

seyri ile ayrılır


Glikojen Depo Hastalıkları

• Çoğu OR olarak katılır

• Glikojen sentezi ve yıkımında kullanılan enzimlerden herhangi birindeki kalıtsal eksiklik sonucu

• Çeşitli dokularda fazla miktarda glikojen veya glikojenin anormal formları birikir

• Spesifik enzim eksikliğine bağlı olarak; – Depolanan glikojenin tipi…– Hücre içindeki yerleşimi…– Etkilenen hücrelerin doku dağılımı… değişir



• Glikojen en sık sitoplazmada, bazen nükleus içinde depolanır

• Glikojen depo hastalıklarından olan Pompe hastalığı’ndaki eksik enzim, lizozomlarda lokalize olduğundan bu hastalık aynı zamanda lizozomal depo hastalıklarının bir formudur***


Glikojen Depo Hastalıkları Patofizyolojisine göre başlıca üç grupta

toplanabilir:

1. Hepatik formlar Glikojen metabolizması (sentezi ve yıkımı) ile ilgili

hepatik enzimlerin eksikliği• Glikojen depolanmasına bağlı kc de büyüme• Glikoz yapımındaki bozukluğu bağlı hipoglisemi

Prototipi; Glikoz 6 fosfataz eksikliği sonucu oluşan von Gierke Hastalığı (tip I glikojenaz)

• Hepatositlerde glikojen ve az miktarda lipidin intrasitoplazmik birikimi, intranükleer glikojen

• Böbrek tübül epitel hücrelerinde intrasitoplazmik glikojen



2. Myopatik formlar Glikolizde kullanılan enzimlerin eksikliğinde kaslarda

glikojen depolanması olur Yetersiz enerji üretimine bağlı olarak kas

güçsüzlüğü, eksersiz sonrası kas krampları Glikolizdeki bloğa bağlı olarak kan laktat düzeyinde

artma olmaz Prototipi; Kas fosforilazı eksikliği sonucu görülen Mc

Ardle Hastalığı (tip V glikojenoz)• İskelet kasında sarkolemmal bölgede belirgin olan glikojen

birikimi



3. Diğer iki kategoriye uymaz Tip II glikojenoz (Pompe hastalığı)

Lizozomal asit maltaz eksikliği Tüm organlarda glikojen depolanır, ancak kardiyomegali

en belirgindir Hepatositlerde lizozomlarda glikojen birikimine bağlı

balonlaşma Kalp ve iskelet kasında sarkoplazmada ve membrana bağlı

glikojen

Tip IV glikojenoz (Brancher glikojenoz ) Kc, kalp ve kaslarda zararlı etkisi olan anormal glikojen

formunun depolanması olur


4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen

hastalıklarNÖROFİBROMATOZİS

• Klinik ve genetik olarak birbirinden farklı iki OD hastalık içerir:– Tip I (von Reckling-hausen hastalığı); %90

– Tip II (bilateral akustik nörofibromatozis)



hastalıklar

NÖROFİBROMATOZİS TİP 1:• NF-1 geni 17. kromozomdadır, ras

onkoproteininin negatif düzenleyicisi olarak görev yapan proteini kodlar;

• NF-1 genindeki mutasyon sonucundaki ras onkoproteinini artmış aktivitesi, tümör oluşumuna katkıda bulunur



hastalıklarNÖROFİBROMATOZİS TİP 1:• Başlıca üç klinik bulgusu vardır:

– Nörofibromlar; her boyutta ve her yerde görülebilir• Kutenöz:genellikle ciltten kabarık, kapsülsüz, tek tek yumuşak, sesil

veya pedinküllü nodüller şeklinde çok sayıda • Subkutenöz:cilt altında sert, ağrılı kitleler• Pleksiform: 20 cm> multilobar pleksiform kitleler oluşur. Mikroskopik olarak; periferik sinirde bulunan tüm elemanları

(schwann hücreleri, nöritler, fibroblastlar) içerirler, bu komponenetler miksoid stromada gevşek ve düzensiz bir patren sergilerler

– ‘café-au-lait’ lekeleri; pigmente,düzgün sınırlı maküler cilt lezyonları

– Lisch nodülü; pigmente iris hamartomları


café-au-lait lekeleri


Lisch nodülleri


nörofibrom



hastalıklarNÖROFİBROMATOZİS TİP 1:• Estetik rahatsızlık• Yerleşim yer nedeniyle ciddi durumlar

(spinal kanalda yerleşen tm ler)• Nörofibromların malign transformasyonları

(öz boyun ve ekstremitelerdeki büyük sinir köklerine tutunmuş pleksiform tm ler)

• Başka tümörlerin gelişim riski yüksek (optik gliom, meningiom, feokromasitom)

• %30-50’sinde iskelet lezyonları (skolyoz, erozif kemik defektleri, kemik kistleri)



hastalıklarNÖROFİBROMATOZİSTİP II:• Tip 1’den çok daha nadir• Tip 2 nörofiromatozis geni 22. kromozomda olup, bu

genin bir tümör süpresör gen olduğu düşünülmekte• Hastaların çoğunda periferal nörofibromlar ve ‘cafe-au-

lait’ lekeleri mevcut, ancak Lisch nodülleri yok• Belirleyici özelliği bilateral akustik nörom olması• Multipl meningiomlar sık• Gliomlar da görülebilir (spinal cord ependimomları)• Bazı olgularda non-neoplastik lezyonlar görlebilir

( schwannosis, meningioangiomatosis, glial hamartomlar)


MULTİFAKTÖRİYEL KALITIMLI HASTALIKLAR

• Multifaktöryel kalıtım; boy, ağırlık, kan basıncı gibi birçok karakterde mevcuttur

• Bunlar genlerle idare edilen, ancak çevresel etkilerle şekillendirilen özelliklerdir

• Multifaktöriyel bir hastalılığın görülme riski kalıtılan mutant genlerin sayısı ile ilişkilidir

• Hastalığın tekrarlama oranı (%2-7) Etkilenen kişinin tüm birinci derece akrabaları için aynıdır.

• Her iki monozigot ikizin de etkilenme şansı monozigot olmayan ikizlerin etkilenme şansından daha fazladır.


Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar

• Sitogenetikçinin temel amacı karyotipleme yapmaktır

• Karyotip; kromozomların metafaz aşamasında boyanarak gösterildiği ve boylarına göre uzundan kısaya doğru dizildiği bir fotografik gösterimdir



• Kromozom anormallikleri düşünüldüğünden çok daha sıktır

• Gebeliğin ilk üç ayındaki düşüklerin %50’sinde kromozom anormalliği mevcut

• 200 yenidoğanda 1

• Kromozomların sayı ve yapısındaki değişiklikler sonucu ortaya çıkabilir

• Otozomları ve seks kromozomlarını etkileyebilir



Sayısal Anormallikler• Kromozomların mayoz bölünmesi sırasında ayrılmama

olursa, oluşan gametler ya eksik bir kromozoma ya da fazla bir kromozoma sahip olur

• Bu tür gametlerin normal gametlerle döllenmesi ile de ya trizomik veya monozomik zigotlar oluşur– Bazı otozomların trizomileri ve seks kromozomlarının

monozomileri yaşamla bağdaşır

• Zigot sonrasında oluşan mitotik ayrılmama sonrasında da bir trizomik ve bir monozomik hücre oluşabilir



Yapısal Anormallikler• Translokasyon:

– kromozomun bir kısmının diğer kromozoma transferi olup, genellikle karşılıklıdır

• İzokromozomlar: – sentomerin dikey değil yatay ayrılması ile ortaya çıkar, iki kısa veya

iki uzun kolu olan kromozomlar oluşur• Delesyon:

– kromozomun bir kısmının kaybedilmesi• İnversiyon:

– bir kromozomda iki kırık olup, bunların arasındaki bölgeden çıkan segmentin tam bir dönüş yaptıktan sonra tekrar birleşmesi ile oluşur

• Ring (halka) kromozom: – delesyonun bir çeşididir. Kromozomun her iki ucundan olan segment

kaybı sonrasında kolların halka oluşturacak şekilde birleşmesi



• Kromozomal hastalıklar kromozomun yokluğu, fazlalığı veya anormal bir şekilde yeniden düzenlenmesi şeklinde olabilir

• Kromozomal matreyalin kaybı, kazancından daha ciddi bozukluklara neden olur

• Fazla kromozomal materyal tam bir kromozom veya kromozomun bir kısmı şeklinde olabilir

• Seks kromozomlarındaki dengesizlikler daha iyi tolere edilir

• Seks kromozomu hastalıkları genelde çok az anormalliklere neden olur ve bazen doğumda tanınamazlar



• Otozomları içeren sitogenetik hastalıklar– Trizomi 21 (Down Send)– Trizomi 18 (Edwards Send)– Trizomi 13 (Patau Send)

• Seks kromozomlarını içeren sitogenetik hastalıklar– Klinefelter Send (46, XXY)– Turner Send (45, XO)– XYY erkekler



Trizomi 21 (Down Send):• En sık görülen kromozomal hastalık• Anne yaşının insidans üzerinde etkisi vardır• Fazla kromozom genelde maternal kaynaklıdır• Klinik :

– Epikantal kıvrımlar ve düz yüz profilinin birlikteliği karakteristik– Mental retardasyon– %40’ında kalp malformasyonları– Ağır enfeksiyonlar– Akut lösemi gelişme riski artmıştır– Erişkin yaşa ulaşan olguların çogunda belirgin demans



Klienefelter Sendromu:• En az XX kromozomu ile 1 veya daha fazla Y kromozomu

olduğunda ortaya çıkan erkek hipogonadizmi olarak tanımlanır.(XXY)

• Çoğu 47XXY• Klinikte:

– Uzun bir vücut görünümü, ayak tabanı ve pubis kemiği arası uzundur– Yüz ve vücut kıllanmasında azalma– Jinekomasti– Testiküler– atrofi– Sterilite– Zeka genellikle normaldir.

• Histolojik olarak: testiste tubullerde hyalinizasyon, leydig hücre hiperplazisi



Turner Sendromu :• X kromozomunun kısa kolunun parsiyel veya tam monozomisi sonucu

ortaya çıkar ve fenotipik kadınlarda primer hipogonadizm ile karakterizedir• Çoğunda 45X0 genotipi var.• Klinikte:

– Boy kısalığı– Belirgin büyüme geriliği– Yele boyun– Düşük arka saç çizgisi– Kubitus valgus– Kalkan göğüs ve birbirinden ayrık meme başı– El ve ayaklarda ödem– Aort Koarktasyonu– At nalı böbrek– Seconder sex karakterleri gelişmez ve infantil cinsel organlar– Primer amenore, “sreake gonad”


Atipik Kalıtım Şekilleri Olan Tek Gen Hastalıkları

• Üç hastalık grubu vardır:

– Triplet tekrar mutasyonlarının neden olduğu hastalıklar– Frajil X Sendromu

– Mitokondriyal genlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar

– Leber’in herediter optik nöropatisi

– Genomik imprinting ile ilgili hastalıklar– Prader-Willi Sendromu– Angelman Sendromu

Genetik hastalıklar

Education

Transcript of Genetik hastalıklar