Generalidades: Tumores familiares y síndromes neurocutáneos

Generalidades de tumores familiares y síndromes neurocutáneos.

MPSS Marcos Alfonso Rosas Rodríguez

• Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1 (NEM 1)

• Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2 (NEM 2 A y 2 B)

• Von Hippel Lindau

Neoplasias Familiares

• Esclerosis tuberosas• Sturge Webber• Neurofibromatosis 1 y 2• Meningioangiomatosis

Síndromes neurocutáneos

NEM 1Neoplasia endocrina múltiple 1

NEM 1

La NEM1 es una enfermedad autosómica dominante que predispone al desarrollo de tumores en la glándula

paratiroides (adenomas), éntero-pancreáticos y de la adenohipófisis.

Tumores de la corteza adrenal, tumores carcinoides,

angiofibromas faciales, colagenomas, lipomas

Combinación variable de más de 20 tumores tumores

endocrinos y no endocrinos.

Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671

Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671

Prevalencia estimada en 2-3 casos 100.000

Mutación en el gen menin

Cromosoma 11q13

Proteína supresora de tumores y también

juega un rol mantener la estabilidad del DNA y

regulación génica

El gen de la NEM1 consta de 10 exones que codifican una proteína

de 610 aminoácidos llamada menin


Doble golpe knudson


El diagnóstico clínico de la NEM1 debe considerarse cuando se

presentan 2 de los 3 principales tumores asociados a la NEM1 (tumores de las paratiroides,

entero-pancreáticos e hipófisis).

El diagnóstico de la NEM1 familiar se define como un caso

índice NEM1 asociado a la presencia de un familiar de

primer grado que tiene al menos uno de los tres tumores clásicos

asociados a la NEM1

Cuando en un individuo sin manifestaciones clínicas se

constata la presencia de mutación en el gen Menin


El estudio genético debe ofrecerse a:

Pacientes que cumplen los criterios clínicos (esporádico o familiar)

Familiares asintomáticos y pacientes que no cumplen criterios de NEM1, pero que tienen características

sospechosas de NEM1


Beneficios de realizar

estudio genético

Confirmar diagnóstico

Evitar seguimiento exhaustivo

Disminución de ansiedad y

stress personal y

familiar

Descartar la presencia de

la enfermedad


Seguimiento

Clínica variable y ausencia de relación genotipo-

fenotipo

Necesario contar con estudio genético para

descartar la enfermedad

Múltiples exámenes de laboratorio e

imagenológicos desde temprana edad


Seguimiento clínico para paciente con diagnostico de NEM1


NEM 2Neoplasia endocrina múltiple 2

MEN 2

Síndrome de herencia autosómica dominante, afecta aproximadamente a 1 en 30.000 individuos

Los principales componentes son cáncer

medular de tiroides (CMT), feocromocitoma (FEO) e

Hiperparatiroidismo (HPP)

3 subtipos de CMT hereditario: NEM2A 80%, NEM2B 5% y CMT familiar

15%

Proto-oncogen RET ubicado en el cromosoma q11.2

codifica una proteína receptor de membrana del

tipo tirosina quinasa

El CMT es común a los 3 subtipos y el riesgo de

desarrollar CMT es cercano al 100%.


Los pacientes con NEM 2A/2B tienen un riesgo de 30-50% de desarrollar FEO,

especialmente aquellos que son portadores de mutaciones en los

codones 634, A883F y M918T

Existen características que diferencian ambos subtipos

de NEM2


NEM2B tienen hábito marfanoide, neuromas en la

lengua, labios y subconjuntivales, además de ganglioneuromas difusos del

tracto gastrointestinal


NEM2A tienen riesgo de desarrollar HPP y amiloidosis cutánea liquenificada (ACL)

(10-30% y 12% respectivamente)


Para probar que un miembro particular de una familia tiene CMTF es necesario demostrar la

ausencia de FEO o HPP en dos o más generaciones de su familia, la comprobación de

una mutación RET asociada sólo a CMTF y la existencia de al menos 4 miembros de una

familia afectada con CMT sin FEO ni HPP


Recomendaciones para tiroidectomía profiláctica y tamizaje de tumores asociados a NEM2


Enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL)

Enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL)

Síndrome familiar

Tumores benignos y malignos,

principalmente hemangioblastomas

de retina y de cerebelo

Hemangioblastoma espinal, carcinoma de células renales

(CCR) y feocromocitoma

Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771

Prevalencia se estima en 1/53.000

Incidencia anual al nacimiento en 1/36.000

Afecta igual H y M

Con edad de preseentación 20 – 30 años

Infancia - 7ª década de vida


El VHL está causado por mutaciones de

alta penetranciaVHL (3p25.3)

Tumor supresor

Angiogénesis, vascularización de

alto grado y formación de tumores


Hemangioblastomas retinianos


• Los hemangioblastomas retinianos son la forma de presentación más común

(múltiples y bilaterales en un 50% de los casos).

• Suelen ser asintomáticos, pero pueden causar desprendimiento de retina, edema macular, glaucoma y

pérdida de visión.

http://www.umd.be/VHL/W_VHL/clinic.shtml


Hemangioblastomas del sistema nervioso central


• Hemangioblastomas del sistema nervioso central

(SNC) son la forma de presentación en un 40% de

los casos

• Aparecen habitualmente en el cerebelo, pero

también pueden afectar al tronco cerebral o a la

médula espinal.

http://www.umd.be/VHL/W_VHL/clinic.shtml


Resonancia magnética craneal: Hemangioblastoma en hemisferio cerebeloso izquierdo de 3,5×4×6,2 cm. Dilatación del ventrículo lateral izquierdo por hidrocefalia obstructiva secundaria al tumor. Rev Clin Esp.2012;212:e59-61 - Vol. 212 Num.8, Von Hippel-Lindau disease and the role of the internal medicine physician in rare diseases, D. Etxeberria-Lekuona, et al.

Tumores de saco endolinfatico


Se han encontrado tumores del saco endolinfático en 10% de los pacientes

RMN craneal: tumor de saco endolinfático derecho


Feocromocitoma


RNM c/gadolinio

Oncol Res Treat 2014;37:761–771

En algunos casos, los pacientes presentan

feocromocitomas, que pueden ser asintomáticos o

producir hipertensión.


Cáncer de células renales


Los quistes renales múltiples son muy

frecuentes y existe un riesgo elevado de

desarrollo de CCR (70%).

Tomografía: carcinoma de células renales

https://www.clinicadam.com/imagenes-de-salud/1168.htmlManagement of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771

Quistes pancreaticos


Es frecuente la presencia de quistes pancreáticos, pero los

tumores de células de los islotes solo se presentan en el 10%


Quistes y cistoadenomas epididimarios


Se pueden desarrollar quistes y cistoadenomas epididimarios (en 60% de los pacientes varones)

Actas Urológicas Españolas


Diagnostico

Presencia de un único tumor típico

No historia = tumores múltiples para el diagnóstico

Base del tratamiento:

Cirugía

Historia familiar

positiva de VHL


Esclerosis tuberosa

Esclerosis tuberosa

La esclerosis tuberosa fue reportada en

1880 por Desire Maloire

Bourneville.

La asociación entre lesiones

cerebrales, renales, cardiacas y dermatológicas fue reconocida en

1905

Triada de Vogt: epilepsia, retraso

mental y adenoma sebáceo.

Esclerosis tuberosa, Felipe Padilla-Vázquez; Arch Neurocien (Mex) Vol. 17, No. 2: 132-137; 2012

Enfermedad genética,

autosómica dominante

Hamartina (TSC1) en el locus del cromosoma 9

Tuberina (TSC2) en el locus del

cromosoma 16

Efecto inhibidor en las células de crecimiento.

genera defectos en el citoesqueleto

celular

alteraciones en la adhesión, procesos

de crecimiento y migración celular


Es una enfermedad hereditaria caracterizada por la formación de

hamartomas

Sistema nervioso, piel, riñones y

región oftálmica

Incidencia mundial de 1/10,000


• 50% de los pacientes hamartomas retinales unilateral• 25% los forman de manera bilateral.

Hamartomas retinales

• Lesiones centrofaciales, rojizas, de 0.1 a 0.3 cm• Pápulas exofíticas y placas, principalmente en dorso nasal y en áreas paranasales de las mejillas• Pápulas rojizas en prominencias interdentales

Exploración física

• Angiofibromas y astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGAs)• Después del 5to o 6to año de vida • 5 al 10% de los casos

Sistema nervioso

• Crisis convulsivas• Retraso mental• Adenoma sebáceo

La triada clásica clínica (Vogt)


Fondo de ojo, lesión con bordes elevados, compatible con hamartoma

TAC de cráneo en donde se observa astrocitoma subependimario

intraventricular.


Pápulas brazo derecho de 0.3 a 0.4 mm Pápulas en dorso nasal, de 0.4 mm


Los criterios diagnósticos de la esclerosis tuberosa, de acuerdo con el Consenso del Instituto Nacional de la Salud (NIH), descritos por Gomez Roach 1998.

Síndrome de Sturge-Weber (SWS)

Síndrome de Sturge-Weber (SWS)

Malformación vascular

Malformaciones capilares faciales

(clásicamente conocidas como

angiomas)

Diversos grados de anomalías

oculares y neurológicas.

The Swedish Information Centre for Rare Diseases. www.socialstyrelsen.se

La incidencia estimada de la enfermedad es de

1/50.000


Angioma facial

• Mancha en vino de Oporto (PWS) que generalmente está presente al nacer y se localiza en la frente o en el párpado superior (zona V1). Puede abarcar también, de manera unilateral o bilateral, las áreas V2 (maxilar) y V3 (mandíbula).


• Más de la mitad de los pacientes con SWS desarrollan glaucoma en el mismo lado de la cara que el PWS de la zona V1, sobre todo si el PWS se encuentra en el párpado superior o inferior.


Anomalías en sistema nervioso

• Pueden ser responsables de las crisis comiciales (que, generalmente se producen antes de los 2 años de edad y se han observado en el 75 % de los pacientes con anomalías vasculares intracraneales) y de diversos grados de déficit motor contralateral y dificultades de aprendizaje.


A) RM, corte axial, secuencia en T1 con contraste: angioma de la coroides a la izquierda (flecha). B) RM, corte coronal, secuencia en T2: calcificaciones corticales y atrofia parietooccipital a la izquierda (flecha). C) RM, corte axial, secuencia en T1 con contraste: angiomatosis pial (flecha) y atrofia cortical a la izquierda, con asimetría hemisférica y de la calota craneal. D) RM, corte axial, secuencia en T1 con contraste: angiomatosis pial, angioma del plexo coroideo (flecha) y atrofia cortical a la izquierda.

Síndrome de Sturge-Weber: variabilidad clínica y de neuroimagen, M. Rios, et al. An Pediatr (Barc). 2012;77(6):397---402

DiagnosticoEl diagnóstico se

realiza al nacer en base a la presencia de manifestaciones neurológicas y un PWS facial en la

zona V1.

Lesiones neurológicas

El pronóstico depende

principalmente de la frecuencia y gravedad de las crisis epilépticas


Neurofibromatosis tipo 1


1 de cada 2.500 Igualmente en hombres y mujeres

El gen NF1Se localiza en el brazo largo del

cromosoma 17, en 17q11.2. Gen supresor de tumores

Codifica una proteína citoplásmica: la neurofibromina

Regulador negativo del proto-oncogen RAS

Neurofi bromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care, Angela C Hirbe, David H Gutmann; Lancet Neurol 2014; 13: 834–43

Manchas café con leche

Neurofibromas Dérmicos (masas sésiles o pedunculados en la piel, que son carnosas y no dolorosa, y pueden variar en tamaño, surge de

cualquier nervio periferico)

Nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados del iris que no afectan la visión ni dan síntomas clínicos)

Los Signos Mayores de la NF1


Criterios diagnósticosSeis o más

manchas café con leche ≥5

mm en prepúberes y ≥15 mm luego de la pubertad.

Dos o más neurofibromas,

de cualquier tipo, o un

neurofibroma plexiforme

Pecas en la región axilar o

inguinal.


Criterios diagnósticos

Glioma óptico (disminución de

la agudeza visual,

estrabismo, proptosis)

Dos o más nódulos de

Lisch.

lesión ósea como la displasia

esfenoidea o un estrechamiento de la corteza de

los huesos largos

Familiar directo con NF1


Complicaciones

Neurofibromas Plexiformes

EscoliosisPseudo artrosis (tibia y peroné)

Hipertensión

Tumores del sistema nervioso

Epilepsia


Tumores sistema nervioso

Glioma óptico

Neurofibromas de medula

espinal



Desarrollo de múltiples

schwannomas y meningiomas

Prevalencia1:60.000

Alteraciones en gen NF2

Cromosoma q22.12

Proteína merlin

Neurofibromatosis type 2 (NF2): A clinical and molecular review, D Gareth R Evans; Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:16

Características principales

Neurinomas acusticos (Schwannomas

vstibulares)

Catarata

Manchas café con leche


Complicaciones

Tumores espinales

Tumores cutáneos (Shwannomas) (similares al neurofibroma)


RM de cerebro secuencia T1 con gadolinio endovenoso. Múltiples imágenes lobuladas en proyección de ambas regiones pontocerebelosas, sugerentes de neurinomas.


RM de cerebro secuencia T1 con gadolinio endovenoso. Varias imágenes lobuladas de características extraaxiales en la convexidad craneal a predominio parasagital izquierdo siendo estos hallazgos compatibles con meningiomas.


Criterios diagnósticos


Meningiomatosis

MeningioangiomatosisSe trata de lesiones

raras, benignas y focales caracterizadas

por proliferación leptomeningea y

meningovascular.

Puede ocurrir de forma esporadica, y ocasionalmente en

relación a neurofibromatosis 2.

Meningiomas múltiples intracraneales: Desarrollo, manejo y expectativas de tratamiento alternativo. A propósito de tres casos, J. Dios Seoane, et. Al. Neurocirugía 2000; 11: 115-124.

Las crisis convulsivas son la principal manifestación de los casos esporádicos, así como la

complicación más común, siendo refractarias en 43-68% de las resecciones quirúrgicas

Por el contrario, lo casos con NF2 (menos frecuentes)

suelen ser asintomáticos con lesiones multifocales

Meningiomas múltiples intracraneales: Desarrollo, manejo y expectativas de tratamiento alternativo. A propósito de tres casos, J. Dios Seoane, et. Al. Neurocirugía 2000; 11: 115-124.

GRACIAS POR SU ATENCIÓN

Generalidades: Tumores familiares y síndromes neurocutáneos

Health & Medicine

Transcript of Generalidades: Tumores familiares y síndromes neurocutáneos