SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS

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    25-Jul-2015
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SNDROMES PARANEOPLSICOS: ENDOCRINOLGICOS Y HEMATOLGICOS: INTRODUCCIN Las clulas neoplsicas no slo invaden y producen metstasis en los tejidos, tambin generan diversos pptidos que estimulan respuestas hormonales, hematolgicas, dermatolgicas o neurolgicas. El trmino sndromes paraneoplsicos alude a los trastornos que acompaan a los tumores benignos o malignos pero que no estn directamente relacionados con los efectos de masa o con la invasin. Los tumores de origen endocrino, como el carcinoma microctico de pulmn (small-cell lung carcinoma, SCLC) y los carcinoides producen hormonas peptdicas muy diversas y son causa frecuente de sndromes paraneoplsicos. Sin embargo, prcticamente todos estos cnceres son capaces de producir hormonas o citocinas o inducir respuestas inmunitarias. Los resultados de estudios cuidadosos de prevalencia de sndromes paraneoplsicos indican que son ms frecuentes de lo que se pensaba. Dentro del contexto de un cncer y su tratamiento, a veces los mdicos no conceden suficiente importancia a los signos, los sntomas y las alteraciones metablicas que caracterizan a las enfermedades paraneoplsicas. En consecuencia, cualquier manifestacin clnica atpica en un paciente canceroso debe obligar a pensar en un sndrome paraneoplsico. Aqu se consideran los sndromes endocrinolgicos y hematolgicos ms frecuentes que aparecen a causa de la neoplasia primaria. ETIOLOGA Las hormonas pueden ser sintetizadas en zonas eutpicas o ectpicas. El trmino eutpico denota la expresin de una hormona desde su tejido deorigen normal, en tanto que el vocablo ectpico se refiere a la produccinde hormonas de un tejido atpico que la sintetiza. Por ejemplo, la hormona adrenocorticotrpica (adrenocorticotropic hormone, ACTH) es expresada eutpicamente por las clulas corticotropas de la adenohipfisis, pero lo es en forma ectpica en el carcinoma pulmonar microctico (SCLC). Tejidos muy diversos pueden producir muchas hormonas en cantidades pequeas, adems del mecanismo endocrino clsico. Por esa razn, la expresin ectpica suele ser una modificacin cuantitativa y no un cambio absoluto en la expresin por los tejidos. A pesar de todo se ha arraigado firmemente el trmino expresin ectpica, que denota la funcin anormal que ejerce la produccin hormonal por parte de la neoplasia. Adems de las concentraciones altas de las hormonas, la expresin ectpica se caracteriza, en forma tpica, por la regulacin anormal de la produccin de ellas (sera un control retroalimentario deficiente) y la modificacin de pptidos (como resultado, surgen grandes precursores "no modificados"). Se han sugerido mecanismos moleculares de muy diversos tipos como causa de la produccin de hormonas ectpicas, aunque ese fenmeno no se conoce del todo. En casos raros, las predisposiciones genticas explican la expresin hormonal aberrante. Por ejemplo, la translocacin del gen de la hormona paratiroidea (parathyroid hormone, PTH) origin concentraciones altas de expresin de dicha hormona en un carcinoma ovrico, tal vez porque esa redisposicin coloca al gen de PTH bajo el control de elementos reguladores especficos de ovario. Un fenmeno similar ha sido perfectamente documentado en muchas formas de leucemia y linfoma en que las redisposiciones genticas somticas brindan una ventaja de crecimiento y alteran a menudo la diferenciacin y la funcin celulares (cap. 105). Las redisposiciones genticas pueden originar casos aislados de produccin hormonal ectpica, pero dicho mecanismo podra no ser frecuente, dado que muchos tumores conllevan produccin excesiva de

una gran variedad de pptidos. Es posible que muchos casos de produccin de hormona ectpica sean explicados por la desdiferenciacin celular. En respaldo de esa hiptesis, se sabe que muchos cnceres son poco diferenciados en su imagen histolgica y que algunos productos tumorales como la gonadotropina corinica humana (human chorionic gonadotropin, hCG), la protena vinculada con hormona paratiroidea (parathyroid hormone-related protein, PTHrP) y la fetoprotena alfa, son caractersticos de la expresin gnica en las primeras etapas del desarrollo. Por otra parte, la propensin que tienen algunos cnceres a producir hormonas particulares (p. ej., los carcinomas escamosos producen PTHrP) sugiere que la desdiferenciacin es parcial o que hay desrepresin de algunas vas selectivas. Estos perfiles de expresin posiblemente sean activados por alteraciones en la replecin transcriptiva, los cambios en la metilacin de DNA u otros factores que rigen la diferenciacin celular. En congruencia con esta idea, muchos tumores slidos albergan "clulas madre cancerosas" mal diferenciadas, un subgrupo de clulas que tienen la capacidad de iniciar nuevos tumores. En el carcinoma microctico celular (SCLC) se ha logrado definir la va de diferenciacin. El fenotipo neuroendocrino es dictado en parte por el homlogo-1 aquetescuto (human achaetescute homologue-1, hASH-1) del factor humano de transcripcin hlice bsica-hlice en rizo (basichelix-loop-helix, bHLH), expresado en cantidades anormalmente altas en el SCLC que muestra la produccin ectpica de ACTH. La actividad de hASH-1 es inhibida por el intensificador "piloso" de las protenas split-1 (hairy enhancer of split-1, HES-1) y la llamada Notch, capaces tambin de inducir la detencin del crecimiento. Por tanto, la expresin anormal de estos factores de desarrollo transcripcionales parece constituir un vnculo entre la proliferacin y la diferenciacin celulares. La produccin de hormonas ectpicas sera un simple epifenmeno que aparece con el cncer, si en ocasiones no originara manifestaciones clnicas. La produccin excesiva y no regulada de hormonas como la ACTH, la PTHrP o la vasopresina puede originar morbilidad notable y con ello complicar el tratamiento oncolgico. Adems, las endocrinopatas paraneoplsicas son a veces la manifestacin inicial de un cncer oculto y podran constituir el elemento que obligue a buscarlo. Se han sealado muy diversos sndromes endocrinos paraneoplsicos, que se relacionan con la produccin excesiva de hormonas en algunos tipos especficos de tumores. Sin embargo, de este gran grupo emergen algunos sndromes recurrentes (cuadro 96-1). Los sndromes endocrinos paraneoplsicos ms comunes son la hipercalciemia por produccin excesiva de la PTHrP y de otros factores, la hiponatriemia por exceso de vasopresina y el sndrome de Cushing por la ACTH ectpica.

CUADRO 96-1 SNDROMES PARANEOPLSICOS POR PRODUCCIN DE HORMONA ECTPICASndrome paraneoplsico Frecuente Hipercalciemia del cncer Protena vinculada con la hormona paratiroidea (PTHrP) 1,25-dihidroxivitamina D Hormona paratiroidea (PTH) (rara) Prostaglandina E2 (PGE2) (rara) Sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica (SIADH) Sndrome de Cushing Vasopresina Escamoso (de cabeza y cuello, pulmones o piel), de mamas, vas genitourinarias y gastrointestinales Linfomas De pulmones u ovarios De riones y pulmones De pulmones (escamoso, microctico), de vas gastrointestinales y genitourinarias de ovarios De pulmones (microcticos, carcinoide bronquial, adenocarcinoma, escamoso), de timo, islotes pancreticos y carcinoma de mdula tiroidea De islotes pancreticos, carcinoide, de pulmones y prstata Hiperplasia suprarrenal macronodular Hormona ectpica Tipos tpicos de tumoresa

Hormona adrenocorticotrpica (ACTH)

Hormona liberadora de corticotropina (CRH) (rara) Expresin ectpica del pptido inhibidor gstrico, hormona luteinizante/gonadotropina corinica humana y otros receptores acoplados a protena G (raros) Formas poco comunes Hipoglucemia que no depende de clulas de islotes Factor de crecimiento insuliniforme (IGF-II)

Tumores mesenquimatosos, sarcomas, tumores de suprarrenales, hgado, vas gastrointestinales, riones y prstata Cuello uterino (carcinoma microctico) Testculos (embrionario, seminoma), germinomas, coriocarcinoma, de pulmones, hgado, islotes pancreticos De pulmones, colon, mamas, carcinoma de mdula tiroidea Pncreas, feocromocitoma, esfago

Insulina (rara) Feminizacin del varn hCGb

Diarrea o hipermotilidad intestinal

Calcitoninac Pptido intestinal vasoactivo

Sndromes raros Osteomalacia oncgena Fosfatonina [factor 23 de crecimiento fibroblstico (FGF23)] Hormona liberadora de hormona de crecimiento Hormona de crecimiento Hipertiroidismo Hipertensin Hormona estimulante de tiroides Renina Hemangiopericitomas, osteoblastomas, fibromas, sarcomas, tumores de clulas gigantes, prstata, pulmn Islotes pancreticos, carcinoides bronquiales y de otro tipo Pulmones, islote pancretico Mola hidatiforme, tumores embrionarios, struma ovarii (bocio ovrico) Tumores yuxtaglomerulares, de riones, pulmones, pncreas y ovario

Acromegalia

a

Se incluyen nicamente los tipos de tumores ms comunes. En el caso de muchos de los sndromes hormonales ectpicos se ha publicado una lista extensa de neoplasias que producen una o ms hormonas.b

hCG producida eutpicamente por tumores trofoblsticos. Algunas neoplasias secretan cantidades desproporcionadas de subunidades alfa o beta de hCG. Los niveles altos de hCG rara vez originan hipertiroidismo, porque se ligan dbilmente al receptor de hormona estimulante de tiroides.c

La calcitonina es producida en forma eutpica por el carcinoma de mdula tiroidea y se utiliza como marcador tumoral. HIPERCALCIEMIA CAUSADA POR PRODUCCIN ECTPICA DE PTHrP (Vase tambin el cap. 347.) Etiologa La hipercalciemia humoral de los cnceres (humoral hypercalcemia of malignancy, HHM) se observa hasta en 20% de los pacientes cancerosos. La HHM es ms frecuente en neoplasias de pulmones, mamas, cabeza y cuello, vas genitourinarias, esfago y piel y en el mieloma mltiple y los linfomas. La HHM tiene varias causas humorales, pero con mayor frecuencia depende de la produccin excesiva de PTHrP. Adems de actuar como un factor humoral circulante, muchas metstasis en huesos (cncer de mama, mieloma mltiple) producen PTHrP, lo cual origina ostelisis local e hipercalciemia. La PTHrP guarda relacin estructural c