DR SERGIO BRAVO SORIANOUSAT

FARMACOS ANTIHIPERTENSIVOS

La hipertensión es una de los principales factores de riesgo, dentro del espectro de la enfermedad cardiovascular.

Fármacos antihipertensivos

IntroducciónDiuréticosSimpaticolíticosCalcioantagonistasInhibidores del SRAAVasodilatadores directos

RELACIÓN ENTRE LA PRESIÓN ARTERIAL YEL RIESGO DE MORTALIDAD POR ENFERMEDAD

CORONARIA

Las cifras de presión tanto sistólica como diastólica, a la derecha, categorizada en el grupo de edad de los pacientes, lo que se ve, es que la incidencia de mortalidad cardiovascular tiene una relación bastante clara, lineal y progresiva; en tanto se aumente la presión, se aumenta la incidencia mortalidad.

Es importante no solo fijarse en el numero, sino, también en todo el contexto del paciente.

Según las metas americanas establecidas en el 2003 se clasifica a las pacientes, como una presión normal < 120/80

>140/90 hipertensión. Y entre estos 2 valores esta un estadio que se conoce como pre-hipertensión.

La hipertensión se categoriza en estadios 1 y 2 según los niveles de presión.

Cuando se va Tx se busca que la presión este < 140/90; sin embrago, los pacientes DM o nefropatas deben estar < 130/80

Dependiendo del nivel de la presión, así vamos a escoger si el tx va hacer monoterapia o tx combinada. El pte con presiones >160/100 automaticamente se empezara con 2 fármacos.

El pte que este 20 mmHg en la sistolica y 10 mmHg en diastolica sobre su nivel normal de presión también necesita del tratamiento.

Regulación Presión Arterial2 variables fisiológicas principales

PA= GC x RVP

Hemodinamicamente la PA =GC x RVP; todos los fármacos antihipertensivos, tratan de una u otra forma, controlar el GC o las RVP, tanto de forma directa como indirecta.

Todo esta dirigido a 4 sitios donde vamos a tener alteraciones farmacológicas que nos van a regular la presión :

1.Vasos de resistencias: Arteriolas2.Vasos de capacitancia: Vénulas3.Bomba: Corazón 4.Riñón: principal regulador de volumen

Tratamiento antihipertensivoConsideraciones generales

Efecto a corto plazo ( se quiere bajar la presión)

Efecto a largo plazo (no solo bajar la presión , si no, además dar un beneficio clínico: reducir infartos…)

Monotx vs Tx combinado ( se apunta hacia un mecanismo o hacia varios)

En la mayor parte de los casos, se tienen que combinar terapias, para combatir diferentes procesos fisiopatologicos.

DIURETICOS

Se tiene 3 tipos de diureticos:1. Tiazidas Túbulo contorneado distal.

2. Asa Asa de Henle. 3. Diureticos ahorradores de potasio Túbulo colector y partes distales de la nefrona.

DiuréticosA. Tiazidas1950Derivados de sulfonamidas

Mec acción:

Clortalidona*

Hidroclorotiazida

Indapamida*

Metolazona*

Clortalidona*

Hidroclorotiazida

Indapamida*

Metolazona*

Corto plazo

Largo plazo

Efectos renales

Efectos vasculares

Tiazidas Mec acción

Inhibición de cotransportador renal Na/Cl

A corto plazo las tiazidas trabajan en el túbulo contorneado distal, donde inhiben un cotransportador de Na/Cl que esta en la membrana apical.

Inhiben la capacidad de reabsorber Na a ese nivel. Como diureticos no son tan potentes.

Mecanismo de acción antihipertensiva de las tiazidas

El pac. comienza a orinar más de la cuenta, pierde volumen; esta perdida provoca una baja en la PA, pero el cuerpo emplea mecanismos compensatorios, se activa el SRAA, se reabsorbe más sodio y eventualmente neutraliza el efecto de bajar la PA.

Según la curva, la RVP empieza a aumentar como mecanismo compensatorio después de las primeras semanas. A los meses, como se ha perdido Na, y este interviene en la excitabilidad de las células del musculo liso vascular, alterando la capacidad de contracción de las cc vasculares lisas y se produce por este mecanismos una vasodilatación mantenida.

TiazidasCaracterísticas farmacológicas

•Diferencias dentro de la clase?

•Acl Cr bajo

El que más se utiliza, es la hidroclorotiazida, sin embargo, cuando se compara con clortalidona que es más efectiva en bajar la PA en 24 horas que la hidroclorotiazida, con una VM más prolongada y tiene un efecto más sostenido sobre la PA. Además se ha visto que la evidencia en la prevención de eventos clínicos es mejor la clortalidona.

Metolazona, es un diuretico que no se usa mucho, pero tiene eficacia en casos con aclaramiento de creatinina disminuidos, o sea, en pac. con enfermedad renal avanzada.

Efectos adversos (dosis dependiente)

Efectos adversos (dosis dependiente) InteraccionesInteracciones

• Hiponatremia- Depleción volumen

• Efectos metabólicos– Glicemia (Hb glicosilada) – Lípidos

• Ácido úrico ( excresión)

• Hipokalemia

• Hipercalcemia

• Alcalosis

• Impotencia

• Alergias x ser derivados de las sulfas.

AINEs

Glucocorticoides

Litio

Digoxina

DiuréticosTiazidas

TiazidasConsideraciones clínicas

Uso según guíasDosis (2.5 – 25 lo maximo) Costo (bajos)

Eficacia antiHTA: Monotx o tx combinado ( en su mayoria se usa combinado)

Poblaciones con renina baja-HTA Sistólica Aislada (pac. adultos mayores) MUY UTILES

Recomendaciones dietéticas ( se debe limitar el consumo de Na porque se contrarresta el efecto del diurético)

DiuréticosB. De Asa: Los más potentes Inhibidores de cotransportador Na-K-2Cl

o Furosemida ( el que másse utiliza) o Torsemida o Bumetanida

VM cortaEn HTA se tendría que dar muchas veces. Se usan más en estados de retención de volumen, falla cardiaca…

Diuréticos de Asa

Su efecto antiHTA suele ser igual al de las tiazidas.

Este tipo de diuréticos se usa cuando se quiera favorecer la diuresis en estados de retención de volumen : falla cardiaca, cirrosis… un ejemplo en pac. HTA que dentro de sus comorbilidades tenga insuficiencia renal crónica.

Diuréticos

C. Ahorradores de potasioDependientes de aldosterona:o Espironolactonao Eplerenona

No-dependientes de aldosterona:Bloqueo de canales luminales de sodio TCDo Amilorideo Triamtereno

Diureticos ahorradores de K

Dependientes de aldosterona:

Actúan a nivel distal (túbulo contorneado distal y túbulo colector); lo que hacen es inhibir el receptor de mineralocorticoide, inhibiendo la acción de la aldosterona ( recordar que la aldosterona reabsorbe Na y excreta K) el diurético conserva K y excreta Na.

Independientes de aldosterona: Bloquean unos canales de Na luminales que están a nivel distal, estos canales que se les conoce como ENAC o INAC, inhiben la reabsorción de Na.

En HTA, los diureticos ahorradores de K por sí solos no se usan mucho; se usan en pac. con hipokalemia, cuando están usando diuréticos tiazida. Importante : Han demostrado beneficio cardiovascular en condiciones de falla cardiaca .

Espironolactona tiene cierta afinidad por los receptores androgenicos ( puede producir ginecomastía).

La eplerenona es más selectiva para riñón, por eso tiene menos problemas en ginecomástia. Hay que recordar que la selectividad se pierde en dosis altas.

Uno de los principales efectos adversos es la hiperkalemia.

Fármacos Simpaticolíticos

i.Bloqueadores adrenérgicos

ii.Bloqueadores adrenérgicos

iii.Bloqueadores adrenérgicos vasodilatadores

iv.Agonistas centrales adrenérgicos

Bloqueadores adrenérgicos -1

Prazosín Terazosín Doxasozín

Alta selectividad ( bloquean la unión de la norepinefrina al receptor α-1, inhibiendo la vasoconstricción, que es el principal efecto de α-1) : disminuye RVP.

Mecanismo de acción de bloqueadores -1

Características farmacológicasCaracterísticas farmacológicas

Metab hepático

Prazosín VM corta, los otros 2 se dan 1 vez al dia.

Efectos lipìdicos

Efectos secundarios

Efecto de 1era dosis

HTA resistente

HPB*

Dosis: inicio 1mg (20mg)

El principal efecto secundario de estos fármacos, es la hipotensión ortostática( efecto de primeras dosis ), que es cuando se activa el barorreflejo, aumenta la respuesta simpática que causa vasoconstricción, pero en este caso no está el reflejo de la vasoconstricción. Estos fármacos se dan en hiperplasia prostática y hay síntomas urinarios, porque relajan el musculo liso del esfínter. No han demostrado disminuir eventos cardiovasculares,

Bloqueadores adrenérgicos

Algunos tienen actividad simpaticominetica intrínseca (ASI) y otras no. Esta actividad consiste, en que el fármaco se une al receptor e impide la activación de la catecolamina, a pesar que esta bloqueando. Los que tiene esta función, activan levemente el receptor.

En teoría se le confiere ciertas propiedades, por ejemplo, se supone que tendrían menos efectos adversos por el β bloqueo. Pero en la parte clínica no tiene mucha relevancia. Un aspecto negativo de esta actividad simpaticomimética intrínseca, sería en pac. con cardiopatia isquémica, en donde, ya no quiere ningún grado de activación simpática, que aumente el trabajo cardiaco.

Se suelen usar el Atenolol, metoprolol, bisoprolol y propanolol.

Farmacología bloqueadores adrenérgicos

Los receptores β-1, que favorecen el cronotropismo, los bloqueamos y la frecuencia cardiaca, gasto cardiaca, la presión arterial. Bloqueadores a nivel de las células yuxtaglomerulares del riñón, liberación de renina, la actividad del SRAA, por consiguiente también la PA.

Hay receptores presinapticos β-2 que podrían favorecer la descarga simpática, si los bloqueos también tengo un efecto anti HTA.

Propanolol, fue uno de los primeros antiHTA, tiene un extenso metabolismo hepático de primer paso, es no selectivo.

Atenolol, tiene una VM de 4-6 horas, se elimina por riñón, no tiene un importante metabolismo en higado; pero hay que tener precaución en pac. con disminución de la función renal.

Metoprolol, si tiene metabolismo hepático, y puede tener interacciones con el citocromo, la VM es muy corta.

Bloqueadores vasodilatadores

Bloqueo alfa-1

Vasodilatación directa

i. Labetalolii. Carvedilol

i. Nevibolol (β-1 selectivo)

ii. Bucindolol

Labetalol, la relación de bloqueo β vs α, es 3:1, se utiliza más en crisis hipertensivas.

Carvedilol se usa más que el labetalol, porque tiene una relación de bloqueos más alta, su efecto principal es por el bloqueo β, es muy útil en falla cardiaca.

Nevibolol, favorece la síntesis de NO, ejerciendo un efecto vasodilatador.

Bloqueadores vasodilatadores

Bloqueo alfa-beta• Vasodilatación sin taquicardia. • Menos inotropismo (-) y más disminución de resistencias periféricas que bloqueadores

• Menos taquicardia que bloqueadores

• Desventajas, las derivadas del bloqueo α y β

• Carvedilol: importante en ICC

• Nevibolol, dilatación x NO, afecta menos el metabolismo de la glucosa.

Agonistas adrenérgicos de acción central

Alfa-metil dopa Clonidina

Mec deacción

-metilNE

Actúan principalmente como agonistas α-2 en el centro vasomotor, disminuyendo la presión arterial.

Metildopa, tiene la particularidad de que su mecanismo de acción se basa, en que sustituye dentro de la vesícula, en la terminación presinaptica, a la norepinefrina.

La función más importante es activar el α-2. Se produce sequedad de boca y sedación.

Agonistas adrenérgicos de acción central

Metabolito activo VM 2 hrs Eliminación renal Uso : HTA del embarazo HTA de difícil control

Efectos adversos : Hepatotoxicidad

Coombs +

VM cortal

HTA difícil manejo

Tiene un efecto rebote muy importante.

Bloqueadores de canales de calcio

Canales tipo L

Mecanismo de acción antiHTA:

•Bloqueo de canales de Ca++ MLV

•↓ respuesta presora α-adrenérgica

•↓ respuesta presora por ATII

La contracción muscular es dependiente de Ca; el canal L es por donde entra el Ca extra celular, esta entrada de Ca favorece la salida de Ca del retículo sarcoplasmico. Los bloqueados de calcio inhiben este canal.

Bloqueadores de los canales de calcio L

Dihidropiridinas:Nifedipina Nitrendipina Amlodipina FelodipinaNisoldipinaNimodipinaIsradipina Nicardipina

No dihidropiridinas:

VerapamiloDiltiazem

Bloqueadores de canales de calcio

Dihidropiridinas

No-Dihidropiridinas

En la vasodilatación coronaria, ambos grupos son buenos vasodilatadores, pero las que ganan son las dihidropiridinas. En el cuadro hay que guiarse con los números.

Bloqueadores de canales de calcio

1. Características farmacológicas: Inicio rápido Acción corta vs acción larga Amlodipina largo efecto (VM larga) Selectividad felodipina, a nivel de canales de Ca,

en musculo liso vascular

2. Diferencias farmacodinámicas entre las dihidropiridinas y las no-dihidropiridinas

Potencia como vasodilatadores Frecuencia cardiaca Diltiazem con menos inotropismo negativo Velocidad de conducción A-V Presión intraglomerular ( efecto importante las no-

dihidropiridinas. Disminuyen la presión intraglomerular.

Bloqueadores de los canales de calcio

Eficacia antihipertensiva

↓ eventos CV

Grupos de pacientes, se usa en pac. de raza negra, que no responde bien a los Inhibidores de la ECA, ARA II.

ICC? (en teoría no se deberían utilizar las no-dihidro y las dihidro tienen un efecto neutro)

Efectos adversos: bradiarritmias, bradicardia. Los síntomas que más dan son cefalea, mareos, palpitaciones, edema de pies que es característico de los bloqueadores de canales de Ca (sobre todo con las dihidro porque son más vasodilatadores)

El verapamilo da mucho estreñimiento.

Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (

SRAA)

A- Inhibidores de la enzima convertidora

de angiotensina (E.C.A.)

B- Antagonistas del receptor AT1 (ARA II)

C- Inhibidores de renina

Sistema RAA

Producción paracrina Producción endocrina Angiotensinógeno renina angiotensina I E.C.A. quimasas endopeptidasas angiotensina II (1-8) angiotensina III (2-8) angiotensina IV (3-8) angiotensina (1-7) receptor AT1 receptor AT2 vasoconstricción, inhibición de la proliferación celular aldosterona, etc. producción de óxido nítrico

Sistema Renina Angiotensina-Aldosterona

Inicia con la secreción de renina por las cél. yuxtaglomerulares. Esta renina a su vez va a circular y actuar sobre el angiotensinogeno, que se produce en hígado; transformándolo en angiotensina I, que es un péptido con muy poco acción biológica. La angiotensina I a través del ECA va hacer transformado en angiotensina II y otros péptidos derivados de la Ang II.

La angiotensina II va a actuar sobre los receptores AT 1 principalmente. Además hay un sistema local de la cascada de angiotensina en diferentes tejidos; por ejemplo, en riñón, corazón, músculo liso.

La angiotensina II por si sola es vasoconstrictora, activa al sistema nervioso simpático que a su vez es vasoconstrictor , favorece la activación del SRAA, y la liberación de aldosterona que reabsorve Na (aumentando volumen y presión) favorece la liberación de hormona antidiuretica, dando retención de liquido, favorece la endotelina que es el vasoconstrictor más potente. Todos estos efectos se van a traducir en un aumento de la presión; ademas hay otros efectos que producen cambios de remodelación, como: crecimiento de musculo liso, aumento de colágeno, favorecimiento en la agregación plaquetaria, estos cambios van a afectar al aparato cardiovascular negativamente: Favoreciendo desde el remodelado ventricular anormal, hasta progresión de la aterosclerosis.

VasoconstricciónVasoconstricciónAnormalAnormal

ActivaciónActivaciónSNSSNS

AldosteronaAldosterona

VasopresinaVasopresinaCrecimiento Crecimiento

miocitomiocito

Crecimiento Crecimiento músculo liso músculo liso

vascularvascular ColágenoColágeno

RemodelaciónRemodelación

PAI-1/PAI-1/TrombosisTrombosis

Agregación Agregación PlaquetariaPlaquetaria

ProducciónProducciónSuperóxidoSuperóxido

EndotelinaEndotelina

Ang IIAng II

Efectos Deletéreos de Angiotensina II

Hay varios punto de inhibición farmacológica. Puede ser la inhibición de la renina, la enzima convertidora de angiotensina (ECA), y la activación del receptor AT1 con antagonistas de la angiotensina II o ARA II

I. E. C. A.

Producción paracrina Producción endocrina Angiotensinógeno renina bradicininas angiotensina I E.C.A. quimasas inactivas endopeptidasas angiotensina II (1-8) angiotensina III (2-8) angiotensina IV (3-8) angiotensina (1-7) receptor AT1 receptor AT2 vasoconstricción inhibición de la proliferación celular aldosterona, etc. vasodilatación

IECA

Los IECA inhiben el paso de angiotensina I a angiotensina II, mediado por la ECA.

La ECA por si sola inhibe a las bradicininas, que son sustancias con propiedades vasodilatadoras. Inhibiendo la ECA tengo una acumulación de bradicininas, teniendo el potencial efecto vasodilatador, aunado a la mejor producción de angiotensina II.

Como se ve en el esquema hay una ruta que no se bloquea que es la vía de las quinasas, dando una pequeña producción de angiotensina II.

Acciones de los I.E.C.A.

Inhiben la formación de angiotensina II ↓ estímulo a AT1

bradiquininas óxido nítricoMejoran la función endotelialRegresión de la hipertrofia cardiaca y vascular (mejorando el pronostico en falla cardiaca)

Dilatación preferente de la arteriola eferente glomerular (disminuyendo la presión intraglomerular) mejoran la nefropatía diabética y no diabética.

Protegen contra la aterosclerosis experimental y mejoran la sensibilidad a la insulina

Producción autocrina-paracrina de angiotensina II.

Es a nivel local donde más se disminuye el daño a órgano blanco.

Comparación entre I.E.C.A

La mayoría de los IECA son prodrogas, se dan inactivos y se activan en hígado: captopril y lisinotril son los únicos que no son prodrogas.

Enalapril, su metabolito activo, es el enalaprilato, tiene una VM de 11-12 horas.

Prácticamente todos son de eliminación renal.

Ramipril y captopril, no se deben dar con la comida, porque disminuye su reabsorción.

Eficacia clínica de los I.E.C.A. en el tratamiento de

la hipertensión arterial

Eficacia ± 60-70% como monoterapiaGrupos especiales de la población (pac. con falla cardiaca, postinfartados, nefropatás tanto diabeticos como no diabeticos. Pac. de raza negra no responden muy bien)

Combinación con diuréticos (hidroclorotiazida) se usa con cuidado por que pueden producir hipotensión.

Evidencia en prevenir efectos clínicos.

Efectos adversos e inconvenientes de los

I.E.C.A.Tos: 2 – 15% (20%) tos seca, molesta, persistente, producida por la producción de bradicininas que va a causar edemas pequeños favoreciendo la tos.

Edema angioneurótico (angioedema) más en pac. de raza negra.

Hipotensión en casos con depleción de volumenHiperkalemia, por la inhibición de la aldosterona.

Deterioro de función renalBrote cutáneo, trastornos del gusto, leucopeniaContraindicados durante el embarazo

Antagonistas AT1

Producción paracrina Producción endocrina Angiotensinógeno renina bradicininas angiotensina I E.C.A. quimasas inactivas endopeptidasas angiotensina II (1-8) angiotensina III (2-8) angiotensina IV (3-8) angiotensina (1-7) receptor AT1 receptor AT2 vasoconstricción inhibición de la proliferación celular aldosterona, etc. producción de óxido nítrico

BK..

Mecanismo de acción ARA II

ARA II

Tienen la ventaja sobre los IECA , por que en última instancia va a bloquear el paso de la producción del efecto de angiotensina en el receptor AT1. Tiene la desventaja teórica sobre los IECA, de que no afecta bradicininas, porque la ECA sigue funcionando, se pierde el efecto vasodilatador de las bradicininas, pero la ventaja es que no da tos.

Si se bloquea el receptor AT1 se va acumulando angiotensina II, que tarde o temprano, va a activar el receptor AT2, el cual hace lo opuesto de AT1.

Todos son los sartanes. Cardesartan, olmesartan , valsartan y losartan . Su acción está dado por un metabolito activo.

En cuanto a la afinidad por el receptor y una disociación más lenta es candesartan.

Losartan tiene efecto uricosurico, en pacientes con hiperuricemia, disminuyen los valores de acido úrico.

Olmesartan, más que un antagonistas, es un agonista inverso, del receptor, o sea pasa al receptor a un estado inactivo.

Telmisartan, tiene efectos metabólicos en cuanto a la reducción de triglicéridos, disminución de glicemia.

Candesartan, se usa mucho en falla cardiaca. Ibersartan y losartan tienen evidencia en nefropatía.

Características generales ARA II

Diferencias farmacológicas?

ARA II en comparación con IECAs

Eficacia antihipertensiva similarAmbos tienen efecto aditivo con diurético

↓ de la proteinuria en los diabéticosI.C.C.Menos tosEn HTA no se recomienda combinarlos, pero si en falla cardiaca, en nefropatía con macroproteinuría.

Inhibidores de renina

Producción paracrina Producción endocrina Angiotensinógeno renina bradicininas angiotensina I E.C.A. quimasas inactivas endopeptidasas angiotensina II (1-8) angiotensina III (2-8) angiotensina IV (3-8) angiotensina (1-7) receptor AT1 receptor AT2 vasoconstricción inhibición de la proliferación celular aldosterona, etc. vasodilatación

Se corta la producción desde el inicio de la cascada; hay un receptor de prorenina, que se activa con renina o prorenina y por si solo tiene efectos adversos a nivel vascular, si se bloquea, se tiene un efecto benéfico sobre el sistema cardiovascular.

Inhibidores de renina

AliskirenNo peptídico Vía oralBien toleradoEficaz para reducir la presión arterial

Vasodilatadores arteriales directos

Los hay arteriales y mixtos1. Vasodilatadores arteriales específicos Hidralazina, se una en casos de preeclampsia, o hipertensiones arteriales resistentes. Mejora el aporte de oxido nitrico, por ende, vasodilata.

Minoxidil, al igual de diasóxido, abren canales de K, hiperpolarizando a la célula, inhibiendo la contracción vascular. El problema es que hay una taquifilaxis, o sea, el cuerpo se adapta muy rápido al fármaco.

Diasóxido

2.Vasodilatadores arteriales y venosos Nitroprusiato de sodio , aumenta el oxido nítrico, se usa en emergencias hipertensivas, a nivel hospitalario, es un vasodilatador muy potente.

Vasodilatadores arteriolares directos

PotentesMal toleradosTerapia combinadaHipertensión arterial resistenteHidralazina en la hipertensión arterial inducida por el embarazo

Algoritmo de tratamiento de la hipertensión

Si no se consiguen los objetivos de presión arterial (<140/90 mmHg ó <130/80 mmHg en pacientes con diabetes o enfermedad renal crónica)

Elegir inicialmente un fármaco

Fármaco (s) para las situaciones específicas

Otros fármacos antihipertensivos (diuréticos, IEAC, ARA, BB, CCB)

Con indicaciones o contraindicaciones

específicas

Modificación del estilo de vida

Hipertensión grado 2 (PAS >160 o PAD >100 mmHg) Combinación de 2 fármacos en la

mayoría de las situaciones (generalmente diuréticos tiacídicos

y IECA, o ARA, o BB, or CCB)

Hipertensión grado 1 (PAS 140–159 or PAD 90–99

mmHg) Diuréticos tiazídicos en la mayoría

de los casos. Se puede considerar IECA, ARA,

BB, CCB, o combinación

Sin indicaciones o contraindicaciones

específicas

No se consiguen los objetivosde presión arterial

Optimizar dosis o añadir fármacos adicionales hasta conseguir los objetivos de presión arterial.

Considerar la consulta con especialista en hipertensión.

Resumen

Pacientes con hipertrofia del ventriculo izquierdo, se van a beneficiar, con IECAS, ARA II, calcio antagonistas.

Los beta-bloqueadores son de primera línea, solo cuando hay angina, IAM previo, fibrilación atrial.

Diabéticos: IECAS o ARA II, por tener un buen perfil metabolico, y buen pronostico a nivel renal.

Embarazo : calcio antagonistas, metil dopa, beta bloqueadores.

Pac. de raza negra : diureticos, calcio antagonistas.

Muchas gracias