FARMACODINAMICA

La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo d’azione dei farmaci.

La farmacodinamica si propone di:

identificare i siti d’azione dei farmaci

delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellula

caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto

definire le basi per l’uso razionale dei farmaci e per ildisegno di nuovi farmaci

FARMACODINAMICA

Gli effetti terapeutici e tossici dei farmaci traggono origine dalle loro interazioni con molecole presenti nell’organismo.

Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimiche e biofisiche.

Si definisce RECETTORE il componente di una cellula che interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati.

I RECETTORI

Sono recettori per i farmaci:

* recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni * enzimi* canali ionici* acidi nucleici

I recettori determinano le relazioni quantitative tra dose ed effetti farmacologici

I recettori sono responsabili della selettività dell’azionefarmacologica

E’ definita recettore qualsiasi macromolecola funzionaledell’organismo che lega un farmaco

I farmaci influenzano in modo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscononuove funzioni

I RECETTORI

Meccanismi di trasduzione del segnale

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

L’interazione tra un farmaco e un recettore segue la legge dell’azione di massa.

Il farmaco interagisce con un recettore e l’effetto risultante è proporzionale al numero dei recettori occupati

Il legame farmaco-recettore è:

SATURABILESTEREOSPECIFICOREVERSIBILE

L’interazione farmaco-recettore è responsabile degli effetti farmacologici e degli effetti indesiderati (es beta-bloccanti, neurolettici, aspirina).

Sottotipi recettoriali

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

SOTTOTIPI RECETTORIALI

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

L’interazione tra farmaco e recettore è mediata da legami chimici deboli come :

ponti idrogenoforze di van der Waalsinterazioni idrofobiche

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Il legame tra farmaco e recettore è stereospecifico

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

F + R FRv1

v2

v1 = K1[F][R] v2 = K2[FR]

v1=v2 K1[F][R] = K2[FR] Kd = K2/K1 = [F][R] [RT] = [R]+[FR][FR]

Kd = [F]([RT]-[FR]) kd [FR] = ([RT]-[FR])[F][FR]

Kd [FR] =[RT][F]-[FR][F] Kd[FR] + [FR][F] = [F][RT]

[FR](Kd + [F]) = [F][RT]

[FR] = [F][RT] Iperbole rettangolaKd + [F]

Se Kd = [F] [FR]= [RT] Kd è la concentrazione di farmaco che2 occupa la metà dei recettori

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

L’interazione tra farmaco e recettore è saturabile

Il legame tra farmaco e recettore aumenta all’aumentare della dose. Tuttavia con il crescere delle dosi l’incremento del legame si attenua fino a scomparire.

L’effetto è proporzionale al numero dei recettori occupati

E = [FR] Emax = [RT]

E = Emax [F] se kd = [F] E = ½ Emaxkd + [F]

Kd è la concentrazione di farmaco che dà la metà dell’effetto massimo

Interazione farmaco-recettore

CURVE DOSE-RISPOSTA

L’effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettorioccupati, quindi aumenta all’aumentare della dose.L’effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sonooccupati.

Effe

tto

Dose (Log)

Effetto massimo

Dose efficace media DE50

FARMACI AGONISTISi definisce AGONISTA un farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica. Generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni.

FARMACI AGONISTI

potenza

efficacia

POTENZA

La potenza è indice della dipendenza dell’effetto dalla dose del farmaco. E’ uguale alla affinità del farmaco per il recettore.

La posizione della curva dose-risposta sull’asse delle ascisse rispecchia la potenza del farmaco.

La potenza influenza la dose necessaria per ottenere un determinato effetto.

POTENZA

EFFICACIA

Si definisce EFFICACIA di un farmaco l’entità massima dell’effetto che esso può indurre.

L’altezza della curva dose-risposta rispecchia l’efficacia.

L’efficacia non dipende dalla dose, ma è indice dell’attività intrinseca del farmaco nell’indurre un determinato effetto.

EFFICACIA

In base alla ATTIVITA’ INTRINSECA i farmacisono classificati in:

AGONISTI attività intrinseca = 1

ANTAGONISTI attività intrinseca = 0

AGONISTI PARZIALI 0 < attività intrinseca <1

ANTAGONISTI

Gli antagonisti sono farmaci che si legano con alta affinità ai recettori, ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica.

Gli antagonisti possono agire con due meccanismi diversi, producendo un effetto “sormontabile” o “insormontabile”

Gli antagonisti si classificano in:

ANTAGONISTI COMPETITIVI

ANTAGONISTI NON COMPETITIVI

ANTAGONISTI COMPETITIVI

Gli antagonisti competitivi si legano reversibilmente allo stesso sito a cui si lega l’agonista. Le due molecole perciòcompetono per un sito comune.

Agonista endogenoAntagonista

ANTAGONISTI COMPETITIVI

ANTAGONISTI COMPETITIVI

ANTAGONISTI NON COMPETITIVI

Gli antagonisti non competitivi possono agire con due meccanismi:

1. interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sitodell’agonista.

2. si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall’agonista (meccanismo allosterico).

ANTAGONISTI NON COMPETITIVI

ANTAGONISTI NON COMPETITIVI

Recettori costitutivamente attivati e agonisti inversi

Secondo la teoria classica dell’occupazione del recettore il complesso farmaco-recettore, FR, è l’unica entità in grado di generare una risposta biologica, mentre F o R da soli sarebbero inattivi.

Negli ultimi anni ci si è resi conto che questa affermazione non è sempre vera.

Si è scoperto che molti recettori, particolarmente quelli a sette domini transmembrana, hanno la capacità di generare un segnale anche quando non sono occupati, cioè in assenza dell’agonista.

Questi recettori vengono definiti costitutivamente attivati

Secondo la teoria classica l’agonista legandosi al recettore ne induce il cambiamento da una conformazione biologicamente inattiva ad una attiva, capace cioè di trasdurre un segnale.

Secondo la teoria dell’attivazione costitutiva, i recettori esistono naturalmente in due stati possibili, uno R inattivo e uno R* attivo, in equilibrio tra loro.

F F+ +R R*

FR FR*

Nella maggior parte dei casi l’equilibrio sarebbe spostato verso sinistra. Nel caso dei recettori costitutivamente attivati l’equilibrio è sopostato in modo più o meno marcato verso R* e pertanto si osserva un effetto biologico anche in assenza di ligando

Recettori costitutivamente attivati e agonisti inversi

F F+ +R R*

FR FR*

Nell’ambito di questa teoria si definisce agonista quel farmaco che mostra una affinità per R* maggiore che per R. La formazione del complesso FR* sarebbe favorita e ciò sposterebbe l’equlibrio tra FR e FR* a favore di quest’ultimo.

In questo ambito si definiscono agonisti inversi quei farmaci che avendo un’affinità maggiore per R che per R* facilitano la formazione di FR rispetto a quella di FR* e quindi destabilizzano la conformazione biologicamente attiva del recettore.

Gli agonisti inversi pertanto hanno una azione opposta a quella degli agonisti e diminuiscono l’attività basale del sistema.

Recettori costitutivamente attivati e agonisti inversi

L’interazione farmaco-recettore è responsabile degli effettiterapeutici e degli effetti tossici dei farmaci

INDICE TERAPEUTICO

IT = DT50/DE50

Margine di sicurezza = DT1/DE99

INDICE TERAPEUTICO

L’indice terapeutico è un indice della sicurezza di un farmaco.

I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri

I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli

Alto indice terapeutico Basso indice terapeutico

I recettori a sette domini transmembrana

I recettori a sette domini transmembrana

cAMP, cGMPIP3, diacilglicerolo

Recettori accoppiati alla adenilico ciclasi

Recettori associati alla PLC

Recettori associati ai canali ionici

Recettori per i fattori di crescita

I recettori-canale

Elenco dei principali recettori-canale e delle loro subunità

α1-9, β1-4, γ, δ, εGluR1-7

KA1-2

NR1, NR2A-D

α1-6, β1-3, γ1-3, δ

AcetilcolinaGlutammatoGlutammatoGlutammatoSerotonina

GABA

nicotinicoAMPAKainatoNMDA5-HT3

GABA-A

Subunità clonatetrasmettitorerecettore

Il Recettore per il GABA

DesensitizzazioneDesensitizzazione dei recettori legati alle proteine G dei recettori legati alle proteine G

From: Pierce,KL, Premont RT, Lefkowitz RJ, Nat Rev Mol Cell Biol 3, 2002

DesensitizzazioneDesensitizzazione dei recettori legati alle proteine G dei recettori legati alle proteine G

GPCR dimerization