Farmacodinamica AINES

Antiinflamatórios Não Esteroides (AINE)

Antipiréticos

Analgésicos

INTRODUÇÃO

Destruição de tecidos

Injúria

INFLAMAÇÃO

Rubor Tumor Calor Dor Perda da função

(Cornelius Celsus) (Virchow)

Trauma Calor Microrganismos

Reações imunes

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

EICOSANOIDES Fosfolipídeos da membrana celular

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular

Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-Lipoxigenase

5-HPETE

LTA4

LTC4

LTD4

LTE4

LTB4

PGG2

PGH2 PGI2

TXA2

PGE2 PGD2 PGF2

Fosfolipase A2

Tromboxano sintase

peroxidase

TXB2

Prostaciclina-

sintase

Isomerases

LTA-sintase

LTA-hidrolase LTC4-sintase

LTF4

5-HETE


DEFINIÇÃO


SÃO FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR OS SINAIS E

OS SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO

HISTÓRICO


1829, Leraux: Salicilina e efeitos antipiréticos

1875: Salicilato de sódio usado para tratamento da gota

1899, Dresser: Ácido acetilsalicílico (AAS), com o nome de Aspirina,

foi introduzido na medicina

1950: 1º Antiinflamatório não salicilato, Fenilbutazona

(agrunulocitose)

1963: Surge a Indometacina, também derivado não salicilato

(derivado do ácido indolacético)

AINEs tradicionais: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam,

tenoxicam, meloxicam, diclofenac, aceclofenac, sulindac,

nimesulida, fentiazac, e muitos outros

COXIBES: recentemente

ESTRUTURA MOLECULAR


COMPÕEM UM GRUPO HETEROGÊNEO DE COMPOSTOS,

QUE CONSISTE DE UM OU MAIS ANÉIS AROMÁTICOS LIGADOS A

UM GRUPAMENTO ÁCIDO FUNCIONAL.

SÃO ÁCIDOS ORGÂNICOS FRACOS (ÁCICOS CARBOXÍLICOS)

ESTRUTURA MOLECULAR


Ácido

Salicílico Ácido

Acetilsalicílico

(AAS)

FARMACOCINÉTICA


Absorção: rápida e completa por VO, exceto preparações

entéricas e de liberação lenta

Distribuição: ligam significativamente a albumina plasmática, as

frações livres atuam principalmente nos tecidos inflamados e não

atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica (BHE). Os

mais lipossolúveis: cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram

mais facilmente no SNC e estão associados com leves alteções do

humor e na função cognitiva

Biotransformação: são convertidos em metabólitos inativos no

fígado

Excreção: as formas inativas são excretadas pelos rins

FARMACODINÂMICA


O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA

INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO

DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO OU ARAQUIDÔNICO

(AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG).

INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA. Lewis e Whittle, 1977

DIMINUIÇÃO DA MIGRAÇÃO PMN E MONÓCITOS. Di Rosa, et al; 1971 e Higgs, et al; 1980

FARMACODINÂMICA


EXISTEM DUAS ISOFORMAS DE COX (COX-1, COX-2 E

COX-3) QUE APRESENTAM DIFERENÇAS NA SUA REGULAÇÃO E

EXPRESSÃO. A ATIVIDADE DE AMBAS AS ISOFORMAS SÃO

INIBIDAS POR TODOS OS AINES EM GRAUS VARIÁVEIS

FARMACODINÂMICA


O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA

INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO

DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO OU ARAQUIDÔNICO

(AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG).

REAÇÕES MEDIADAS PELAS COXS, A PARTIR DO AA

PRODUZEM PGG2, QUE SOB AÇÃO DA PEROXIDASE FORMA

PGH2, SENDO ENTÃO CONVERTIDAS ÀS PROSTAGLANDINAS

(PG), PROSTACICLINAS (PGI2) E TROMBOXANOS (TX).

PROSTAGLANDINAS - EICOSANOIDES

Fosfolipídeos da membrana celular (ÁCIDO LINOLEICO)

FARMACODINÂMICA Origem celular

Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-Lipoxigenase

5-HPETE

LTA4

LTC4

LTD4

LTE4

LTB4

PGG2

PGH2 PGI2

TXA2

PGE2 PGD2 PGF2

Fosfolipase A2

Tromboxano sintase

peroxidase

TXB2

Prostaciclina-

sintase

Isomerases

LTA-sintase

LTA-hidrolase LTC4-sintase

LTF4

5-HETE


FARMACODINÂMICA


A COX-1 E COX-2 POSSUEM 60% DE HOMOLOGIA NA SUA

SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS EXPRESSA EM MUITOS TECIDOS

AINE seletivo para COX-2

FARMACODINÂMICA


Origem celular

PROSTANOIDES

Estímulo fisiológico

COX-1

(constitutiva)

Estímulo inflamatório

COX-2

(induzida)

PGE2

INFLAMAÇÃO

TXA2

PGI2

PGE2

Plaquetas Endotélio

Rim

Estômago

PGI2

Macrófagos

Endotélio

Mastócitos

PGD2


FARMACODINÂMICA

FARMACODINÂMICA


Origem celular

PROSTANOIDES

Estímulo fisiológico

COX-1

(constitutiva)

Estímulo inflamatório

COX-2

(induzida)

• Vasodilatação: Edema

• Sensibiliza dos Nociceptores: Hiperalgias

• Estimulam os Centro Hipotalâmicos

Termorreguladores: Febre


FARMACODINÂMICA

• Auxiliam na manutenção da

integridade da mucosa gastroduodenal

• Homeostase vascular

• Agregação plaquetária

• Modulação do fluxo plasmático renal

É Constitutiva em alguns tecidos como:

cérebro, rins, osso e provavelmente no

sistema reprodutor feminino

Origem celular

COX-1 COX-2


FARMACODINÂMICA

FARMACODINÂMICA

Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS

Ácido araquidônico COX

FLA2

PGG2

PGH2 PGI2

TXA2

PGE2 PGD2 PGF2

Tromboxano sintase

Peroxidase

TXB2

Prostaciclina-

sintase

Isomerases

AINES Fosfolipídeos da membrana celular

INIBIÇÃO DA COX

Inativação irreversível

(ligação covalente)

Inibição competitiva

reversível

Inibição não competitiva

reversível rápida



FARMACODINÂMICA

AINES NÃO BLOQUEIAM A VIA DA LIPOXIGENASE, NÃO

INIBINDO, DESTA FORMA, A PRODUÇÃO DE LEUCOTRIENOS.

PORTANTO, OS AINES REDUZEM, MAS NÃO ELIMINAM

COMPLETAMENTE OS SINAIS E SINTOMAS INFLAMATÓRIOS.

COX Histamina

Leucotrienos

Bradicinina

Complemento

Vasodilatação

Permeabilidade

vascular

PGs

Vasodilatação Permeabilidade

vascular

+

AINES


FARMACODINÂMICA

EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES

EFEITO ANTIPIRÉTICO

Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo

Macrófagos

EFEITO ANTIPIRÉTICO

Hipotálamo

PGEs

PONTO DE AJUSTE DA TEMPERATURA CORPORAL

FEBRE

COX

AINES

Endotélio

IL-1

IL-6

TNF

IFN-

IL-8

_

INFLAMAÇÃO


FARMACODINÂMICA

EFEITO ANALGÉSICO

Nociceptor sensibilizado

PGEs e PGIs

Bradicinina Serotonina

Histamina

DOR

Estímulos térmicos

Estímulos mecânicos

Nociceptor

COX

AINES


FARMACODINÂMICA

EFEITOS COLATERAIS

FARMACODINÂMICA


A INIBIÇÃO DE PG É RESPONSÁVEL POR SEUS

PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS: GASTRITE, DISFUNÇÃO

PLAQUETÁRIA, COMPROMETIMENTO RENAL E

BRONCOPESPASMO.

O EFEITO ANTITROMBÓTICO OCORRE PELO BLOQUEIO

DA COX-1, INIBINDO A PRODUÇÃO DO TX E OCASIONANDO O

PREDOMÍNIO DA ATIVIDADE DE PROSTACICLINA ENDOTELIAL.

EFEITOS COLATERAIS

Gastrointestinais Dispepsia, náuseas e vômitos

Diarreia / constipação

Doença ulcerativa (usuários crônicos) Erosões e petéquias

Distúrbios gastrointestinais

Hemorragia grave / perfurações

Razões Efeito irritante direto sobre a mucosa

Efeito farmacológico

FARMACODINÂMICA


EFEITOS COLATERAIS

Reações Cutâneas Erupções leves

Urticárias

Reações de fotossensibilidade

FARMACODINÂMICA


Efeitos Renais Adversos Insuficiência renal aguda:

Indivíduos com distúrbios nos sistemas NA e renina

Nefropatia analgésica: Nefrite crônica

Necrose papilar renal

EFEITOS COLATERAIS

Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)

Efeitos tromboembólicos em usuários crônicos COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)

COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)

Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos

A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILÍBRIO

ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE

EVENTOS CARDIOVASCULARES

• Aumento do efeito tromboembólico:

Infarto agudo do miocárdio

Angina instável

Morte súbita

FARMACODINÂMICA


EFEITOS COLATERAIS

Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)

Efeitos tromboembólicos em usuários crônicos COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)

COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)

Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos

A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILÍBRIO

ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE

EVENTOS CARDIOVASCULARES

• Retenção de sódio e água

Elevação da pressão arterial

Desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva

FARMACODINÂMICA


EFEITOS COLATERAIS

FARMACODINÂMICA


Pulmonar: Inibição da Via da COX

Estimulação da Via Lipoxigenase: aumenta a síntese de

Leucotrienos:

Broncoconstricção: agrava a asma

Quimiotaxia: infiltrados eosinofílicos

EFEITOS COLATERAIS

FARMACODINÂMICA


Pulmonar:

EFEITOS COLATERAIS

Hepáticos

Hematológicos

Sistema Nervoso Central

FARMACODINÂMICA


1ª Classe: SALICILATOS: Salicilatos e Ácido Acetilsalicílico

2ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS ANTRANÍLICOS (fenamatos): Ácido

Mefenâmico (Panstan), Ácido Meclofenâmico

3ª Classe: Derivados da PIRAZOLONA: Dipirona, fenilbutazona

4ª Classe: Derivados dos PARAMINOFENOL: Paracetamol

5ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO: Diclofenaco


CLASSIFICAÇÃO DOS AINE

6ª Classe: Derivados dos INDOLACÉTICO: Indometacina

7ª Classe: Derivados dos HETERARILACÉTICO: Cetoralaco, Etodalaco

8ª Classe: DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA: Nimesulida

9ª Classe: Derivados dos PROPIÔNICO: Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno

10ª Classe: Derivados dos Ácidos Enólicos (OXICANS): Piroxican, Tenoxican,

Meloxican

11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2



11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2:

Rofecoxibe

Celecoxibe

Valdecoxibe

Etoricoxibe

Lumiracoxibe





Classificação dos AINE

Seletividade para as COX

Não Seletivos (COX-1 e COX-2)

Tradicionais

Seletivos para COX-2

COXIBES

Aspirina Rofecoxibe (Vioxx)

Acetominofeno Valdecoxibe (Bextra)

Indometacina (Indocid) Celecoxibe (Celebra)

Ibuprofeno (Motrin) Eterocoxibe (Arcoxia)

Naproxeno (Naprosin) Lumiracoxibe (Prexige)

Diclofenaco (Voltaren)

Piroxicam (Feldene)

Meloxican (Movatec)

Cetoprofeno (Profenid)



Classificação dos AINE

Seletividade para as COX

Seletivo da

COX-1

Não Seletivo da

COX-1

Seletivo da

COX-2

Altamente Seletivo

da COX-2

Aspirina Aspirina (altas doses) Meloxican Celecoxibe

Indometacina Etedolaco Eterocoxibe

Piroxican Nemesulida Valdecoxibe

Diclorenaco Rofecoxibe

Ibuprofeno Lumiracoxibe

Nabumetona


AINE MAIS UTILIZADOS

• Naproxeno (Flanax, Naprosyn, Napronax)

• Ácido acetilsalicílico (Aspirina, AAS)

• Paracetamol (Dôrico, Tylenol)

• Ibuprofeno (Alivium, Advil, Artril, Motrin)

• Aceclofenaco (Proflam, Ceclofan)

• Ácido mefenâmico (Ponstan, Pontin)

• Cetoprofeno (Artrosil, Flamador, Profenid)

• Cetorolaco (Deocil, Toragesic, Acular)

• Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Biofenac)

• Flurbiprofeno (Ocufen, Targus Lat)


AINE MAIS UTILIZADOS

• Indometacina (Indocid)

• Piroxicam (Feldene, Inflamene, Floxicam)

• Tenoxicam (Tenotec, Tilatil, Tenoxil)

• Meloxicam (Movatec, Inicox, Meloxil)

• Nabumetona (Relifex)

• Nimesulida (Nisulid, Scaflam, Cimelid)

• Parecoxibe

• Etodolaco (Flancox)

• Etoricoxibe (Arcoxia)

• Celecoxibe (Celebra)

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