Farmacocintica e Farmacodinmica clnicas

Porqu estudar a Farmacocintica (PK) e Farmacodinmica (PD)? Individualizar a teraputica farmacolgica de cada doente Diminuir o risco de efeitos adversos, e maximizar a resposta farmacolgica das medicaes. Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnstica para as doenas subjacentes

Farmacocintica Clnica A cincia que estuda a dinmica das drogas dentro dos sistemas biolgicos, que envolve a absoro, a distribuio, o metabolismo e a eliminao.

Absoro preciso levar os medicamentos ao corpo do doente Caractersticas das drogas que afectam a absoro: Peso molecular, ionizao, solubilidade e formulao Factores que afectam a absoro relacionados com os pacientes: Via de administrao, pH gstrico, contedo do aparelho GI

Absoro ABSORO: define a passagem de um frmaco de seu local de administrao at o sangue. Absoro importante para todas as vias exceto para a EV e IA.

Distribuio Permeabilidade da Membrana Atravessar as membranas at ao local de aco

Protenas plasmticas de ligao Drogas ligadas no atravessam membranas malnutrio = albumina = droga livre

Lipofilicidade da droga Drogas lipoflicas acumulam-se no tecido adiposo

Volume de distribuio

Distribuio Peditrica Composio Corporal gua total & fluido extracellular tecido adiposo & msculo esqueltico

Ligao s Protenas albumina, bilirrubina, 1-cido glicoprotena

Ligao aos Tecidos Variaes da composio

Metabolismo Drogas e toxinas so agentes estranhos ao organismo Drogas podem ser metabolizadas nos pulmes, sangue e fgado O organismo converte as drogas em formas menos activas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminao

Metabolismo Fgado principal via do metabolismo das drogas Fgado pode tambm converter pr-drogas (inactivas) na sua forma activa Tipos de reaces Fase I (sistema do Citocromo P450) Fase II

Reaces de Fase I Sistema do Citocromo P450 Localizado no retculo endoplasmtico dos hepatcitos Atravs de cadeia transportadora de electres, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidao ou reduo Induo enzimtica Interaces de drogas

Tipos de Reaces de Fase I Hidrlise Oxidao Reduo Demetilao Metilao Metabolismo da lcool-desidrogenase

Reaces de Fase II Grupo Polar conjugado com a droga Resulta no aumento da polaridade da droga Tipos de Reaces conjugao da glicina conjugao glucornido conjugao do sulfato

Eliminao Pulmonar = ar expirado Blis = fezes circulao enteroheptica

Renal filtrao glomerular reabsoro tubular secreo tubular

Eliminao Peditrica Filtrao Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade Recm-nascido = fluxo sanguneo renal, filtrao glomerular e funo tubular diminudas, o que atrasa a eliminao das drogas Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior

Princpios Farmacocinticos Steady State: a quantidade de droga administrada igual quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel srico da droga constante Drogas com semi-vida curta atingem o steady state rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o steady state

Farmacocintica Steady State100 90 80 70 % 60 steady 50 state 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 Semi-vida

Semi-Vida = tempo necessrio para as concentraes no plasma diminurem em metade (50%) 4-5 semi-vidas para atingir o steady state

Doses de Carga Doses de carga (iniciais) permitem atingir rapidamente os nveis sricos teraputicos Mesma dose de carga independentemente de disfuno metabolismo/eliminao40 35 30 25 20 15 10 5 0 w/ bolus w/o bolus

Farmacocintica Linear Linear = a velocidade de eliminao proporcional quantidade de droga presente Aumento da dose resulta num aumento proporcional dos nveis plasmticos da droga120 100concentration

80 60 40 20 0 dose

Farmacocintica No Linear No linear = a velocidade de eliminao constante independentemente da quantidade de droga presente Aumentos de dosagem aumentam a saturao dos locais de ligao e resulta em aumento/diminuio no-proporcionais dos nveis da droga50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 dose

concentration

Cintica Michaelis-Menten Segue uma cintica linear at as enzimas estarem saturadas Enzimas responsveis pelo metabolismo /eliminao tornam-se saturadas resultando em aumento no proporcional dos nveis da droga30concentration

25 20 15 10 5 0 dose phenytoin

Populaes de Doentes Especiais Doena Renal: metabolismo heptico igual, volume de distribuio igual/aumentado e eliminao prolongada intervalo doses Doena Heptica: eliminao renal igual, volume de distribuio igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimtico mais lento dosagem, intervalo doses Doentes com Fibrose Qustica: metabolismo/ eliminao aumentado, volume de distribuio maior dosagem, intervalo doses

Farmacogentica Cincia que avalia as variaes geneticamente determinadas nos pacientes e o efeito resultante na farmacocintica e farmacodinmica das drogas til para identificar falncias teraputicas e toxicidade no-antecipada

Farmacodinmica Estudo dos processos bioqumicos e fisiolgicos subjacentes aco das drogas Mecanismo de aco da droga Interaco Droga - receptor

Eficcia Perfil de segurana

Farmacodinmica o que que a droga faz ao organismo Nvel celular Geral

Farmacodinmica Nvel Celular

Aces da Droga A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares Iniciam reaces bioqumicas Efeito farmacolgico devido a alterao de um processo fisiolgico intrnseco e no a criao de um novo processo.

Receptores das Drogas Protenas ou glicoprotenas Presentes na superfcie celular, num organelo dentro da clula ou no citoplasma Nmero finito de receptores numa dada clula Respostas mediadas pelos receptores at um plateau (saturao de todos os receptores)

Receptores das Drogas Aco ocorre quando a droga se liga ao receptor e a aco pode ser: Canal inico (aberto ou fechado) Segundo mensageiro activado cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc. Inicia uma srie de reaces qumicas

Normal funo celular fisicamente inibida Funo Celular ligada

Receptores das Drogas Afinidade Refere-se fora de ligao entre a droga e o receptor Numero de receptores ocupados est relacionado com o balano entre a droga livre e ligada

Receptores das Drogas Constante de Dissociao (KD) Mede a afinidade da droga para um dado receptor Definida como a concentrao da droga necessria em soluo para atingir 50% de ocupao dos seus receptores.

Receptores das Drogas Agonista Drogas que alteram a fisiologia de uma clula por ligao a receptores da membrana plasmtica ou receptores intracelulares

Agonista Parcial Uma droga que no produz o efeito mximo mesmo quando todos os receptores esto ocupados

Receptores das Drogas Antagonistas Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos agonistas

Antagonista Competitivo Compete com um agonista para os receptores Altas doses de um agonista podem geralmente sobrepor-se ao antagonista

Receptores das Drogas Antagonista No Competitivo Liga-se a um local diferente do domnio de ligao do agonista Induz uma mudana de conformao no receptor, de modo que o agonista no reconhece mais o seu local de ligao. Altas doses do agonista no se sobrepem ao antagonista nesta situao

Receptores das Drogas Antagonista Irreversvel Liga-se permanentemente ao local de ligao do receptor, portanto no consegue ser ultrapassado pelo agonista

FarmacodinmicaDefinies

Definies Eficcia Grau de capacidade da droga produzir a resposta desejada

Potncia Quantidade da droga necessria para produzir 50% da resposta mxima que a droga capaz de induzir Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas

Definies Concentrao Efectiva 50% (ED50) Concentrao da droga que induz um efeito clnico especfico em 50% de indivduos

Dose Letal 50% (LD50) Concentrao da droga que induz morte em 50% de indivduos

Definies ndice Teraputico Medida de segurana de uma droga Calculado: LD50/ED50

Margem de Segurana Margem entre as doses teraputica e letal de uma droga

Relao Dose-Resposta As respostas induzidas pelas drogas no so fenmenos tudo ou nada Aumento da dose pode: Aumentar a resposta teraputica Aumentar o risco de toxicidade

Prtica ClnicaO que devemos considerar quando prescrevemos drogas a um lactente ou uma criana doente???

Prtica Clnica Seleccionar a droga adequada indicao clnica Seleccionar a dose adequada Considerar os processos fisiopatolgicos nos doentes, tal como insuficincia heptica ou renal Considerar alteraes de desenvolvimento e maturao dos rgos / sistemas e o subsequente efeito na PK e PD.

Prtica Clnica Seleccionar formulaes e vias de administrao apropriadas Determinar antecipadamente a durao da teraputica Monitorizar eficcia e toxicidade Farmacogentica Ter um papel importante no futuro

Prtica Clnica Outros factores Interaco Droga-droga Alterao da absoro Inibio do metabolismo Facilitao do metabolismo Competio para ligao a protenas Alterao da excreo

Prtica Clnica Outros factores (continuao) Interaco Droga-Alimentos Alimentao nasogstrica ou nasojejunal Contnua vs. intermitente Local de absoro ptima da droga no aparelho GI deve ser considerada

Efeito da Doena na disponibilidade da droga Absoro Drogas administradas via PO/NG podem ter absoro alterada devido a: Alteraes do pH Edema da mucosa GI Esvaziamento gstrico atrasado ou acelerado Alteraes no fluxo de sangue Presena de ileus Co-administrao com frmulas (ex. Fenitona)

Efeito da Doena na disponibilidade da droga Distribuio da Droga pode ser afectada: Alterao da perfuso de rgo devido a alteraes hemodinmicas Pode afectar a entrega ao local de aco, local de metabolismo e local de eliminao Inflamao e alteraes na permeabilidade capilar pode aumentar a entrega da droga a um local

Hipoxemia afectando a funo de rgo Alterao da funo heptica e metabolismo da droga

Efeito da Doena na disponibilidade da droga Alteraes na sntese proteica Se os nveis sricos da albumina e outras protenas so baixos, existe alterao do Vd da fraco livre das drogas que tipicamente tm uma forte ligao s protenas e consequentemente aumenta a concentrao livre da droga

Dfice de substratos Esgotamento das reservas Stress Metablico

Efeito da Doena na PD Up regulation dos receptores Down regulation dos receptores Diminuio do nmero de receptores da droga

Alterao da produo endgena de uma substncia pode afectar os receptores

Efeito da Doena na PD Alterada resposta devido a: Estado cido-base Desequilbrios Electrolticos Alterao do volume intravascular Tolerncia

Abordagem da teraputica farmacolgica Estratgia Alvo-Efeito (Target-effect) Pr-determinao do efeito desejado Titular droga at efeito desejado Monitorizar a eficcia Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar outra droga ou escolher agente alternativo

Monitorizar toxicidade Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo

Abordagem da teraputica farmacolgica Estratgia Concentrao-Alvo (Targetconcentration)

Concentrao objectivo, predeterminada Baseada na PK obtida em estudos de populaes Concentrao alvo baseada na eficcia ou toxicidade

Conhecer a PK da droga que estamos a prescrever Presena de um metabolito activo? Deve o nvel do metabolito activo ser medido? Cintica Zero-order ou first-order? H mudana com o aumento das concentraes sricas?

Abordagem da teraputica farmacolgica Aspectos crticos da terapia concentrao-alvo Saber as indicaes para monitorizao de concentraes sricas E quando no necessrio monitorizar os nveis

Saber o tempo adequado para medir a concentrao Se os nveis sricos so baixos, saber como se obtm o nvel desejado com segurana Ter a certeza que a amostra para o doseamento no retirada da mesma linha em que a droga administrada Ter a certeza que a droga administrada durante o tempo apropriado E Tratar o doente, no o nvel da droga

LEMBRARNenhuma droga produz um efeito nico!!!