Facultad de Ciencias Dep. Química Orgánica

Asignatura

LABORATORIO AVANZADO DE QUIMICA ORGANICA: INVESTIGACION

715 Licenciado en Química

Curso 2004-2005

Este guión se puede descargar de la web en la página de la asignatura: http://www.uma.es/investigadores/grupos/nanotec/laqoinv.htm

en esta página también se podrán conocer las calificaciones de la asignatura, o contactar con los profesores

1) Reacción multicomponente de trialquiboranos 2) Síntesis de 8-bencilberbinas por transposición de Stevens

3) Síntesis de aldehído-azúcares acetilados: D-arabinosa 4) Síntesis de oligo-p-fenilenos

5) Síntesis de aldehído-azúcares acetilados: D-galactosa 6) Síntesis y reactividad de iluros quirales de azufre

7) Estudios sintéticos sobre antibióticos tipo nucleósido-complejos 8) Síntesis de aza-azúcares-Parte 1 9) Síntesis de aza-azúcares-Parte 2

Hojas de Datos

Reacción multicomponente de trialquilboranos 1 �Este proyecto pretende evaluar la efectividad de acción de los trialquilboranos como agentes alquilantes de iminas, basándose en una reacción similar descrita por Petasis y Kabalka. Reacción

O

OCH3

NH2

OCH3

BR3

CH2Cl2 NH

OCH3

OCH3R

+

Procedimiento experimental: En un matraz de 25 mL (secado durante 12 horas en estufa) de dos bocas y fondo redondo provisto de agitador magnético se pesa 1 mmol de p-anisidina. A este matraz se le coloca en su boca central una llave de dos salidas y ajuste aforado (boca 14/29) y la otra boca se equipa con un septum bien afianzado. Una de las salidas de la llave se conecta a vacío y la otra a la línea de nitrógeno. Una vez realizado este montaje, el sistema se desgasifica por tres veces dejándolo bajo atmósfera de nitrógeno. Se adicionan 10 mL de diclorometano seco y 1 mmol de BR3 manteniendo en agitación la disolución durante 30 minutos. Transcurrido este tiempo se adiciona 1 mmol de 2-metoxi benzaldehído y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. Se lleva a cabo el seguimiento de la reacción por RMN. Esta disolución se vierte sobre un embudo de decantación de 100 mL, se adicionan 20 mL de diclorometano y se lava con 30 mL de una disolución de NaOH al 0.1%. La fase orgánica se lava por dos veces con agua (30 mL x 2 ), se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra en el evaporador rotatorio. Los crudos de reacción se evalúan por 1H-RMN y se purifican por cromatografía en placa preparativa o columna de gravedad. Trialquilboranos a utilizar: BEt3 B(n-But)3

B(sec-But)3

Bibliografía: 1) Mª Carmen Muñoz Hernández, Tesis de Licenciatura, 2004, Universidad de Málaga 2) Kabalka, G. W.; Wu, Z.; Ju, Y. Tetrahedron, 2002, 58, 3243

Síntesis de 8-bencilberbinas por transposición de Stevens 2

En este proyecto se pretende evaluar la eficiencia de la transposición de Stevens en la síntesis de 8-bencilberbinas que constituyan modelos útiles para la síntesis de productos naturales ya aislados de fuente natural. Reacción

OH

CH3

OTr

CH3

OTr

Br

N

O

O

O

O

CH3

CH3

N+

O

O

O

O

CH3

CH3

H

OTr

DMSONaH

N

O

O

O

O

CH3

CH3

H

OTr

TrCl

A

Apy

NBS

CCl4

Procedimiento experimental: Síntesis de tritil p-cresol En un matraz seco se disuelven 10 mmoles de p-cresol en 25 mL de MeOH y se adicionan 10 mmoles de KOH previamente triturados. La mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Trascurrido este tiempo se concentra a vacío. El crudo de reacción se disuelve en 35 mL de dietil eter y se añaden 14 mmoles de TrCl, manteniendo la mezcla en agitación a reflujo hasta confirmar que no queda producto de partida por c.c.p. Finalizada la reacción se filtra el producto a vacío. Síntesis de 1-(bromometil)-4-(tritiloxi)benceno (A) En un matraz seco se introduce 10 mmoles de N-bromosuccinimida en 15 mL de CCl4 y se le adiciona 10 mmoles de 1-metil-4-(tritiloxi)benceno. La reacción se mantiene en agitación a reflujo y se sigue su curso por c.c.f. Finalizada la reacción se filtra y concentra, obteniéndose 1-(bromometil)-4-(tritiloxi)benceno. Síntesis del Bromuro de N-(4-trifenilmetiloxi)benzil canadinio A una disolución de 2.94 mmoles de (±)-canadina en 70 mL de acetona seca se le adiciona una disolución de 5 mmoles de bromuro A en 20 mL de acetona seca y se mantiene en agitación a temperatura ambiente hasta comprobar por c.c.f. que no queda producto de partida. Se concentra a vacío y al analizar por 1H-RMN el crudo de reacción se observa una mezcla de isómeros cis:trans. Ambos isómeros se separan por cromatografía en columna. Transposición de Stevens En un matraz de fondo redondo bajo atmósfera inerte se prepara una disolución de dimsilsodio, para ello se añade 150 mg (3.71 mmoles) de HNa en 5 mL (65 mmoles) de DMSO y se mantiene en agitación a 80 ºC durante 90 minutos. Sobre esta disolución se

adiciona 0.49 mmoles de la sal de canadinio correspondiente y se continua en agitación hasta comprobar el final de reacción. Finalizada esta, se adiciona agua-hielo y se observa la formación de un precipitado blanco. El análisis por 1H-RMN de este precipitado, muestra en todos los casos un crudo de reacción muy limpio con la formación de un solo derivado. Los compuestos obtenidos se purifican por cromatografía en columna, observándose una pérdida de rendimiento debido a procesos de oxidación parcial. Bibliografía 1) Amelia Díaz Morilla, Tesis Doctoral, 2003, Universidad de Málaga, 177-181, 188-191

Síntesis de aldehído-azúcares acetilados: D-arabinosa 3

N

NO

O

Me

Me

NH2

NON

NO

O

Me

Me

NH2

NH2N

NO

O

Me

Me

NH2

N CH

OH

OH OH

CH2OH

N

NO

O

Me

Me

NH2

N CH

OAc

AcO OAc

CH2OAcN

NO

O

Me

Me

NH2

NH2 OAc

AcO OAc

CH2OAc

O

H

+

(NH4)2S

al 10%

D-ArabinosaMeOH secoReflujo, 1h

Ac2O/Py

12h

HCOOH 1M

3A 3B3.1 3.2 3.3

3C 3D3.4 3.5

Los aldehído-azúcares son intermedios muy útiles en la síntesis de nucleósidos. Sin embargo, no existe un método fácil de preparación de estos azúcares acíclicos protegidos sin que se produzca una lactonización espontánea. La aproximación general para este tipo de compuestos consiste en la protección del grupo aldehído como ditioacetal, reacción que necesita de condiciones de reacción difíciles y su desprotección requiere compuestos tóxicos como reactivos, condiciones drásticas de reacción o reactivos caros. En la síntesis propuesta se estudia la base 4,5-diaminouracilo 2.2 como grupo protector por formación, en este caso, de la imina de D-arabinosa 3.3. La acetilación de este derivado y posterior hidrólisis, que se podrá llevar a cabo en condiciones ácidas suaves y pudiéndose recuperar finalmente el grupo protector, permitirá alcanzar 2.5. Antes de empezar la síntesis, se debe completar los datos según la hoja adjunta, para las reacciones 3A, 3B, 3C y 3D: esquema de reacción, procedimiento experimental y tabla de reactivos. Se parte de 5 g de 3.1. Al finalizar cada reacción, completar los datos: método de purificación, rendimiento y aspecto de producto, y caracterizar los productos 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 y 3.5 por sus datos de puntos de fusión y espectroscópicos rellenando la hoja de datos. Bibliografía: 1) J. Org. Chem. 1997, 62, 4507. 2) J. Org. Chem. 1989, 54, 4957. 3) Anal. Quim. 1976, 72, 998. 4) Reacciones de 4,5-diamino uracilo con pentosas, Vazquez-Lasa, J. M. Tesis de Licenciatura,

Universidad de Granada, 1981. 5) Chemistry Letters 2001, 1158.

Síntesis de oligo-p-fenilenos 4

�

AIBNCCl4

NBSBr

Br

Br

Br

Br

Br

H2SO4/H2O/AcOH

I2/H5IO6I I

NaMeOTHF

Br

Br

MeO

OMe

B(OH)2

Br

MeO

OMe

nBuLiB(OMe)3

Br

OMe

MeO

Br

MeO

OMe

3

Pd

4.1 4.2 4.3 4.4

4.6 4.7 4.8

4A4B 4C

4D

4E

El control de la orientación y el espaciado de grupos funcionales y moléculas a escala de nanometros en monocapas de compuestos orgánicos sobre superficies inorgánicas es, dentro de la nanotecnología, uno de los temas de mayor interés debido a las posibles aplicaciones, entre otras, en la fabricación de biosensores o de dispositivos optoelectrónicos. Los oligo-p-fenilenos se han desarrollado como adsorbatos orgánicos para la nanoestructuración de superficies. Sin embargo, estos compuestos son, en general, insolubles y por tanto de difícil manipulación. Su funcionalización con cadenas laterales tipo oligoetilenglicol o alquilo aumenta su solubilidad y por tanto su manejabilidad y la de las macromoléculas con ellos preparadas. En esta experiencia se pretende la síntesis de un oligo-p-fenileno funcionalizado (4.8) por acoplamiento Suzuki de p-diiodoterfenil (4.7) y el ácido borónico 4.4. Antes de empezar la síntesis, se debe completar los datos según la hoja adjunta, para las reacciones 4A-E: esquema de reacción, procedimiento experimental y tabla de reactivos. Se parte de 6.6 g de 4.1. Al finalizar cada reacción, completar los datos: método de purificación, rendimiento y aspecto de producto, y caracterizar los productos por sus datos de puntos de fusión y/o espectroscópicos rellenando la hoja de datos. Bibliografía: 1) Synthetic Metals 1999, 101, 100. 2) J. Amer. Chem. Soc. 1995, 117, 10662. 3) Polymer 1989, 1060. 4) J. Org. Chem. 2002, 67, 5279. 5) Synthesis 1995, 703. Synthesis 1987, 981.

Síntesis de aldehído-azúcares acetilados: D-galactosa 5

CH2OAc

OAc

AcO OAc

O

H

OAc

N

NO

O

Me

Me

NH2

N CH CH2OH

OAc

AcO OAc

OAc

OHN

NO

O

Me

Me

NH2

NON

NO

O

Me

Me

NH2

NH2N

NO

O

Me

Me

NH2

N CH CH2OH

OH

OH OH

N

NO

O

Me

Me

NH2

NH2

+

(NH4)2S

al 10%

D-GalactosaMeOH secoReflujo, 1h

Ac2O/Py

12h

HCOOH 1M

5A 5B5.1 3.2 5.3

5C 5D5.4 5.5

Los aldehído-azúcares son intermedios muy útiles en la síntesis de nucleósidos. Sin embargo, no existe un método fácil de preparación de estos azúcares acíclicos protegidos sin que se produzca una lactonización espontánea. La aproximación general para este tipo de compuestos consiste en la protección del grupo aldehído como ditioacetal, reacción que necesita de condiciones de reacción difíciles y su desprotección requiere compuestos tóxicos como reactivos, condiciones drásticas de reacción o reactivos caros. En la síntesis propuesta se estudia la base 4,5-diaminouracilo 5.2 como grupo protector por formación, en este caso, de la imina de D-galactosa 5.3. La acetilación de este derivado y posterior hidrólisis, que se podrá llevar a cabo en condiciones ácidas suaves y pudiéndose recuperar finalmente el grupo protector, permitirá alcanzar 5.5. Antes de empezar la síntesis, se debe completar los datos según la hoja adjunta, para las reacciones 5A, 5B, 5C y 5D: esquema de reacción, procedimiento experimental y tabla de reactivos. Se parte de 5 g de 5.1. Al finalizar cada reacción, completar los datos: método de purificación, rendimiento y aspecto de producto, y caracterizar los productos 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 y 5.5 por sus datos de puntos de fusión y espectroscópicos rellenando la hoja de datos. Bibliografía: 1) J. Org. Chem. 1997, 62, 4507. 2) J. Org. Chem. 1989, 54, 4957. 3) Anal. Quim. 1976, 72, 998. 4) Reacciones de 4,5-diamino uracilo con pentosas, Vazquez-Lasa, J. M. Tesis de Licenciatura,

Universidad de Granada, 1981. 5) Chemistry Letters 2001, 1158.

Síntesis y reactividad de iluros quirales de azufre 6 La síntesis asimétrica es una herramienta sintética poderosa para la obtención de productos orgánicos con actividad biológica. Uno de los métodos más empleados en la síntesis asimétrica es la condensación de iluros de azufre quirales con aldehídos, para generar los correspondientes epóxidos. Sin embargo, no son muchos lo ejemplos de dichos iluros quirales, siendo la mayoría de ellos iluros no estabilizados, 1 y los pocos ejemplos existentes de estos compuestos se obtienen a partir de materias de partida caras. Los ejemplos de iluros de azufre quirales estabilizados son realmente escasos.2 Es por ello que resulta de gran interés la síntesis de iluros quirales de azufre estabilizados a partir que productos de partida quirales baratos y accesibles, como son los aminoácidos. Teniendo en cuenta todo esto, se plantea la síntesis de un iluro de azufre quiral proveniente de la prolina, concretamente el prolinol 6.1, que por reacción con 1-mercapto acético daría la amida 6.2. Bajo las condiciones de Mitsunobu,3 este hidroxitiol 6.2 formaría el sulfuro cíclico 6.3, que por acción de un agente metilante, como es la sal de Merwin, daría la sal de sulfonio 6.4. El tratamiento básico de esta sal generará el esperado iluro de azufre quiral 6.5 que se condensará con distintos aldehídos para formar los epóxidos 6.6. Para la determinación del exceso enantiomérico, o lo que es lo mismo, para determinar la utilidad sintética de este iluro, habrá que obtener los correspondientes epoxialcoholes 6.7, que por medición de su poder rotatorio nos dará la información sobre la enantioselectividad de este iluro de azufre quiral. Antes de empezar la síntesis, se debe completar los datos según la hoja adjunta, para cada reacción: esquema de reacción, procedimiento experimental y tabla de reactivos. Al finalizar cada reacción, completar los datos: método de purificación, rendimiento y aspecto de producto, y caracterizar los productos por sus datos de puntos de fusión y/o espectroscópicos rellenando la hoja de datos. Bibliografía: 1) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2004), 101(15)

5467-5471. Accounts of Chemical Research (2004), 37(8), 611-620. Angewandte Chemie, International Edition (2003), 42(28), 3274-3278. Journal of Organic Chemistry (2002), 67(25), 9083-9086. Tetrahedron Letters (2002), 43(31), 5427-5430. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2001), (20), 2604-2622. Journal of Organic Chemistry (2001), 66(16), 5620-5623.

2) Journal of the American Chemical Society (2002), 124(34), 9964-9965. 3) Organic Letters (2003), 5(24), 4681-4684. Tetrahedron Letters (1999), 40(15), 2903-2906.

NH

OHN

OH

O

SH N S

O

N S

O

BF4

N S

O

N

OR

S

O

HOR

O

Determinación del excesoenantiomérico (e.e.)

HSOH

O

EDCI/HOBt

Mitsunobu Me3O·BF4

HNa

RCHOH-

6.1 6.2 6.3 6.4

6.56.6

6.7

6.A6.B 6.C

6.D

6.E6.F

Estudios sintéticos sobre antibióticos tipo nucleósido-complejos 7 �

REACTIVIDAD DE EPOXIAMIDAS DERIVADAS DE NUCLEÓSIDOS Introducción. Los antibióticos constituidos por los llamados nucleósidos complejos está

formada por un extenso grupo de productos naturales derivados de Streptomyces que

ejercen su acción antibiótica por inhibición de la biosíntesis de la pared celular de bacterias

Gram-positivas.1

Entre ellos las muraimicinas y las liposidomicinas ha ocupado el interés principal de una de

las líneas de investigación del grupo.2

Se plantea en el presente proyecto de prácticas de investigación el estudio de nuevas

reacciones con derivados de epoxiamidas derivadas de uridina con el objeto de resolver

problemas asociados a la resolución de la síntesis de estos productos naturales.3

Objetivo y Planificación. Se pretende la preparación del producto 8 seguida de apertura con

azida sódica y amoniaco para formar los productos 9a y 9b respectivamente para seguir con

los estudios de epimerización, requerida para la obtención de la configuración correcta de los

productos naturales. Para esto, se propone la oxidación del alcohol resultante 9a y 10 con la

formación de las cetonas 11a y 11b mediante la acción del agente de oxidación de Dess-

Martin (DMP),4 seguido de la reducción al alcohol con la consiguiente inversión en la

configuración por tratamiento con borohidruro sódico u otros agentes de reducción más

voluminosos si eso fuera necesario.

Parte Experimental. Síntesis de la epoxiamida 8 por el método de las dos fases:

3.55 g del aldehido 6 (8.82 mmol, 1.0 equiv) se disuelven en 20 mL de CH2Cl2 y se añade a

0º C, la sal de sulfonio 7 (3.0 g, 9.7 mmol, 1.1 equiv) y 1.9 mL de una disolución acuosa de

NaOH al 20% p/v (9.7 mmol, 1.1 equiv). Tras una vigorosa agitación durante 2.5 horas, la

mezcla de reacción se diluye con 10 mL de agua, las capas se separan y la fase acuosa se

extrae con éter dietílico (1 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre

MgSO4 y se concentran a presión reducida. Tras purificar por cromatografía en columna

(sílica gel, AcOEt/MeOH/hexano 30:5:65) se obtiene 3.86 g de la epoxiamida indolínica 8

(78%)

Síntesis del producto de apertura con azida sódica 9a:

A una disolución de la epoxiamida 8 (0.2 g, 0.356 mmol, 1.0 equiv) en DMF (5 mL) se añaden

93 mg de azida sódica (1.42 mmol, 4.0 equiv) y 20 µL ácido acético (0.356 mmol, 1.0 equiv),

y la mezcla se agita a una temperatura de 70º C. Después de 12 horas, la mezcla de reacción

se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico (5 mL) y se lava con una

solución acuosa saturada de NH4Cl (5 mL). Tras separar las dos capas, la fase acuosa se

extrae con éter dietílico (2 x 2 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera

(4 mL), se secan sobre MgSO4 y se concentran a presión reducida. El crudo de reacción se

purifica por cromatografía en columna (sílica gel, AcOEt/MeOH/hexano 70:5:25) obteniendo

0.14 g del alcohol 9a (65%)

Bibliografía. [1] C. Walsh en “Antibiotics: Actions, Origins and Resistance”, ASM Press, 2003. [2] Sarabia, F.; Martín-Ortiz, L.; López-Herrera, F. J. Org. Lett. 2003, 5, 3927-3930. [3] Aislamiento de Liposidomicinas: (a) Isono, K.; Uramoto, M.; Kusakabe, H.; Kimura, K.-I.; Izaki,

K.; Nelson, C. C.; McCloskey, J. A. J. Antibiot. 1985, 38, 1617-1621. (b) Kimura, K.-I.; Kagami, S.;

Ikeda, Y.; Takahashi, H.; Yoshihama, M.; Kusakabe, H.; Osada, H.; Isono, K. J. Antibiot. 1998, 51,

640-646. (c) Kimura, K.-I.; Ikeda, Y.; Kagami, S.; Yoshihama, M.; Ubukata, M.; Esumi, Y.; Osada,

H.; Isono, K. J. Antibiot. 1998, 51, 647-654. Aislamiento de Muraimicinas: McDonald, L. A.;

Barbieri, L. R.; Carter, G. T.; Lenoy, E.; Lotvin, J.; Petersen, P. J.; Siegel, M. M.; Singh, G. Abstract

of Papers, 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL;

American Society for Microbiology: Washington, DC, 2001; Abstract 1159. Determinación

estructural: McDonald, L. A.; Barbieri, L. R.; Carter, G. T.; Lenoy, E.; Lotvin, J.; Petersen, P. J.;

Siegel, M. M.; Singh, G.; Williamson R. T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10260-10261.

Aproximaciones sintéticas de muraimicinas: (a) Yamashita, A.; Norton, E.; Petersen, P. J.;

Rasmussen, B. A.; Singh, G.; Yang, Y.; Mansour, T. S.; Ho, D. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003,

13, 3345-3350. (b) Yamashita, A.; Norton, E. B.; Williamson, R. T.; Ho, D. M.; Sinishtaj, S.;

Mansour, T. S. Org. Lett. 2003, 5, 3305-3308. (c) Lin, Y.-I.; Li, Z.; Francisco, G. D.; McDonald, L.

A.; Davis, R. A.; Singh, G.; Yang, Y.; Mansour, T. S.; Ho, D. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12,

2341-2344.

[4] Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155.

Síntesis de aza-azúcares-Parte 1 8

Una de las líneas de investigación del Departamento de Orgánica de la Universidad de Málaga comienza con las síntesis de epoxiamidas a partir de monosacáridos por reacción con iluros de azufre, con diversos objetivos sintéticos. Uno de ellos es la obtención de aza-azúcares, donde el oxígeno del anillo de furano o de pirano del azúcar se ha sustituido por un átomo de nitrógeno. Estos compuestos muestran una gran actividad biológica. Los primeros que se conocieron se aislaron de fuentes naturales, pero actualmente se conocen un gran número de derivados sintéticos. Actualmente se están investigando los análogos de 7 miembros, los azepanos.

HNHO OH

OH

HO

HO

������������

HN

HO OH

HO

�� ����������� ��������������� Objetivo: Una de las rutas sintéticas llevadas a cabo para obtener precursores de aza-azúcares, parte de un derivado tritilado de la ribosa y se consigue la formación de un anillo de azepano:3

OR

OO

TrOOR

CONEt2

N3

1

OBn

OO

R OOBn

CONEt2

N3

HN

O O

BnO

CONEt2

OBn

6a (75%)

3a: R= H3b: R= Bn

4a: R = H4b: R = Ms (81%)

a

c

e

d

b80%

OBn

OO

MsOOBn

CONEt2

NH2

+

5 (9%)

64%

OH

OO

TrOCONEt2

OO

OO

TrO OH

f

2

(a) Me2S

+CH2CONEt2, Cl-. , NaOH, H2O, CH2Cl2, (b) NaN3, AcOH, DMF (c) BnBr, NaH, TBAI, THF. (d) 2% TFA in THF. (e) MsCl, py. (f) Ph3P, H2O

Como la preparación del producto dibencilado es laboriosa porque se obtienen mezclas de los productos monobencilados y dibencilados, proponemos la siguiente alternativa sintética para mejorar el rendimiento total:

OH

OO

TrOOH

CONEt2

N3

HN

O O

TMSO

CONEt2

OTMS

3a

a

OTMS

OO

TrOOTMS

CONEt2

N3

bOTMS

OO

HOOTMS

CONEt2

N3

cOTMS

OO

MsOOTMS

CONEt2

N3

OTMS

OO

MsOOTMS

CONEt2

H2N

7 8

9 10 11

d

(a) TMSCl, imidazol, (b) 2% TFA en THF. (c) MsCl, py. (d) Ph3P, H2O o H2, Pd/C.

Al alumno se le entregará el azido derivado 3a (500 mg) y deberá obtener los productos siguientes de la síntesis. En el paso de 7 a 8 (hidrólisis selectiva del Tr), se hará una prueba con 100 mg para ajustar las condiciones de reacción y obtener la máxima cantidad de 8 sin que se hidrolicen los demás grupos. Bibliografía: 1- Tesis de Mª del Carmen Assiego de Larriva. Universidad de Málaga. Mayo de 2002. 2- Pino-González, M. S.; Assiego C.; López-Herrera, F. J. Iminosugars from α,β-Epoxyamides. Part

1: Synthetic Approach to Hydroxylated Piperidine Derivatives. Tetrahedron Lett. 44, 8353-8356, (2003)

3- Assiego C.; Pino-González, M. S.; López-Herrera, F. J. Iminosugars from α,β-Epoxyamides. Part 2: Synthetic Approach to Hydroxylated Pyrrolidine and Azepane Derivatives. Tetrahedron Lett. Vol 45, 2611-2613 (2004)

�

�

Síntesis de aza-azúcares-Parte 2 9

Una de las líneas de investigación del Departamento de Orgánica de la UMA comienza con las síntesis de epoxiamidas a partir de monosacáridos por reacción con iluros de azufre, con diversos objetivos sintéticos. Uno de ellos es la obtención de aza-azúcares, donde el oxígeno del anillo de furano o de pirano del azúcar se ha sustituido por un N. Estos compuestos muestran una gran actividad biológica. Los primeros que se conocieron se aislaron de fuentes naturales, pero actualmente se conocen un gran número de derivados sintéticos. Actualmente se están investigando los análogos de 7 miembros, los azepanos.

HNHO OH

OH

HO

HO

������������

HN

HO OH

HO

�� ����������� ��������������� Objetivo: A partir de un derivado de la D-eritrosa 1, obtenido a partir de la glucosa, se intentará la síntesis del conocido inhibidor de glicosidasas, la desoximanojirimicina.

O

N3BnO

BnO O

R´O

O

NH2BnO

BnO O

TsO

���������

ONH

BnO

BnOO

�����������������������

HO

HN

OHOH

HO

����������������������������������

��

OO

OH

OCONR2

D-glucoseO

OOH

O��������

OO OR´

R OCONR2

N3

3a: R = H3b: R = Bnc

� �

a b

4a: R´= H4b: R´= Ts

d

e

������� ���!�

������

g,h

"

(a) Me2S

+CH2CONR2, Cl-. , NaOH, H2O, CH2Cl2, (b) NaN3, AcOH, (c) BnBr, NaH, TBAI, THF. (d) 2% TFA en THF. (e) TsCl, py. (f) Ph3P, H2O, (g) LiAlH4. (h) H2, Pd/C, AcOH.

Bibliografía: 1- Síntesis de 1 y 2 (R = Me): (a) Tesis Doctoral Patricia Durante. Universidad de Málaga 1995. (b)

López-Herrera F. J.; Pino-González M. S.; Sarabia-García F.; Heras-López A.; Ortega-Alcantara J.; Pedraza-Cebrián, M. G.; Tetrahedron Asymmetry. 1996, 7, 2065. Aperturas epóxido: (e) Valpuesta Fernández, M., Durante Lanes, P., López Herrera, F.J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4681.

2- George W. J. Fleet, Nigel G. Ramsden and David R Witty, Tetrahedron, 45, 327-336 (1989)

HOJAS DE DATOS

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