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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3. Sistema Nervioso Autónomo Actualización 1er. Semestre 2007.

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CAPITULO 3

EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. SIMPÁTICO Y PARASIMPÁTICO. CATECOLAMINAS.

BARORRECEPTORES

El Sistema Nervioso Autónomo (SNA).

La descripción de aspectos anatómicos y fisiológicos básicos del Sistema Autónomo está más

allá de los alcances de este libro. En este capítulo se estudiarán aspectos de la participación del

SNA en la fisiopatología de la insuficiencia

cardiaca (IC).

Ha sido dicho en el Cap. 2

(Introducción a la Fisiopatología de la IC),

que la secuencia de modificaciones

fisiopatológicas puede ejemplificarse por

las adaptaciones observables cuando se

produce una caída del volumen minuto o

una hipovolemia. La disminución del VM

genera - por vía de supresión de la

inhibición que fisiológicamente ejercen los

barorreceptores (BR) - activación del

Sistema Nervioso Simpático (SNS), que

se pone de manifiesto por mayor

producción de su neurotransmisor, la Nor-

Adrenalina (N-A); su sinónimo es Nor-

epinefrina. El simpático y el parasimpático

(SNP); integrantes del Sistema Nervioso

Autónomo (SNA), controlan la función cardiovascular.

EL SNS es un importante regulador de la función cardiaca cuando hay mayor demanda

metabólica de los tejidos periféricos, como ocurre durante el ejercicio. El corazón tiene abundante

inervación simpática que le permite producir la mayor parte de la N-A que utiliza. La N-A es

sintetizada en las terminaciones nerviosas, como producto final de una cascada a partir de tirosina

Figura 3-1. Acción N-A sobre receptores pre y postsinápticos


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y luego dopamina. Queda almacenada en gránulos en la pre-sinápsis, protegida del poder

destructor de la monoaminooxidasa que se ubica en la hendidura sináptica. Solo una escasa

cantidad de N-A es producida en la médula suprarrenal (la suprarrenal produce fundamentalmente

adrenalina)[1-4]. Fig. 3-1 y 3-2 Ante un estímulo se libera N-A - que se liga al receptor ubicado en la membrana celular- que

después de algunos pasos previos produce

AMPc, activando éste a la Proteín-Kinasa A, que

fosforilando a canales de Ca++ de la membrana

célular (Ver mas adelante:”Catecolaminas y

receptores”) promueve la entrada de este ión en

la célula .

Puede decirse que el simpático da una señal

activadora para el miocardio, que es

contrabalanceada por la actividad vagal

muscarínica, que inhibe o atenúa el efecto

adrenérgico. En el SNP el neurotransmisor que actúa sobre los receptores muscarínicos es la

acetilcolina. Entre ambos modulan las funciones lusitrópicas, inotrópicas y cronotrópicas del

corazón. El SNS también participa en el remodelado ventricular y en la hipertrofia ventricular.

En la insuficiencia cardiaca (IC) y en presencia de activación simpática, la activación de

receptor muscarínico disminuye el volcado de N-A, efecto no observable en pacientes con función

ventricular conservada, mientras que el bloqueo con atropina aumenta el volcado en aquellos con

función ventricular normal, sugiriendo que el tono parasimpático tiene efecto inhibidor sobre la

actividad simpática en normales. Pero ese efecto no se observa en casos de IC[5] .

Las terminaciones simpáticas liberan además al Neuropéptido Y que interactúa con sus

receptores (Y1 a Y5) , de los cuales varios se encuentran en el corazón y vasos sanguíneos[6].

Tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos, mediado por la activación de la proteína Gai, y

vasoconstrictor al potenciar a los agonistas α1-adrenérgicos y a la Ang II. Estimula la hipertrofia

miocítica y la angiogénesis, y estimula el apetito.

En miocitos de rata el NPY aumenta la velocidad de la despolarización en el potencial de

acción y reduce la duración en el potencial de acción de I(Ca-L), I(Na/Ca) e I(to), contribuyendo a la

reducción de la contracción[7]. Estos efectos son opuestos a los de la N-A sobre los canales

iónicos de los miocitos.

La hiperactividad simpática puede con el tiempo alterar la función cardiaca por diversos

mecanismos, dentro de los que se incluyen sobrecarga de calcio, hipoxia, aumento de

permeabilidad del sarcolema y muerte miocítica. La mayoría de los investigadores estiman que

esos efectos son mediados por los receptores beta-adrenérgicos. La estimulación crónica de los

receptores alfa-adrenérgicos provoca cambios en el fenotipo miocítico[8]. Los cambios de genes

fetales se asocian con cambios recíprocos en la expresión de genes adultos involucrados en la

homeostasis del calcio, como por ejemplo el de SERCA2a. .

Cuadro. 3-1. Efectos adversos de la activación

adrenérgica en la IC

* Vasoconstricción periférica arterial y venosa

* Aumento de trabajo cardiaco y consumo de oxígeno

* Activación del SRA

* Estimulación de producción de endotelina

* Retención de sodio y de agua

* Hipertrofia miocárdica y remodelación

* Taquicardia y otras arritmias

* Toxicidad miocárdica directa (sobrecarga de Ca++,

apoptosis).


24

En el SOLVD[9] se ha demostrado la

presencia de aumento temprano (del 35%) de

la N-A en los casos de disfunción ventricular

izquierda (DVI) asintomática y se ha visto

además mayor tráfico adrenérgico hacia los

músculos. Rundquist[10] ha demostrado que

en la IC hay un aumento de la actividad

adrenérgica cardiaca anterior al aumento de

actividad simpática en todo el organismo o en

el riñón, sugiriendo que la hiperactividad

adrenérgica cardiaca es la respuesta

neurohormonal más precoz. Las catecolaminas circulantes aumentan en relación al grado de

discapacidad, predominando netamente la N-A sobre la adrenalina, confirmando el origen

neuronal de los neurotransmisores. Contribuye el aumento del volcado sináptico de N-A

juntamente con disminución de la recaptación, por lo cual la actividad adrenérgica incrementada

es al menos parcialmente responsable de la alta N-A circulante.

ACTUALIZACIÓN 30/09/2007 La adrenalina (A) es sintetizada a partir de la N-A en una reacción catalizada por la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT [siglas en inglés]). Esta vía es la existente en el embrión, antes de la formación de A por las células cromafines (que es el sitio de la síntesis de A en adultos). Su concentración plasmática en reposo es <80 pg/ml. La liberación de A por la médula suprarrenal es una de las primeras respuestas al ejercicio dinámico y a otros estresantes. No es clara su participación como elemento primario en la respuesta al ejercicio.. Las dificultades para determinar el rol de la A se originan en el daño de la corteza suprarenal (liberación de corticoides) que se producen en la adrenalectomía y en el hecho de que conjuntamente se eliminan sustancias y hormonas tales como N-A, cromogranina A, catestatina, pancreatina, neuropéptido Y, etc. Además la A está concentrada en la médula suprarrenal pero al mismo tiempo está presente en otros tejidos orgánicos tales como el corazón y vasos sanguíneos. La A es potente agonista de los receptores β2-adrenérgicos. Otra dificultad está dada por el hecho de que la inhibición de la PNMT también bloquea otros procesos catecolamínicos como la mono-aminooxidasa y los receptores α2.. Según Bao y col., la A es requerida para las respuestas de la presión arterial y del llenado ventricular a los estresantes, pero no participa en la taquicardia durante estrés o en la función cardiovascular normal durante el reposo. La A mejora la vasodilatación en ejercicio al estimular receptores β2-adrenérgicos . La producción suprarrenal de A disminuye con la edad. Bao X, Lu CM, Liu F, Gu Y, Dalton ND, Zhu B-Q, Foster E, Chen J, Karliner JS, Ross Jr. J, Simpson PC, Ziegler MG.: Epinephrine is required for normal cardiovascular responses to stress en the phenylethanolamine N-metriltransferase knockout mouse. Circulation 2007;116:1024-31

En la modulación central del tono simpático y regulación autonómica de la circulación periférica,

es fundamental el rol del transportador de N-A (Nor-epinephrine transporter = NET). La casi

totalidad de la remoción de N-A cardiaca se produce a través del NET[11].

La activación del SNS genera vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca (FC) y de la

contractilidad miocárdica y estimulación renal. Las concentraciones plasmáticas de N-A están

también influenciadas por cambios neuronales en su liberación y recaptación y alteraciones en su

depuración metabólica[12].

Figura 3-2. La N-A formada en la presinápsis pasa a la hendidura sináptica dirigiéndose hacia sus receptores , beta-1 y beta-2. El beta-2 presináptico favore la formación de N-A, mientras que el alfa-2 presináptico la inhibe


25

Como hemos señalado el papel compensador del SNS en la IC se contrabalancea con los

efectos adversos que la activación adrenérgica produce[12].. Cuadro 3-I Existe cierta coordinación de la regulación de la activación del SNS y del Sistema Renina

Angiotensina (SRA). Sin embargo no existe una correlación estricta entre niveles de N-A y

gravedad de alteraciones hemodinámicas, aunque el

incremento marcado tiene valor pronóstico.

Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en

la IC[1-4]

, se observa disminución de las respuestas

cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la

gran desorganización del sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad

cardíaca: la actividad vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no

funcionan adecuadamente; estos muestran luego de la inyección de atropina un menor

acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay

disminución de la variabilidad de R-R en el paciente en reposo.

Existe disminución de la modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la FC

(VFC)[13]. La VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitores de mala evolución.

En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and

Dobutamine or Nesiritide Therapy) se estudió la relación entre la VFC y las neurohormonas,

encontrándose que la reducción de la misma se asocia con niveles aumentados de N-A en

pacientes con IC[14].

La anormalidad más precoz de los

barorreflejos es la reducción del alargamiento

del intervalo R-R del ECG, cuando se

producen elevaciones farmacológicas de la

presión arterial[4]. Puede además observarse

vasodilatación en vez de vasoconstricción en

vasos del antebrazo ante la prueba de

basculación con cabeza arriba (head-up tilt) y

falta de aumento de niveles de N-A, en caso

de reducción del volumen circulante central.

Esler y col.[15]

destaca tres jalones en la

historia de la investigación sobre la

participación del SNS en la IC: El primero fue

cuando se dijo que la concentración del

neurotransmisor N-A está disminuida en el

corazón insuficiente (se decía que había una

denervación cardíaca); el segundo cuando se

demostró que hay un aumento de la

concentración plasmática de N-A en pacientes con IC, aportando evidencia de la activación del

Figura 3-3. N-A formado a partir de tirosina, DOPA intermedia. Facilitación por la Ang II, inhibición por el receptor muscarínico. La estimulación de α-2 presináptico inhibe formación de N-A. La estimulación de α-1 genera vasoconstricción por medio de IP3 (inositol 3 fosfato)

La actividad simpática muscular se correlaciona con el indice de trabajo sistólico, pero no se correlaciona inversamente con la Fracción de eyección (Fr.Ey.).


26

SNS. Y el tercero cuando se llegó a la conclusión que el pronóstico se correlaciona directamente

con la concentración plasmática de N-A, teniendo menor supervivencia los con mayores

concentraciones.

El flujo simpático no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u órganos

con activación simpática aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida.

El aumento de los niveles plasmáticos de N-A puede deberse a reducción de su depuración

plasmática, al aumento de su producción por facilitamiento presináptico, o a la regulación regional

no uniforme, con aumento en la descarga simpática neural central a algunos órganos y tejidos

pero no a otros. El aumento de N-A plasmática marca el incremento de la actividad simpática y del

infllujo simpático a los músculos esqueléticos; esto en relación con la gravedad de la IC[16-22]

.

Puede decirse entonces que las respuestas simpáticas no son iguales en todas las regiones,

pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores simpáticos mientras otras no.

La hiperactividad simpática sostenida en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col.[19]

,

destacan el efecto nocivo de esa

hiperactividad en pacientes con IC

severa y hacen hincapié en la

posibilidad de protección que podrían

ejercer los bloqueantes beta y los

supresores centrales del SNS.

Es

muy probable que los grados mayores

de activación simpática cardíaca que

se observan en la IC grave pueden

ser una consecuencia refleja de las

presiones de llenado elevadas[20]

. La

distensión de ciertos

cardiorreceptores cardíacos puede provocar aumento del tono simpático cardíaco. La distensión

de la aurícula izquierda o de las venas pulmonares provoca aumento de la FC a través de un

reflejo vagal-aferente simpático-eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de

hipertensión pulmonar hay aumento de la actividad simpática a nivel muscular[21]

.

Es importante la presencia del Factor de Crecimiento Nervioso (siglas en inglés NGF)

pertenece a la familia de la neurotrofina, fundamental en la diferenciación, supervivencia y

actividad sináptica del SNS cardiaco: la falta de este factor como ocurre en la diabetes causa una

neuropatía sensorial[22].

Los mecanismos dependientes del Sistema Nervioso Central (SNC) que intervienen en la

actividad del SNS (aSNS) son[21,23]

: 1) El SNS muscular, que ejerce una acción

simpaticoexcitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibición del SNS muscular). 2) Los aumentos

de insulina plasmática que aumentan la actividad simpática, residiendo esta acción en el SNC. 3)

La presencia de opioides endógenos que inhiben los barorreflejos. 4) el óxido nítrico (NO) que

actúa en el SNC inhibiendo la aSNS.

VV--HeFTHeFT II study: Relationship between plasma II study: Relationship between plasma norepinephrinenorepinephrine and mortalityand mortality

Cumulative mortality (%)Cumulative mortality (%)

00 1818 3030 4242 6060MonthsMonths

100100

8080

6060

4040

2020

00 66 1212 2424 3636 4848 5454

PNE >900 pg/mlPNE >900 pg/ml

PNE 600PNE 600––900 pg/ml900 pg/ml

PNE <600 pg/mlPNE <600 pg/ml

Two yearTwo yearpp<0.0001<0.0001

OverallOverallpp<0.0001<0.0001

VasodilatorVasodilator--Heart Failure Trial II. Francis (1993)Heart Failure Trial II. Francis (1993) Figura 3-4. Si bien hay incremento de la mortalidad a los 600 pg/ml, éste se hace muy notorio por arriba de 900 pg/ml


27

El mecanismo de la activación del SNS en la IC no está completamente esclarecido;

probablemente interviene una regulación cardiovascular refleja anormal, y también pueden ser

importantes mecanismos vinculados a la producción de Angiotensina II y NO[23]. La Ang II es

estimulador del simpático en el SNC en modelos animales de IC, mientras que el NO es inhibidor.

Este efecto estimulante de la Ang II no pudo ser demostrado en humanos por Goldsmith[24],

aunque Clemson[25] demostró facilitación de la liberación de N-A (en el antebrazo humano) por la

Ang II.

En circunstancias de estrés psicológico agudo recurrente y/o crónico aparentemente ocurre una

reacción inflamatoria, mediada por N-A , adrenalina, cortisol, el SRA, citoquinas proinflamatorias y

ácidos grasos libres (provenientes de lipólisis de grasa neutra). La N-A y A comienzan el proceso

activando al NF-ΚB en los macrófagos, grasa visceral y células endoteliales, desencadenándo una

cascada que involucra la Reacción de Fase Aguda del sistema inmunológico y que va a terminar

en el síndrome metabólico con resistencia a la insulina[26]. La grasa recibe un rico aporte

sanguíneo y nervioso y contiene moléculas proinflamatorias tales como TNF-α, interleucina-6,

leptina, resistina, adipocitoquinas y proteínas de fase aguda.

La N-A está aumentada en la IC en función a la gravedad de la perturbación funcional[18,19]

; en

los estadios precoces, cuando sólo aparece disfunción ventricular con el ejercicio físico, se

observa incremento de los niveles de N-A únicamente durante el mismo. Cuando la enfermedad

progresa, las catecolaminas están elevadas aún en reposo guardando siempre relación directa

con la severidad del cuadro. El gran aumento de la aSNS se acompaña de alteraciones de las

respuestas de los distintos tejidos a las catecolaminas, siendo mayores las de los vasos periféricos

ante estímulos alfa-adrenérgicos y menores las dependientes de la sensibilidad de los beta-

receptores miocárdicos.

Cohn[27]

ha señalado que los pacientes con niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmática tienen

pobre pronóstico y expectativa de vida disminuida, mientras que los que tienen <= 400 pg/ml

tienen un pronóstico mucho mas favorable. En la Figura 3-2 se ven resultados obtenidos en el

estudio V-HeFT II.

Los estudios con radioisotopos han demostrado que el aporte simpático al corazón está

fuertemente activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto

grado de estimulación simpática es indicador de mayor riesgo de muerte[28].

En el SOLVD[9]

se ha demostrado que la elevación de catecolaminas precede el

desarrollo de semiología típica de IC en asintomáticos, mientras que, en los pacientes con IC en evolución, los análisis seriados muestran un progresivo incremento de la N-A. Aquellos con más altos niveles de N-A son los que obtendrán mayores beneficios con el

tratamiento con IECA.

Barorreceptores (BR)


28

En el control del SNS sobre el corazón intervienen en forma fundamental los BR. Hay

experimentos que demuestran marcado impedimento de los BR en la IC, que incluyen

disminución del control reflejo de la FC y disminución de la actividad de los aferentes arteriales[2,29-

36]. La atenuación de los reflejos BR favorece la

sobreactivación del SNS.

En la IC clínica y experimental existe embotamiento

sensitivo de los BR, existiendo controversias sobre si

ese estado es reversible[29].

Las personas sanas tienen una fuerte inhibición

vagal y débil estimulación simpática de la actividad

cardíaca - por lo que se logra disminución del R-R con

el bloqueo combinado colinérgico y beta-adrenérgico - mientras que en pacientes con IC puede

suceder exactamente lo contrario.

En la IC hay además respuestas autonómicas paradojales a ciertos estímulos, tal como sucede

al descender la presión por succión en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen

sanguíneo), obteniéndose como respuesta

vasodilatación en vez de vasoconstricción.

Los pacientes con IC tienen en condiciones

basales niveles infranormales de tráfico

nervioso vagal como lo prueba – como ha

sido dicho - el menor acortamiento del

intervalo R-R del ECG luego de atropina, y

la menor VFC.

Algunos estudios han mostrado mejorías

hemodinámicas a través de la recuperación funcional de los BR por medio de reducción de la pre y

poscarga[36,37] .

ACTUALIZACIÓN 30/09/2007 La activación del baroreceptor carotídeo reduce el flujo simpático y aumenta el tono vagal.. Zucker y col. han investigado el efecto hemodinámico y sobre mortalidad de la estimulación eléctrica del seno carotídeo en perros con IC crónica (provocada con marcapasos). La supervivencia de los perros que recibieron estimulación eléctrica del baroreceptor fue significativamente mayor que la de los controles (P<0,01) aunque la presión arterial, frecuencia cardiaca basal y presión intraventricular no fueron diferentes a las de los controles. La N-A fue menor en los perros recibiendo la estimulación eléctrica del seno carotídeo. La conclusión fue que la activación crónica del baroreceptor carotídeo mejora la supervivencia y suprime la activación neurohumoral en la IC crónica experimental.. Zucker IH, Hackley JF, Cornisa KG, et al.: Chronic baroreceptor activation enhances survival in dogs with pacing-induced heart failure. Hypertension 2007;50:904-10 El control vagal de la actividad cardiaca está disminuido en la IC, según Bibevski y Dunlap[38].

Estos autores piensan que cierta parte del defecto vagal se explicaría por trastornos en la rama

eferente vagal, pudiendo existir trastornos en la liberación preganglionar de acetilcolina, trastornos

de la dinámica de degradación de la acetilcolina, ligadura del receptor nicotínico de la neurona

postganglionar, etc.. Los autores demostraron regulación hacia abajo de la acetil-colinesterasa en

Los pacientes con IC pueden mostrar vasodilatación en al antebrazo y disminución en vez de incremento de la FC con el levantamiento de la cabeza (maniobra que estimula al SNS), y en respuesta a disminución del volumen central puede no observarse aumento de N-A y de actividad simpática muscular y aún descenso.

Burger y Aaronson[14] señalan que la reducción de la variabilidad de la FC puede estar asociada a altos niveles séricos de N-A en pacientes con IC avanzada. En sus pacientes las mediciones de modulacion vagal no se asociaron significativamente con niveles de neurohormonas. En pacientes con IAM, SDANN (Desviación estándar de todos los intervalos RR medidos cada 5 minutos) y SDNN (Desviación estándar de los intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes presagiadores de mortalidad por IC y dan información pronóstica independiente. SDNN y SDANN se correlacionan con el estado clínico y hemodinámico del paciente.


29

la IC, con lo que se potenciarían los efectos del sistema vagal. Probablemente el ganglión

parasimpático es el sitio primario de defectos de transducción de los impulsos vagales en la IC.

Incompetencia cronotrópica Hay incapacidad de incrementar adecuadamente la FC (Incompetencia cronotrópica) en el 30%

de los pacientes con IC crónica[29]

, pero son pocas las diferencias entre quienes presentan esa

alteración y los que no. Por eso se piensa que no es un factor limitante de la capacidad para

ejercicio en la generalidad de los pacientes. La disminución de respuesta cronotrópica en la IC

puede deberse a un aumento de la proteína G inhibitoria[29]

(ver más adelante), pero también a

disminución de los receptores β adrenérgicos auriculares, a alteraciones de la respuesta

simpática, o a taquicardia de reposo[30]

. Una buena reserva cronotrópica compensa una

disminución del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.

Disminución de la VFC La VFC y la variabilidad de la presión arterial, y la actividad simpática se observan

predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia (± 0,25 Hz)[31]. La

variabilidad de la actividad nerviosa simpática está ausente en pacientes con IC severa. Las

perturbaciones de las oscilaciones rítmicas del sistema autónomo sugieren un trastorno del control

nervioso central. Los índices de VFC están significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y

taquicardia sinusal reactiva apropiada. Estos índices no estarían relacionados específicamente

con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatológicas

caracterizadas por activación neurohumoral[39].

Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo,

aunque puede haber regulación hacia abajo de los receptores beta miocárdicos. La dilatación de

la cavidad y el aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al

ejercicio[40].

El disbalance sostenido del tono autonómico en las 24 horas promueve la progresión de la

insuficiencia circulatoria y predispone a arritmias ventriculares malignas y a muerte súbita (MS)[41].

En el hombre normal hay prevalencia del componente de alta frecuencia mediado por el simpático

durante el día contrastando con el componente de baja frecuencia mediada por el parasimpático

durante la noche. Se ha señalado que los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las

24 hs pero menor variabilidad[42]

. Se ha demostrado asociación entre la quimiosensibilidad

periférica y la alteración del control autonómico, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una

disminución de la sensibilidad de los barorreflejos arteriales (sBR)[42].

La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La función cardíaca no se relaciona con la VFC

o con la sBR[43].

Osterziel y col.[44]

evaluaron la influencia de ambos tonos, simpático (concentración plasmática

de N-A) y parasimpático (activación de BR), en 20 pacientes que se mantuvieron vivos

comparados con 15 pacientes que fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron actividad de renina


30

plasmática, y Ang II significativamente menores y menor nivel de N-A que los que no

sobrevivieron. La sBR fue menor en los no sobrevivientes. La conclusión fue que el tono vagal

bajo se correlaciona con mal pronóstico en la IC. La disminución de la VFC, atribuida a mala

modulación parasimpática predice mejor la mayor mortalidad que la Fr.Ey. en los meses

subsiguientes a un IAM[45]

.

Disminución actividad refleja Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simpática es la depresión del reflejo

BR arterial y del control reflejo cardíaco de la

actividad de los nervios simpáticos. Zucker y

col.[46]

en su propio trabajo y en la revisión de

otras publicaciones de distintos laboratorios,

documentan la presencia de un control

baroreflejo deprimido de la FC y de la actividad

de los nervios simpáticos tanto en animales

como en humanos con IC. El mecanismo de la

reducción de la sBR se vincula con menor

sensibilidad del mismo asi como con influjos sobre el SNC provenientes de receptores cardíacos

que son quimiosensibles.

La reducción de la sBR arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP) puede ser debida a[47]

: 1)

Reducción en la capacidad de respuesta del efector a los estímulos vagales y simpáticos; 2)

Disminución de la señal del receptor y 3) Alteración de la integración central del reflejo. La digital

incrementa marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y

simpática cardíaca y las respuestas vasculares a la manipulación de los BR. El aumento de la sBR

favorece la atenuación de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC.

Según Floras[48]

los mecanismos reflejos propuestos para la activación neurohormonal

generalizada en la IC incluyen una disminución de entradas provenientes de vasos con aferentes

de BR inhibitorios y aumento de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de

quimiorreceptores arteriales, metábolo-receptores de músculos esqueléticos o de los pulmones.

Importancia pronóstica de la hiperactividad simpática No todos los pacientes con disfunción de VI tienen aumento de la actividad simpática, pero la

magnitud de la activación neurohormonal parece predecir independientemente la supervivencia.

Esta asociación sugiere un mecanismo causal que liga la activación simpática con la evolución

adversa y da una oportunidad terapéutica para mejorar el pronóstico de los pacientes a través de

la inhibición del influjo simpático. La activación simpática generalizada no es exclusiva de la IC y

sus consecuencias funcionales parecen ser estar ligadas a características de los órganos y de las

condiciones existentes. Hay activación simpática en la hipertensión arterial, en la cirrosis hepática

y durante el envejecimiento, enfermedades o circunstancias sin el pronóstico infausto de la IC.

Wang y Ma[49], induciendo IC en perros por medio de marcapaseo, encuentran que: 1) El reflejo cardiaco simpático aferente está aumentado; 2) Las entradas cardiacas simpáticas tónicas aferentes juegan un importante papel en el tono simpático elevado de la IC, 3) los aferentes simpáticos cardiacos están sensibilizados en la IC y 4) la ganancia del reflejo aferente está sensibilizada, probablemente por aumento de la Ang II central y embotamiento de los mecanismos del NO.


31

Quimiorreceptores (QR)

Los quimiorreflejos perféricos y centrales son los mecanismos dominantes autonómicos que

regulan la ventilación en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de

intervención de los mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS - dadas

por mecanismos excitadores cardiacos periféricos, y por reflejos QR centrales[50,51] - pueden

contribuir al aumento de la descarga simpática en la IC.

Los QR periféricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La

activación quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, presión arterial y ventilación pulmonar ,

pero es modificada por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de señales al SNC

por incremento de la ventilación o de la presión arterial inhiben las respuestas simpáticas por

activación quimiorrefleja.

La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la

IC puede deberse a una depresión de producción

del óxido nítrico (NO) en el cuerpo carotídeo

afectando la sensibilidad aferente y un aumento

de la Ang II central afectando la integración

central de la señal quimiorreceptora[52]. El ejercicio físico parece mejorar la actividad

quimiorreceptora. Como se ha señalado la atenuación de la sensibilidad barorrefleja en la IC presagia mala

evolución[32,44]. Hay incapacidad de los BR para incrementar la actividad vagal, y esto se ha visto

que está relacionado con peor supervivencia en la IC y después de IAM. El SNS sólo es

parcialmente controlado por señales inhibitorias a partir de los BR, y también recibe estímulos

excitatorios. En los reflejos excitatorios o estimulantes uno de los mas importantes es el originado

en los QR periféricos, los cuales están

hiperactivos en la IC[52]. La sensibilidad

aumentada de los QR interviene en la generación

de oscilaciones periódicas de la respiración,

acompañadas con ritmos lentos en la FC y en la

P.A.. Los pacientes que muestran estos trastornos

tienen un manejo simpático marcadamente

hiperactivo y prevalencia aumentada de

taquicardia ventricular no sostenida.

Las catecolaminas y los receptores

Los neurotransmisores se ligan a receptores ubicados en las membranas celulares. Los

receptores específicos α-adrenérgicos, β-adrenérgicos , y muscarínicos colinérgicos constituyen

La disminución de la variabilidad de la FC y el desgaste orgánico general están ligados al aumento de la quimiosensibilidad. El aumento de la quimiosensibilidad puede ser uno de los mecanismos responsables del aumento de la respuesta ventilatoria al ejercicio[53].

Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el corazón insuficiente

DensidadDensidad receptoresreceptores (ƒ mol/mg)(ƒ mol/mg)

Sin ICSin IC

Con ICCon IC**pp<0.05<0.05****pp=NS=NS

ββ 11 ββ 22

8080

6060

4040

2020

00

****

Figura 3-5. Marcada disminución de los β-1 en pacientes con IC. Relativo aumento de los β-2 en los pacientes con IC


32

el primer escalón del señalamiento celular. Estos a su vez se conectan con proteínas de la

membrana celular y con vías intracelulares que modifican, integran y transducen las señales del

exterior. De esta forma las señales autonómicas son reguladas por medio de los abundantes

receptores de la superficie celular y moduladas en

múltiples puntos de las vías efectoras. El neurotransmisor

se liga por unión directa a la proteína del receptor,

cumpliendo el primer paso de lo que se denomina

“transducción de señal” o sea transmisión de la

información hacia el interior de la célula por un “segundo

mensajero” siendo el 1er. mensajero el neurotransmisor.

Es probable que la afinidad de los receptores por sus

sistemas efectores se regule por cambios de conformación estructural del receptor inducidos por la

exposición a ligandos[1]

.

El receptor es entonces una entidad molecular compleja dinámica que tiene la propiedad de

alterar su conformación y está dotado de movilidad (hacia afuera o hacia adentro) en la membrana

celular pudiendo penetrar en el citosol; allí puede perder su estructura, asi como también puede

ser reconstruido en el aparato de Golgi, para su retorno a la superficie externa. Los receptores

adrenérgicos pueden cambiar su conformación, su número y la afinidad a la sustancia transmisora,

por un proceso de autorregulación, evitando daños por excesos en la cantidad o en la frecuencia

del estímulo transmisor. Es asi que un receptor con alta afinidad va mostrando una rápida

disminución de la misma ante agonistas, por fosforilación (inhibición) del receptor por una kinasa

específica del receptor. Cuando se fosforila el receptor se produce su secuestro dentro de la

membrana y hacia el citoplasma (internalización) haciéndose inalcanzable para el agonista.

Receptores beta-adrenérgicos

Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los β-AR con sus tres subtipos β1, β2 y β3 ; 2) la

familia de los α-AR (con sus tipos α1 y α2).

Los miocitos cardiacos expresan por lo menos 6 tipos de receptores adrenérgicos[54]:

β1, β2, β3, α1A, α1B y α1D . Los miocitos no parecen expresar α2 en la mayoría de las especies. Tanto

los β1 como los β2 se acoplan a la proteína Gs que lleva a activación de la adenilciclasa y

producción de AMPc. Por el contrario, β2 puede acoplarse a Gs y Gi .. Se han encontrado

receptores β3 en corazones humanos y de roedores, pero su función no es conocida. La activación

crónica de los β1 induce apoptosis miocítica, probablemente por activación independiente de los

canales L de calcio con aumento del calcio intracelular llevando a la activación de la calmodulín

kinasa; esta acción es bloqueada por la inhibición de la proteín kinasa A. La activación de los

receptores β2 tiene efecto antiapoptótico.

Hay distinta densidad de receptores β1 en el corazón, mostrando el nódulo sinusal 7 a 8 veces

mayor número de receptores que el músculo atrial o ventricular.

El número de receptores en la membrana puede aumentar o disminuir, en la llamada "regulación hacia arriba" o "hacia abajo" ("upregulation" y "downregulation"). La regulación hacia abajo se debe a internalización del receptor o a su degradación o inactivación, y también a disminución de su síntesis.


33

Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenérgicos (βAR) β1, β−2 y β−3. El βAR se

acopla a la adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (Gs) y asi produce AMPc, quien

a su vez se liga a la proteínkinasa A(PKA) la que fosforila: a) canales iónicos y proteínas que

intervienen en el metabolismo normal ; b) proteínas contráctiles y c) enzimas metabólicas. La

fosforilación de los canales de Ca++

Tipo L produce mayor entrada de Ca++

en la célula el cual

gatilla la liberación de Ca++

(CICR=Calcium Induced Calcium Release) del retículo sarcoplásmico

(RS) por activación de receptores ryanodínicos (fosforilados por la PKA). La mayor disponibilidad

de Ca++

para las proteínas contráctiles aumenta la fuerza contráctil del miocito y también se facilita

la relajación por fosforilación de la troponina I y del fosfolambán (éste deja de inhibir la bomba de

Ca++

del RS). Es decir que la activación del β-AR en el corazón normal aumenta el balance del

Ca++

por mayor liberación y mayor tasa de recaptación Fig.3-7 Es fundamental recordar los pasos que siguen a la estimulación simpática[6]: 1) Liberación de

N-A; 2) Ligadura de N-A al receptor β; 3) Activación de la proteína G; 4) la proteína G aumenta la

actividad catalítica de la adenilciclasa; 5) la adenilciclasa genera AMP cíclico; 6) el AMPc activa la

Proteín Kinasa A (PKA); 7) la PKA fosforila los canales de Ca++ ; 8) se incrementa la entrada de

Ca++; 9) la entrada de Ca++ induce aumento de la liberación del ión (CICR) por los canales

intracelulares; 10) esta liberación de Ca++ intracelular se liga a la troponina; 11) el complejo Ca++-

troponina-trombomodulín aumenta el número de moléculas de actina disponibles; 12) se aumenta

el número de interacciones actina-miosina; 13) hay aumento de la contractilidad; 14 Hay aumento

del volumen sistólico (VS).

La excesiva activación simpática en la IC produce un regulación hacia abajo de los β-ARs que

va a dar lugar a resistencia del miocardio insuficiente a las catecolaminas. En una revisión de

Böhm y Lohse[55]

sobre receptores en IC se señala que la regulación hacia abajo está gatillada por

dos kinasas, la beta-receptor kinasa (β-ARK) y la proteín-kinasa dependiente del AMPc (PKA).

Estas modificaciones se deben a la estimulación excesiva de los β1 por la N-A y en menor grado

por la estimulacion de β2. La βARK es miembro de la familia de receptores de proteín-kinasas

acoplados a las proteínas G, juega un papel importante en el desacoplamiento de los receptores β.

La activación del β-AR lleva a la fosforilación (activación) de la βARK quien a su vez fosforila

(inhibición) al β-AR. La inactivación de éste por la βARK involucra a una proteína inhibitoria

llamada β-arrestina, quien bloquea la interacción entre el β-AR fosforilado y la proteína G. El

ARNm (Acido Ribonucleico mensajero) de la βARK está aumentado en la IC, pero no la arrestina.

ACTUALIZACIÓN 30/08/2007 Las GRK fosforilan a receptores ocupados por agonistas, participando asi en la desensibilización específica a agonistas y aumentan la afinidad del receptor a las β-arrestinas; estas últimas impiden el acoplamiento de la G proteína. Las β-arrestinas facilitan el ensamblado de complejos proteicos tales como las kinasas reguladas por señales ERK y las tirosino-kinasas. Las β-arrestinas intervendrían en la activación por el β1AR del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR=Epidermal Growth Factor), de acción cardioprotectora en respuesta a la administración crónica de catecolaminas. Este último proceso requiere la presencia de las GRKs. Los fosfolípidos de fosfatildil-inositol tienen un rol importante en la regulación hacia abajo de los receptores. Perrino C, Rockman HA.: Reversión of cardiac


34

remodelIng by modulation of adrenergic receptors: a new frontier in heart failure. Curr Opin Cardiol 2007;22:443-49. Es bien establecido que la función de los canales de Ca++ está regulada por la estimulación

simpática[56]. La activación de los βAR lleva a la fosforilación dependiente de las PkA de los

canales L de Ca++. Mientras que la estimulación de los αAR inhiben la respuesta de los canales

de Ca++[57].

El sistema de receptores beta-adrenérgicos está alterado en la IC. Hay disminución de su

capacidad de respuesta por disminución de la densidad de los receptores β-1 más disminución de

la sensibilidad, creando así una regulación hacia abajo de estos receptores, probablemente

vinculada al aumento de la actividad de las kinasas del receptor acopladas a la proteína G.

La cuantía de la regulación hacia abajo de los receptores se relacionan con la severidad del

proceso, habiéndose interpretado tradicionalmente este fenómeno como perjudicial para la

comprometida función del corazón insuficiente, por lo cual se propuso que la restitución de la

respuesta del receptor β-1 podría ser una estrategia para mejorar la función cardiaca. Sin embargo

actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulación sostenida o

la mayor expresión de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuación de la IC, mientras que

el bloqueo de los receptores β- mejora la supervivencia en la IC. La disminución de respuesta de

los receptores β-1 es entonces un mecanismo protector. Cuando hay expresión en exceso de la

subunidad α de la Gs hay aumento de la respuesta a las catecolaminas pero luego aparece

hipertrofia miocítica, fibrosis e IC.

También es de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede

estar la hiperfosforilación de los receptores ryanodínicos, llegándose por ese mecanismo a la IC.

Estos resultados experimentales explicaría porqué la remoción aumentada del Ca++ intracelular en

la diástole por medio de la fosforilación ampliada del fosfolambán no llega a compensar la

liberación exagerada de Ca++ por el RS[58].

ACTUALIZACIÓN 30/07/2007 Los receptores β3 se expresan abundantemente en el tejido adiposo. Su activación produce lipólisis en adipocitos blancos y termogénesis en marrones. Su presencia se fortifica por presencia de proteínas de receptor β3 en los ventrículos de corazones con y sin insuficiencia. La activación de los β3 disminuye la contractilidad por activación de la proteína Gi (inhibitoria) y del camino de la NOs (sintasa del óxido nítrico). Altan VM, Arioglu E, Guner S, Ozcelikay AT : The influence of diabetes on cardiac β-adrenoceptor subtypes. Heart Fail Rev 2007;12:58-65

Proteínas G y receptores acoplados ( GPCR).

Las proteínas G (guanine nucleotide-binding proteins) están compuestas por una subunidad α y

una subunidad βγ (complejo ligado al GTP). Cuando se activa a la proteínas G a través de los

receptores se produce un cambio de GDP (guanosindifosfato) por GTP (guanosíntrifosfato) por la

subunidad α,β,γ seguida de disociación de esta subunidad del complejo βγ. Ambas subunidades

tienen capacidad de trasmitir mensajes. Los tipos de señales generadas dependen de las

subunidades específicas que forman una determinada proteína G, asi como de la disponibilidad de


35

distintos efectores. Las señales mas importantes son la de estimulación (αs) y las de inhibición (αi)

y la estimulación de fosfolipasa C(αq). Las subunidades βγ pueden estimular o inhibir ciertas

isoformas de adenilcilasa y activar débilmente la fosfolipasa C; además intervienen en la función

de ciertos receptores de kinasas acoplados a las proteínas G. La mayoría de los receptores usan

un camino preferido: Los β-AR activan la adenilciclasa vía G�s; los α1-AR activan la fosfolipasa C a

través de Gαq, y los α2-AR inhiben la adenilciclasa (vía subunidades G�i y Gβγ). Fig.3-9 .

La actividad inotrópica del complejo Receptor-proteína G-adenilCiclasa (RGC) está altamente

regulada. En presencia de un agonista la actividad rápidamente se desvanece por

desensibilización del RGC. Un importante componente de la desensibilización es la fosforilación

de receptores activados por miembros de la familia GRK (G-protein-coupled Receptor Kinase). La

βARK-1 es una GRK-2 que fosforila β1AR y β2AR cuando están en la forma activada. Aunque la

βARK juega un papel importante en la desensibilización en el corto plazo, la exposición durante

largo tiempo a un agonista se asocia con una disminución del mRNA (mensajero del ácido

ribonucleico) que codifica al βAR[59].

Diversas hormonas y neurotrasmisores actúan a través de receptores acoplados a la proteína

G (GPCR=G-Protein-Coupled-Receptor). Las vías de comunicación GPCR son complejas y

constan de por lo menos un receptor, una proteína G y un efector, y también se asocian con otras

proteínas. Estas últimas pueden desempeñar distintas funciones : 1) Intermedian directamente en

el señalamiento que parte desde el receptor (como es el caso de las G); 2) Regulan el

señalamiento del receptor controlando localización y tráfico de señales; 3) Modulan la

conformación alostérica alterando las propiedades bioquímicas y otras funciones del receptor; 4)

Ligan varios efectores al receptor, creando un armazón. Estos roles no se excluyen entre si.

Cada proteína asociada al GPCR puede cumplir uno, dos o todos los roles. Las proteínas tipo

estructural o armazón pueden ser definidas como proteínas asociadas a dos o más compañeros

para aumentar la eficiencia y/o especificidad de las vías de señalamiento celular. y han despertado

un marcado interés en los investigadores[60].

Los GPCR tienen la característica de poseer siete dominios transmembrana , e interactúan con

una amplia gama de mensajeros químicos. La estimulación de los GPCR maneja la iniciación de

señales intracelulares múltiples, incluyendo las de los caminos controlados por las adenilciclasas o

fosfolipasas o canales iónicos, asi como por cascadas de kinasas (ERK, ERK/MAPK, JNK, p38,

ERK5) y por la ruta Akt/PI3K[61]. Son mediadores centrales de casi todos los aspectos de la

biología cardiovascular. Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y beta-adrenérgicos, los

muscarínicos, los de angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y de

vasopresina[62]. Los GPCR son fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las

proteínas beta-arrestina (estas facilitan la endocitosis de los GPCR).

Se supone que ciertas alteraciones en las proteínas G intervienen en el desarrollo de la IC. El

mRNA de la Gi está aumentado en la IC terminal y en modelos experimental de IC. La función

contráctil alterada de los miocitos es improbable que sea la causa de la disfunción contráctil global,

observándose regulación hacia abajo de los receptores β en los cardiomiocitos. En el caso de


36

infarto de miocardio la más probable explicación de la disfunción cardíaca es el aumento del

colágeno intersticial en la matriz extracelular (remodelación); tal aumento restringe el acortamiento

de las células cardiacas o causa reducciones en la trasmisión de fuerzas y en el acoplamiento

mecánico[63].

La catecolaminas en exceso ejercen efectos perjudiciales sobre el corazón[64], como podemos

ver en el Cuadro 3-1. y en la Fig. 3-3.

La estimulación de los β-AR por las catecolaminas puede verse afectada en la IC: 1) Hay

inicialmente un aumento de la actividad adrenérgica cardíaca con/sin desarrollo de cambios

estructurales (HVI) y 2) aparecen secundariamente alteraciones de los mecanismos βadrenérgicos

como respuesta compensatoria que trata de dejar de lado los efectos de los cambios primarios[65]

.

El β−AR es una glucoproteína con una terminación amino extracelular, siete dominios hidrofóbicos

transmembrana y una terminación intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminación amino

están involucrados en el acoplamiento con la proteína G, héterotrimérica con sus tres subunidades

α,β,γ . La proteína G acoplada con el β-AR representa una unidad Gsα quien confiere especificidad

de sustrato e interviene estimulando el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa,

pudiendo además modular los canales de Ca++

tipo-L y canales de Na+.

La adenilciclasa es imprescindible para la trasmisión de la señal que viene del receptor y que

ha interactuado con las proteínas G, y puede presentar alteraciones en la IC. Ishikawa[66]

ha

encontrado disminución de los tipos V y V-I de adenilciclasa en modelos de IC en el perro inducida

por marcapaseo. Fig. 3-8

Las proteínas RGS (Regulator of G protein Signalling) regulan negativamente los efectos de las

proteínas G[67]. Desactivarían las subunidades alfa de las familias Gα-i y Gαq, y mediarían el

señalamiento de la Gβγ. La RGS4 puede ser inducida en la IC para regular caminos de

señalamiento en respuesta a la hipertrofia, y dan pie a la existencia de un asa de retroalimentación

negativa para la regulación a largo plazo de la hipertrofia.

En la IC la hiperactividad simpática provoca regulación hacia abajo (internalización) de los βAR.

Hay además un aumento de la proteina Gi. Por lo contrario la subunidad catalítica de la

adenilciclasa, la proteína Gs y las unidades βγ permanecen sin cambios. El aumento de la Gi

puede suprimir la actividad de la adenilciclasa en ausencia de regulación hacia abajo de βAR[68]

.

. La alteración del sistema de señalización de βAR, fundamentalmente por regulación hacia abajo,

y la disminución de la actividad de la adenilciclasa son seguros marcadores de IC[69]

.

En condiciones normales la relación de los receptores β-1 con los β-2 es como 80:20 y en la IC

pasa a ser 60:40, indicando regulación hacia abajo selectiva para los β-1. Cuando se administran

antagonistas de los β-1 tales como los bloqueantes beta-adrenérgicos los βAR se "externalizan"

aumentando así su sensibilidad a los agonistas (el carvedilol no produce cambios en los

receptores). Fig. 3-4.

Hay una relación inversa entre el cociente entre Proteína Gs/Gi y tasa de supervivencia[70]

. La


37

estimulación neurohormonal precoz y continuada es perjudicial como se ha visto en el SOLVD[9]

,

SAVE[71]

y CONSENSUS[72]

.

En el cuadro 3-2 se resumen los

cambios operados en los receptores y

sistemas de señalamiento, según

Opie[73]

.

La activación del SNS es

importante en la génesis de arritmias

ventriculares, favoreciendo el

mecanismo de reentrada o actividad

desencadenada (gatillada) y

aumentando el automatismo[74]

. De

esta forma interviene en la aparición

de muerte súbita. También contribuye

a la isquemia y a trastornos

electrolíticos como la hipopotasemia.

Bristow y col[75]

han presentado numerosas publicaciones sobre los caminos β−adrenérgicos en

el miocardio normal y en el de la IC y uno de sus conceptos es que desde el punto de vista de la

regulación de la contractilidad el corazón humano debería ser considerado "un órgano β

adrenérgico” dado que descansa en la actividad β para aumentar la contractilidad. El corazón

humano, distinto de otras especies, contiene una relativamente alta proporción de receptores β2

que están acoplados a la adeniciclasa y a la contracción muscular.

En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulación hacia abajo de β1. 2)

Desacoplamiento de receptores β2 (interviene probablemente un incremento de proteína Gi); 3) Sin

cambios en Gs o subunidad catalítica. 4) Función receptor beta-ciclasa alterada.

ACTUALIZACIÓN 30/08/2007 La regulación hacia abajo de los receptores b-adrenérgicos (bARs) en caso de insuficiencia cardiaca requiere hacer que el receptor sea blanco de la fosfoinositol-3-kinasa (PI3K)-γ y que haya redistribución de βARs en compartimentos endosómicos.. Los autores investigaron los efectos de descargar mecánicamente (Asistencia mecánica ventricular) al corazón sobre la regulación de la actividad de PI3Kγ y la distribución intracelular de βARs. También investigaron si el desplazamiento de PI3Kγ desde βARs activados restituye la respuesta a los agonistas en los miocitos insuficientes. Los resultados indican que los βARs sufren un secuestro intracelular que es revertido por la asistencia mecánica. Dicha asistencia mecánica lleva a una reversión completa de la activación de PI3Kγ y βARK1 asociada a PI3K. El desplazamiento de la activa PI3K de la βARK1 restituye la capacidad de respuesta de los βAR en miocitos en insuficiencia. Se demuestra que la descarga mecánica del corazón insuficiente mengua los estables reservorios intracelulares de βARs, promoviendo redistribución de los receptores hacia la membrana plasmática. Perrino C, Schroder JN, Lima B, et al.: Dynamic Regulation of Phosphoinositide 3-Kinase-γ Activity and β-Adrenergic Receptor Trafficking in End-Stage Human Heart Failure. Circulation 2007;116:e Before printing

Cuadro 3-2. Cambios en receptores y sistemas de señalamiento en IC[68] Receptores

1. β1-AR regulados hacia abajo (disminución de densidad y actividad)

2. β2-AR sin cambios en densidad, con desacoplamiento funcional

3. α1-AR relativamente aumentados en densidad

4. Receptores de VIP (Vaso Intestinal Peptide) con mayor afinidad

Proteínas G

1. Aumento de Gi e inhibición de la adenilciclasa

2. Gs normal o disminuida

Adenilciclasa

Disminución de actividad con menor producción de AMPc

AMPc

Producción alterada, probablemente por inhibición de la adenilciclasa

Transporte de Ca++

Disminución de captación y/o liberación por el Retículo Sarcoplásmico

“Transient” dificultado


38

Receptores alfa-adrenérgicos

Los α1-AR activan 2 proteínas G compuestas de las subunidades αq/β

1/γ

3 y α

11/β

3/γ

2 llevando a

un aumento de la concentración de Ca++

intracelular. Por activación de la fosfolipasa C� se

hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y subsecuente

liberación de Ca++

del almacen intracelular[76]

. Figura 3-5

La vía α1 está mínimamente representada en el miocardio siendo la activación IP3 solo

marginal. Su densidad no cambia en la IC o aumenta ligeramente mostrando que no es

compensador en esa circunstancia, aunque puede tener un papel en la hipertrofia ventricular.

La estimulación de α1-AR parece asociarse a activación de los canales de Ca++ e inhibición de los

canales de K+, además puede afectar las tasas de intercambiadores como Na+/H+ y Na+/Ca++[10].

El bloqueo de los receptores

miocárdicos alfa-adrenérgicos causa

importantes efectos inotrópicos y

lusitrópicos en el corazón en insuficiencia

pero no en el corazón sano[77]

. Los efectos

parecen ser mediados por el aumento de la

liberación de N-A por los nervios cardíacos

secundaria al bloqueo de los receptores

presinápticos α2-adrenérgicos. En el

hombre la estimulacion de los receptores α-

adrenérgicos provoca respuesta inotrópica

positiva, y algunos estudios sugieren que se retarda la relajación.

Las grandes arterias tiene abundante cantidad de receptores α1, y su activación por la

adrenalina (A) y nor-adrenalina (N-A) indica que participan muy importantemente en la regulación

del flujo sanguíneo por la vasoconstricción[78]. Parece ser que los receptores α1 juegan un rol

relevante en la fisiopatología de la hipertrofia ventricular. Luego de isquemia se presenta

disfunción ventricular y vasoconstricción por activación simpática; cuando se usa un antagonista

adrenérgico se mejora la función ventricular, efecto que no logra un bloqueante beta adrenérgico.

El bloqueo del α1 provoca mejoría del perfil metabólico del paciente hipertenso diabético, como se

ha visto en el estudio GEMINI. El carvedilol por su efecto de bloqueo α1 produce mayor

sensibilidad a la insulina y menor progresión a la microalbuminuria. En el COMET se ha visto

disminución de la presentación de diabetes “de novo” con carvedilol y no asi con metoprolol. El

bloqueo del receptor α1 sería una estrategia apropiada para evitar los efectos adversos de las

catecolaminas sobre el control de la glucemia. El bloqueo α1 aumenta los niveles de HDL y

disminuye los triglicéridos y el colesterol total. Sin embargo los estudios realizados con

antagonistas del receptor α1 tales como el prazosín y el doxazosin no han mostrado resultados

favorables sino más bien perjudiciales en pacientes hipertensos, isquémicos o con IC, aunque si

Figura 3-6. Estimulación alfa-, fosfolipasa C y efectores inositol-3-fosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)


39

lo ha logrado el carvedilol, bloqueante β no selectivo y a su vez α1 . El doxazosin y el prazosin

inducen apoptosis, efecto no observado con el terazosin y el 5-metil-urapidil. Es decir que el

doxazosin sería el responsable de los efectos perjudiciales observados en el estudio ALLHAT,

donde se vió aumento de la incidencia de IC con esa droga. La conclusión es que debe estudiarse

mas a fondo el papel de lor receptores α1 en la fisiopatología de distintos procesos

cardiovasculares.

La estimulación de los receptores presinápticos α2− inhibe la liberación de N-A por las

terminaciones nerviosas. La liberación aumentada de N-A esta substancialmente atenuada por

el mecanismo de inhibición por receptores α2, sirviendo éste como protección del exceso de

estimulación simpática[79]

.

El receptor α1-AR parece estar involucrado en la modulación de hipertrofia miocárdica[10]. Como

hemos visto hasta el presente se han descrito 9 subtipos de receptores adrenérgicos: α1A,B,D;

α2A,B,C; y β1,2,3.[80]. Pero no se ha resuelto sobre el papel e importancia de los diversos subtipos de

receptores postsinápticos y presinápticos. Experimentos con ligandos farmacológicos señalan que

un receptor α2 es el inhibidor presináptico que controla la liberación de N-A[81] , pero en los

estudios en ratones con modificaciones genéticas se han encontrado en la presinápsis dos

subtipos de receptores α2[82] . En tejidos aislados los adrenoreceptores α2A fueron los mayores

reguladores de retroalimentación, pero los α2C también contribuyen a la inhibición de secreción de

N-A por los nervios simpáticos .

Small y col. [83] han planteado la hipótesis de que la combinación de variaciones de los

receptores puede resultar en incrementos de la liberación de N-A y aumento de la función

receptora en el miocitos, predisponiendo a la aparición de IC.

Brede y col.[84] han demostrado en ratones que la ausencia de receptores α2 se asocia con

liberación incrementada de catecolaminas, remodelamiento agresivo del ventrículo,

empeoramiento de los signos de IC y acortamiento de la supervivencia. Se ha investigado

recientemente la estrategia de activación de los receptors α2 en estudios experimentales y

clínicos[85-87].

Dopamina

También intervienen los sistemas dopaminérgicos[88,89]

. Ha sido establecida la existencia de

dos receptores dopaminérgicos denominados DA1 y DA2. La activación de DA1 provoca

vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria, mas natriuresis[89]

. La activación de

receptores DA2, ubicados en los nervios simpáticos posganglionares y en los ganglios simpáticos,

provoca disminución de la liberación de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpáticas.

La dopamina activa a estos receptores asi como a los α1- y β1- adrenérgicos.

La dopamina se sintetiza a partir de la decarboxilación de la L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), e

interviene como intermediario en la formación de N-A y también directamente como

neurotransmisor. Regula la función motora, y periféricamente interviene en la regulación de la


40

excreción renal de Na+ y de la presión arterial. Actúa directamente sobre los receptores β

miocárdicos e indirectamente induciendo la liberación de N-A de la terminaciones simpáticas,

aumentando la contractilidad y la frecuencia cardíaca [89,90]

. La activación de los receptores α1 y α2

causa vasoconstricción. Puede existir una disminución de liberación de N-A cuando la dopamina

estimula los receptores α2 de las terminaciones simpáticas. Con tasas bajas de infusión (0,5-2

µg/kg/m) se activan los receptores DA, y luego, al aumentar la dosis se activan los β1. La

activación de los α se produce con infusiones arriba de 4-6 µg/kg/m. Es práctica habitual aunque

no particularmente útil el uso de la infusión de baja concentración por su efecto diurético; cuando

se llega a 2-5 µg/kg/m se observa incremento del VM, del flujo renal y de la excreción de Na+.

En el riñón la dopamina es sintetizada independientemente, a través de la filtración de L-DOPA

por un transportador de Na+ en el túbulo proximal del nefrón siendo rápidamente decarboxilada

formándose dopamina por la decarboxilasa amino ácida aromática, a su vez regulada hacia arriba

por la dieta alta en Na+ y hacia abajo por la con bajo contenido[91]. Los receptores de dopamina

son de tipo símil-D1 (D1 y D5) que estimulan la adenilciclasa y de tipo símil-D2 (D2, D3 y D4) que

inhiben a la adenilcilcasa. La dopamina es sintetizada en las células del túbulo proximal, y de allí

es enviada a la luz tubular, donde interactúa con receptores símil-D1 inhibiendo el intercambio

Na+/H+ y la bomba Na+,K+-ATPasa, disminuyendo la reabsorción tubular de Na+. Cuando hay

algún exceso de Na+, la dopamina da cuenta de aproximadamente el 50% de la excreción del

mismo. En la HTA se describen dos defectos vinculados a la dopamina: 1) disminución de la

generación renal de dopamina y 2) Defecto del acoplamiento del receptor D1 a la proteína G. Estos

defectos llevan a la retención renal de sodio.

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