DR. KUTAY BİBEROĞLU FİZYOPATOLOJİ VE TANI

PCOS Sempozyumu, 27/28. 02. 2010, EÜTF, Kayseri

Fenotip : folikülogenez“anovülasyon” ;steroidogenez“HA & tek başına E”; metabolizma “tip II DM riski (%8)”defektleri Adinopektin * & proinflamatuarbelirteç (IL-6, TNF, CRP, nötrofil) android obesite (%30-75), viseralyağ artışı, endotel disfonksiyonu& İR - Hİ (%25 - 30 < 30 yaş), metabolik sendrom CVDDislipidemi, CAD, HT, CVA, End. hiperplazi / Ca.

* Adinopektin & IL-6 = HDL & LDL / H İ

Polikistik Over Sendromu• Genelde 2°, üreme çağında veya anovülatuar infertillerde

1° en sık endokrinopati

4

4

[Cushing, akromegali, PRL, tiroid disf., iatrojenik (T, danazol, OCP, glükokort.)]

Klinik / Biyokimyasal Hiperandrojenizm

• T / hirsütizm, sebore, ± akne*, alopezi• PCOS (%65-86) / idiopatik (%15) / HAIR-AN (%1-5) /

CAH (%1-8) / tümör (%0.2)

sT ( tT ≈ N) – over A - adrenal & over T DHEA(S) – adrenal A T

5 α redüktaz aktivitesi T DHT 3 α / β A diol G

o Sekresyon, metabolizma, klerens, periferikdönüşüm, SHBG

* %15-20 PCOS olgusunda, T değil özellikle DHEAS

Spektrum, semptomlar kompleksi…

IUGR, hızlı kilo alımı, yağlı karın (4 yaş), erken pubarş(<8 yaş / DHEA / nötrofil), Hİ, erken menarş, dislipidemi, disadipositokinemi ( adiponektin), PCOS

Perinatal programlanma ; genetik risk (19. Kr. insülin R bölgesi) psikososyal & davranışsal “farklılık”lar

Akantozis nigrikans, akrokordon Uyku apnesi Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı

[T viseral adiposit lipoliz portal (& sist.) non esterifiye FA]

Polikistik Over Sendromu

Erken prenatal androjenik etki –

PCOS tetikleyicisi • Prenatal androjen kaynağı? - fetal programlama (GTH

fazlalığı), maternal hiperandrojenizm (fibrillin-3 gen polimorfizmi, uzun SHBG (TAAAA) allel) veya plasental yetmezlik, steroid biyosentez disregülasyonuKim JJ et al. Fertil Steril 2008; 90:2318–2323Xita N et al. Hum Reprod 2008; 23:693–698Demissie M et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 295:262–268

• Obesite PCOS fenotipi Steckler TL et al. Endocr 150: 1456–1465, 2009

• T fonksiyonel hiperandrojenizm, PCO, LH, insülin rezistansı & anovulatuar infertilite adrenokortikal enzimler, pankreatik-beta hücre kütlesi, bazal GnRH atım jeneratör aktivitesiAbbot DH, Bird IM. Rev Endocr Metab Disord 2009; 10:33–42 Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231

• Prenatal androjen kaynağı? - fetal programlama (GTH fazlalığı), maternal hiperandrojenizm (fibrillin-3 gen polimorfizmi, uzun SHBG (TAAAA) allel) veya plasental yetmezlik, steroid biyosentez disregülasyonuKim JJ et al. Fertil Steril 2008; 90:2318–2323Xita N et al. Hum Reprod 2008; 23:693–698Demissie M et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 295:262–268

• Obesite PCOS fenotipi Steckler TL et al. Endocr 150: 1456–1465, 2009

• T fonksiyonel hiperandrojenizm, PCO, LH, insülin rezistansı & anovulatuar infertilite adrenokortikal enzimler, pankreatik-beta hücre kütlesi, bazal GnRH atım jeneratör aktivitesiAbbot DH, Bird IM. Rev Endocr Metab Disord 2009; 10:33–42 Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231

Hiperinsülinizm - İnsülin RezistansıHiperinsülinizm - İnsülin Rezistansı

•Postnatal androjen fazlalığı Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231

•Mitojen aktive protein kinaz aktivitesinde (MAPK) kalıtımsal mutasyon insülin reseptörü (İnR) & İnR sübstrat 1’de tirosin yerine serin fosforilasyonu McAllister JM. Trends Endocrinol Metab 2006;17:65–71

•İnsülin İnsülin CYP 450 17 CYP 450 17 Ovaryen HA Ovaryen HA (ACTH) adrenal HA(ACTH) adrenal HA SHBG SHBG serb.T serb.T

IGFBP-I •İR İR Hİ Hİ IGF-1 IGF-1 T interna T interna (LH) ovarian (LH) ovarian HAHA Bremer AA, Miller WL. Fertil Steril 2008; 89:1039–1048 Diamanti-Kandarakis E. J Steroid Biochem and Molecular Biol 2008;109:242–246 Asagami T et al. Metabolism 2008; 57:1355–1360

•Postnatal androjen fazlalığı Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231

•Mitojen aktive protein kinaz aktivitesinde (MAPK) kalıtımsal mutasyon insülin reseptörü (İnR) & İnR sübstrat 1’de tirosin yerine serin fosforilasyonu McAllister JM. Trends Endocrinol Metab 2006;17:65–71

•İnsülin İnsülin CYP 450 17 CYP 450 17 Ovaryen HA Ovaryen HA (ACTH) adrenal HA(ACTH) adrenal HA SHBG SHBG serb.T serb.T

IGFBP-I •İR İR Hİ Hİ IGF-1 IGF-1 T interna T interna (LH) ovarian (LH) ovarian HAHA Bremer AA, Miller WL. Fertil Steril 2008; 89:1039–1048 Diamanti-Kandarakis E. J Steroid Biochem and Molecular Biol 2008;109:242–246 Asagami T et al. Metabolism 2008; 57:1355–1360

Hiperandrojenizm nedenleri• Multifaktoryel over >>over >> adrenal > adrenal > adipoz adipoz

• Mikrosomal P450c17 17, 20-liyaz aktivitesi• T. İnterna (PCOS vs non PCOS) A4 20X (P & 17 OH P)

• Hİ, LH, LH/hCG over cevabı Androjen (A) Wickenheisser JK et al. Trends in Endocr Metab 2006;17: 63–69

• Opioid (AGnRh “feedback” supresyonu )• Naltrexone opioid GnRh LH & T

• FSH Granüloza / Teka parakrin etki A Moret M et al. Neuroendocrinology 2009; 89:131–139.Hendriks ML et al. Reprod Biomed Online 2008; 16:765–771Moran C et al. Fertil Steril 2008; 90:2310–2317.Ahmed MI et al. Hum Reprod 2008; 23:2564–2569.Wachs DS et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1827–1833.

Ovaryen Patofizyoloji

• Prenatal / postnatal androjen etkisi adipozite & erişkinlikte PCOS fenotipi

• Çok sayıda antral folikül & teka hücresi 17 hidroksilaz, 17-20 liyaz aktivite artışı HA

• Ekzojen ve endojen faktörler FSH, LH, insülin, AMH & adipokinler [resistin, visfatin,

adiponektin, leptin, TNF-a, IL-6, monosit kemoatraktan protein-1, retinol-bağlayıcı protein 4] vb.

• PCOS adipositleri • Adiposit glükoz transportu aracı Glut 4 Rosenbaum D et al. Am. J. Physiol 1993; 264: E197–202

glikojen sentaz kinaz-3 tirosin fosforilasyonu P450c17 aktivitesi androjen sentezi

• Prenatal / postnatal androjen etkisi adipozite & erişkinlikte PCOS fenotipi

• Çok sayıda antral folikül & teka hücresi 17 hidroksilaz, 17-20 liyaz aktivite artışı HA

• Ekzojen ve endojen faktörler FSH, LH, insülin, AMH & adipokinler [resistin, visfatin,

adiponektin, leptin, TNF-a, IL-6, monosit kemoatraktan protein-1, retinol-bağlayıcı protein 4] vb.

• PCOS adipositleri • Adiposit glükoz transportu aracı Glut 4 Rosenbaum D et al. Am. J. Physiol 1993; 264: E197–202

glikojen sentaz kinaz-3 tirosin fosforilasyonu P450c17 aktivitesi androjen sentezi

Polikistik Over MorfolojisiPolikistik Over Morfolojisi

Fertil, nonhirsüt (NH):%20-30 PCO (>35 %7.8)Fertil, nonhirsüt (NH):%20-30 PCO (>35 %7.8) Gilling-Smith C et al.1994; J Clin Endocrinol Metab 79:1158–65

• 34 vs 44 yaş = PCO - Sağlıklı %6 vs %2 ; Metabolik send. 34 vs 44 yaş = PCO - Sağlıklı %6 vs %2 ; Metabolik send. %10 vs %5%10 vs %5

Korhonen S et al. Korhonen S et al. Fertil Steril 2003;79:1327–1334

Fertil, nonhirsüt (NH):%20-30 PCO (>35 %7.8)Fertil, nonhirsüt (NH):%20-30 PCO (>35 %7.8) Gilling-Smith C et al.1994; J Clin Endocrinol Metab 79:1158–65

• 34 vs 44 yaş = PCO - Sağlıklı %6 vs %2 ; Metabolik send. 34 vs 44 yaş = PCO - Sağlıklı %6 vs %2 ; Metabolik send. %10 vs %5%10 vs %5

Korhonen S et al. Korhonen S et al. Fertil Steril 2003;79:1327–1334

Primordial Primordial primer ve erken antral primer ve erken antral folikül folikül A A GTH bağımsız folikül gelişmesi GTH bağımsız folikül gelişmesi A A Gr. hc. FSH R sayısı & Gr. hc. FSH R sayısı & FSH cevabı FSH cevabı AMHAMH, EGF, TGF , EGF, TGF αα, follistatin & , follistatin & GDF GDF-9 fol. aresti fol. aresti Erken antral folikül Erken antral folikül atrezi atrezi anti-apoptotik faktörler (insulin & BCL-2)anti-apoptotik faktörler (insulin & BCL-2) apopitotik factörler (BCL-1) apopitotik factörler (BCL-1) Homburg R. Homburg R. Hum Reprod 2009;24(7) 1548–1555

Primordial Primordial primer ve erken antral primer ve erken antral folikül folikül A A GTH bağımsız folikül gelişmesi GTH bağımsız folikül gelişmesi A A Gr. hc. FSH R sayısı & Gr. hc. FSH R sayısı & FSH cevabı FSH cevabı AMHAMH, EGF, TGF , EGF, TGF αα, follistatin & , follistatin & GDF GDF-9 fol. aresti fol. aresti Erken antral folikül Erken antral folikül atrezi atrezi anti-apoptotik faktörler (insulin & BCL-2)anti-apoptotik faktörler (insulin & BCL-2) apopitotik factörler (BCL-1) apopitotik factörler (BCL-1) Homburg R. Homburg R. Hum Reprod 2009;24(7) 1548–1555

GDF 9 = “GDF 9 = “growth differentiating factor-9”

PCOS – Genetik geçişPCOS – Genetik geçiş• Çok sayıda aday gen, farklı klinik tablo ve tanı kriterleriÇok sayıda aday gen, farklı klinik tablo ve tanı kriterleri

• Kr. 19p13.2* insülin reseptör geni Urbanec M. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3:103–111

• CYP11a gen CYP11a gen polimorfizm PCOS Sam S et al. Diabetes Care 2008; 31:1237–1241

• Heterojen fenotipHeterojen fenotip -- erkek fenotipi ? ; hormon Rx / yaşlanmayla değişebilen fenotip Goodarzi MO et al. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:398.e1–398.e6.Billargeon JP et al. Diabetologia 2007; 50:2424–2432. Franks S et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3396–3402

• PCOS PCOS % 40 anne & kız kardeşleri PCOS (½ klasik, ½ ovülatuar) Kent SC et al. J Clin Endocinol Metab 2008; 93:1662–1669

• PCOS ve fertil non-PCOSPCOS ve fertil non-PCOS - aile büyüklükleri farksız Goodarzi M. Semin Reprod Med 2008; 26:5–13Nam MM, Strauss JF. Clin Obstet Gynecol 2007; 50:188–204Unluturk U et al. PPAR Res 2007; 2007:1–23

• Çok sayıda aday gen, farklı klinik tablo ve tanı kriterleriÇok sayıda aday gen, farklı klinik tablo ve tanı kriterleri

• Kr. 19p13.2* insülin reseptör geni Urbanec M. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3:103–111

• CYP11a gen CYP11a gen polimorfizm PCOS Sam S et al. Diabetes Care 2008; 31:1237–1241

• Heterojen fenotipHeterojen fenotip -- erkek fenotipi ? ; hormon Rx / yaşlanmayla değişebilen fenotip Goodarzi MO et al. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:398.e1–398.e6.Billargeon JP et al. Diabetologia 2007; 50:2424–2432. Franks S et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3396–3402

• PCOS PCOS % 40 anne & kız kardeşleri PCOS (½ klasik, ½ ovülatuar) Kent SC et al. J Clin Endocinol Metab 2008; 93:1662–1669

• PCOS ve fertil non-PCOSPCOS ve fertil non-PCOS - aile büyüklükleri farksız Goodarzi M. Semin Reprod Med 2008; 26:5–13Nam MM, Strauss JF. Clin Obstet Gynecol 2007; 50:188–204Unluturk U et al. PPAR Res 2007; 2007:1–23

*fibrillin 3 – transforming growth faktör beta ailesinden = follikülogenezde etkili

Obesite

İnsülin reseptörsinyal bozukluğu

İnsülin*

Serbest E2 LH *

FSH Serbest T

A 4

SHBG

Atrezi

Teka (IGF-I)

Endometrial kanser

T T

E 1

Hirsutism

IGFBP-I

*Steroidogenez, p 450 C 17, LH R, IGF 1 R Aromataz, IGFBP-1 yapımı, SHBG yapımı

İnsülin R - tyrosin yerine serin fosforilasyonu

Ob vs non Ob PCOS – 65 vs 20%

Adiposit glükoz transportu aracı Glut 4

PCOS - NIH 1990PCOS - NIH 1990

1.1. Kl. Kl. biyokim. hiperandrojenizm (HA) biyokim. hiperandrojenizm (HA)

2.2. Kronik anovülasyon (AN) Kronik anovülasyon (AN)**

3.3. Aşağıdaki tanıların ekartasyonu Aşağıdaki tanıların ekartasyonu

Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA)Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA)HiperprolaktinemiHiperprolaktinemi Tiroid disfonksiyonuTiroid disfonksiyonuNon-klasik adrenal enzim defektleriNon-klasik adrenal enzim defektleriAndrojenik tümörler, eksojen androjenler Androjenik tümörler, eksojen androjenler Cushing’s sendromuCushing’s sendromu

Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA)Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA)HiperprolaktinemiHiperprolaktinemi Tiroid disfonksiyonuTiroid disfonksiyonuNon-klasik adrenal enzim defektleriNon-klasik adrenal enzim defektleriAndrojenik tümörler, eksojen androjenler Androjenik tümörler, eksojen androjenler Cushing’s sendromuCushing’s sendromu

* amenore %30-40 ; oligoamenore %85-90 PCOS

Prevalans : %6.5-6.8

Rotterdam 2003Rotterdam 2003 “consensus”“consensus” • En az ikisi [ Kl. / Biyo. hiperandrojenizm (HA) ; En az ikisi [ Kl. / Biyo. hiperandrojenizm (HA) ;

Kr. Oligo/anovülasyon ; PCOKr. Oligo/anovülasyon ; PCO** ] ] 1. Kl. 1. Kl. Biyo. HA & Kr. Oligo/anovülasyon Biyo. HA & Kr. Oligo/anovülasyon PCO PCO KLASİK PCOSKLASİK PCOS 2. Kl. 2. Kl. Biyo. HA & PCO & Ovülasyon Biyo. HA & PCO & Ovülasyon

OVÜLATUAR PCOSOVÜLATUAR PCOS ( gizli PCOS )( gizli PCOS )

3. Kr. Oligo/anovülasyon & PCO –3. Kr. Oligo/anovülasyon & PCO – Kl. Kl. Biyo. HA yok Biyo. HA yok NON-HİPERANDROJENİK PCOS ???????? NON-HİPERANDROJENİK PCOS ????????

≥ ≥ 12, 2-9 mm. fol. ; ≥ 10 ml.12, 2-9 mm. fol. ; ≥ 10 ml.

• En az ikisi [ Kl. / Biyo. hiperandrojenizm (HA) ; En az ikisi [ Kl. / Biyo. hiperandrojenizm (HA) ; Kr. Oligo/anovülasyon ; PCOKr. Oligo/anovülasyon ; PCO** ] ]

1. Kl. 1. Kl. Biyo. HA & Kr. Oligo/anovülasyon Biyo. HA & Kr. Oligo/anovülasyon PCO PCO KLASİK PCOSKLASİK PCOS 2. Kl. 2. Kl. Biyo. HA & PCO & Ovülasyon Biyo. HA & PCO & Ovülasyon

OVÜLATUAR PCOSOVÜLATUAR PCOS ( gizli PCOS )( gizli PCOS )

3. Kr. Oligo/anovülasyon & PCO –3. Kr. Oligo/anovülasyon & PCO – Kl. Kl. Biyo. HA yok Biyo. HA yok NON-HİPERANDROJENİK PCOS ???????? NON-HİPERANDROJENİK PCOS ????????

≥ ≥ 12, 2-9 mm. fol. ; ≥ 10 ml.12, 2-9 mm. fol. ; ≥ 10 ml.

Fertil Steril 2004;81:19–25 ; Hum Reprod 2004;19:41–7 2 yeni fenotip2 yeni fenotipPrevalans : 11.9-17.8

PCOS ekartasyonu

• Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA)Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA) 3. Kr. oligo-anovülasyon & PCO & HA FHA : ≥ 6 ay amenore + N (LH, FSH, TSH, PRL & Androjen) Oligo - anovülasyon : %83 PCO

• Hiperprolaktinemi Hiperprolaktinemi (PCOS - % 5-30)

• Tiroid disfonksiyonuTiroid disfonksiyonu (PCOS ve endometriosis olgularında özellikle SCH araştırılmalı)

• Non-klasik adrenal enzim defektleriNon-klasik adrenal enzim defektleri (%1-8 ; HA, H, PCO, kr. OA, IR + ; aynı kısa/uzun dönem komplik.)

• Androjenik tümörler, eksojen androjenlerAndrojenik tümörler, eksojen androjenler % 0.2; tT>150-200 ng/dL ; DHEAS >600-700 μg/dL • Cushing’s sendromu Cushing’s sendromu HA’lerin <%1’i, özgün tablo 24 st idrar kortizol 10-90 Gece pl. Kortizol <15 mcg/dl

• Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA)Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA) 3. Kr. oligo-anovülasyon & PCO & HA FHA : ≥ 6 ay amenore + N (LH, FSH, TSH, PRL & Androjen) Oligo - anovülasyon : %83 PCO

• Hiperprolaktinemi Hiperprolaktinemi (PCOS - % 5-30)

• Tiroid disfonksiyonuTiroid disfonksiyonu (PCOS ve endometriosis olgularında özellikle SCH araştırılmalı)

• Non-klasik adrenal enzim defektleriNon-klasik adrenal enzim defektleri (%1-8 ; HA, H, PCO, kr. OA, IR + ; aynı kısa/uzun dönem komplik.)

• Androjenik tümörler, eksojen androjenlerAndrojenik tümörler, eksojen androjenler % 0.2; tT>150-200 ng/dL ; DHEAS >600-700 μg/dL • Cushing’s sendromu Cushing’s sendromu HA’lerin <%1’i, özgün tablo 24 st idrar kortizol 10-90 Gece pl. Kortizol <15 mcg/dl

“Androgen Excess Society (AES)”2006

• 1-Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenemi

• 2-Ovulatuar disfonksiyon (oligo / anovulasyon) ve/veya PKO görüntüsü

PKO & OA fenotipi ayrı bir grupta incelenmelidir

Prevalans : %10.2-12

NE KADAR ÇOK FENOTİP… NE KADAR ÇOK FENOTİP… O KADAR ÇOK TANI TESTİ…O KADAR ÇOK TANI TESTİ…

Non-klasik Non-klasik Konjenital Adrenal HiperplaziKonjenital Adrenal Hiperplazi

• Klinik / biyokimyasal hiperandrojenizm • Hirsütizm • Kronik anovülasyon • Polikistik overler • İnsülin rezistansı

Pall M et al.(2005)Hum Rep. 84(suppl 1) s422

PCOS ile aynı kısa / uzun dönem komplikasyonlar ?

Aynı spektrum ?

• Klinik / biyokimyasal hiperandrojenizm • Hirsütizm • Kronik anovülasyon • Polikistik overler • İnsülin rezistansı

Pall M et al.(2005)Hum Rep. 84(suppl 1) s422

PCOS ile aynı kısa / uzun dönem komplikasyonlar ?

Aynı spektrum ?

PCOS spektrumunda abartılı genişleme…PCOS spektrumunda abartılı genişleme…

Rott-PCOS (1.5 X) > NIH-PCOS

WHO-II içinde PCOS tanısı %55 %91

Rott-PCOS - obesite, İR ; metabolik dilüe..

Klasik PCOS sıklığı : 6-8% ??

PCOS spektrumunda abartılı genişleme…PCOS spektrumunda abartılı genişleme…

Rott-PCOS (1.5 X) > NIH-PCOS

WHO-II içinde PCOS tanısı %55 %91

Rott-PCOS - obesite, İR ; metabolik dilüe..

Klasik PCOS sıklığı : 6-8% ??

Broekmans FJ (2006) BJOG 113:1210–17

Hangi testler yapılsın?

• A. FSH, LH, estradiol, 17-OH projesteron

• B. DHEAS, testosteron

• C. TSH, PRL

• D. Vajinal ultrason

• E. Hepsi

• A. FSH, LH, estradiol, 17-OH projesteron

• B. DHEAS, testosteron

• C. TSH, PRL

• D. Vajinal ultrason

• E. Hepsi

FSH & LH & 17 OH PFSH & LH & 17 OH P

GnRH atım sıklığı LH/FSH (1.5) Klasik PCOSKlasik PCOS - 34% ; Ovülatuar PCOSOvülatuar PCOS - 10% İdiopatik HA - 20İdiopatik HA - 20%

Carmina E. Fertil Steril 2006;85:1582–5

• Non-obes PCO – LH > obes PCO• Hİ LH ; Kilo kaybı LH • Sık örnekleme & BMI ile düzeltme %90 LH

Taylor A.(2006) Fertil Steril 86(Suppl 1):S12

LOCAH – pre-ov. <200 (N) ; 200-800 (?) ; >800ng/dL (AN)

GnRH atım sıklığı LH/FSH (1.5) Klasik PCOSKlasik PCOS - 34% ; Ovülatuar PCOSOvülatuar PCOS - 10% İdiopatik HA - 20İdiopatik HA - 20%

Carmina E. Fertil Steril 2006;85:1582–5

• Non-obes PCO – LH > obes PCO• Hİ LH ; Kilo kaybı LH • Sık örnekleme & BMI ile düzeltme %90 LH

Taylor A.(2006) Fertil Steril 86(Suppl 1):S12

LOCAH – pre-ov. <200 (N) ; 200-800 (?) ; >800ng/dL (AN)

HYPOTİROİDİHYPOTİROİDİ

SHBG

FreeA FreeE

TRH Dopamin GnRH

PRL, TSH, LH

Oligomenore : 23 vs 8 % ; Amenore : 12 vs 0 %Oligomenore : 23 vs 8 % ; Amenore : 12 vs 0 %Arojoki M et al. Gyn Endoc 2000:14:127–31; Bjoro T et al. Eur J Endocr 2000: 143; 639–47 Krassas GE et al. Clin Endocr 1999: 50;655–59 ; Joshi J.V et al. J Postgrad Med 1993: 39; 137–41

AITD & İnfertilite*RR = 2·1 (1·7– 2·6)

44 vs. 9%26·9 vs. 8.3 %Poppe K et al.Clin Endoc 2007: 66;309–21

Klasik PCOS >>>Klasik PCOS >>> Ovülatuar PCOS > Ovülatuar PCOS > idiopatik HA idiopatik HA

• tT vs. sT vs. FAİ (<5)tT vs. sT vs. FAİ (<5)

[ total T[ total T (nmol / L)(nmol / L) / SHBG/ SHBG (nmol / L)(nmol / L) ] x 100 ] x 100 • tT & sT – güvenirsiz tT & sT – güvenirsiz **

• Yeni in-vitro “bioassay”ler Roy P et al. Hum Reprod Update 2008; 14:73–82

• Yüksek duyarlı PSA ölçümü Vural B et al. Obstet Gynaecol Res 2007; 33:166–173

Klasik PCOS >>>Klasik PCOS >>> Ovülatuar PCOS > Ovülatuar PCOS > idiopatik HA idiopatik HA

• tT vs. sT vs. FAİ (<5)tT vs. sT vs. FAİ (<5)

[ total T[ total T (nmol / L)(nmol / L) / SHBG/ SHBG (nmol / L)(nmol / L) ] x 100 ] x 100 • tT & sT – güvenirsiz tT & sT – güvenirsiz **

• Yeni in-vitro “bioassay”ler Roy P et al. Hum Reprod Update 2008; 14:73–82

• Yüksek duyarlı PSA ölçümü Vural B et al. Obstet Gynaecol Res 2007; 33:166–173

**T vs ET vs E22 - A halkasında 1 çift bağ & C 18’de 1 metil grubu farklı - A halkasında 1 çift bağ & C 18’de 1 metil grubu farklı

Androjenler

Androjenler

DHEA-S yaş düzeltilince 20-25% DHEA-S yaş düzeltilince 20-25% Kumar A et al.(2005) Clin Endocrinol 62:644 –9Kumar A et al.(2005) Clin Endocrinol 62:644 –9

• Yaş (> 30 Yaş (> 30 )) & ırk (siyah & ırk (siyah ) ) Winters, S.J et al (2000) Fertil Steril 73; 724–29Winters, S.J et al (2000) Fertil Steril 73; 724–29

• BMI BMI – DHEA (S) ilişkisi ? ( -* / +** )– DHEA (S) ilişkisi ? ( -* / +** ) **Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49

****Barrett-Connor E et al., (1996) J Clin Endoc Metab, 81, 59–64Barrett-Connor E et al., (1996) J Clin Endoc Metab, 81, 59–64

• HI - adrenal androjen ilişkisi ?HI - adrenal androjen ilişkisi ? ( -* / +** )( -* / +** ) **Kauffman RP(2006) Fertil Steril 85:1010–6Kauffman RP(2006) Fertil Steril 85:1010–6

****Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49

DHEA-S yaş düzeltilince 20-25% DHEA-S yaş düzeltilince 20-25% Kumar A et al.(2005) Clin Endocrinol 62:644 –9Kumar A et al.(2005) Clin Endocrinol 62:644 –9

• Yaş (> 30 Yaş (> 30 )) & ırk (siyah & ırk (siyah ) ) Winters, S.J et al (2000) Fertil Steril 73; 724–29Winters, S.J et al (2000) Fertil Steril 73; 724–29

• BMI BMI – DHEA (S) ilişkisi ? ( -* / +** )– DHEA (S) ilişkisi ? ( -* / +** ) **Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49

****Barrett-Connor E et al., (1996) J Clin Endoc Metab, 81, 59–64Barrett-Connor E et al., (1996) J Clin Endoc Metab, 81, 59–64

• HI - adrenal androjen ilişkisi ?HI - adrenal androjen ilişkisi ? ( -* / +** )( -* / +** ) **Kauffman RP(2006) Fertil Steril 85:1010–6Kauffman RP(2006) Fertil Steril 85:1010–6

****Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49

Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231

Vajinal Ultrason

Kronik anovülasyon – endometrium morfolojisiKronik anovülasyon – endometrium morfolojisi Polikistik Over Morfolojisi – Polikistik Over Morfolojisi – RRo o multikistik / multifoliküler overmultikistik / multifoliküler over

• **En az 1 overde 2-9 mm En az 1 overde 2-9 mm 12 folikül / over & ekodens 12 folikül / over & ekodens stroma stroma ±± [[ 10 mL 10 mL**(0.523 x 3 boyut)] (0.523 x 3 boyut)]

• PCOS olguları >%80, anovülasyon 57%, amenore 26%PCOS olguları >%80, anovülasyon 57%, amenore 26%

Kronik anovülasyon – endometrium morfolojisiKronik anovülasyon – endometrium morfolojisi Polikistik Over Morfolojisi – Polikistik Over Morfolojisi – RRo o multikistik / multifoliküler overmultikistik / multifoliküler over

• **En az 1 overde 2-9 mm En az 1 overde 2-9 mm 12 folikül / over & ekodens 12 folikül / over & ekodens stroma stroma ±± [[ 10 mL 10 mL**(0.523 x 3 boyut)] (0.523 x 3 boyut)]

• PCOS olguları >%80, anovülasyon 57%, amenore 26%PCOS olguları >%80, anovülasyon 57%, amenore 26%

*Ro COC, CL, >10 mm fol, kist, asimetri * > 7–7.5 cm³ Carmina E. Fertil Steril 2005

• Açlık insülini 10-20 IU/ml • AKŞ / insülin 4.5• glükoz (2 st. post 75 gm.) N < 140, AN 140-199, NIDDM (tip II) 200mg/dL• insülin (1 & 2 st. post 75 gm.) > 80-100 (Hİ), >300 IU/ml (ağır Hİ & İR)

• Açlık insülini 10-20 IU/ml • AKŞ / insülin 4.5• glükoz (2 st. post 75 gm.) N < 140, AN 140-199, NIDDM (tip II) 200mg/dL• insülin (1 & 2 st. post 75 gm.) > 80-100 (Hİ), >300 IU/ml (ağır Hİ & İR)

Hİ – İR Tanısı

HOMA-IR : (İdeal normal-kilolu <35 yaş HOMA-IR: 1.0 mol U/L2) [mmol/L glukoz(mg/dL x 0.05551)xU/mL insulin]/22.5 veya[mg/dL glükoz x U/mL insulin] / 405 (homa.calculator@dtu.ox.ac.uk/favicon.ico)Quantitative Insulin Sensitivity Check Index – HOMA-IR’in log değişimi (QUICKI) 1 / [ log (İnsülin 0 U/mL)* + log (Glükoz 0 mg/dL)**]Normal- insülin : 12 mU/mL;Glükoz / insülin : 6.4; HOMA : <3.90mol mU/L2 ; QUICKI : 0.332PCOS / BMI >28 – IR tanısı %76.7, %95.3, %95.3 Carmina E & Lobo RA (2004) Fertil Steril 82:661

İnsülin Rezistans Sendromu

• Risk faktörleri CVD, HT, NAFLD, AN, PCOSTip 2 DM, CVD, HT aile öyküsüGest. DM, glükoz intolerans öyküsüSedanter yaşam tarzıBMI > 25 kg/m² Obes PCOS - 65% ; zayıf PCOS - 20%

Yaş > 40 ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3)

• Risk faktörleri CVD, HT, NAFLD, AN, PCOSTip 2 DM, CVD, HT aile öyküsüGest. DM, glükoz intolerans öyküsüSedanter yaşam tarzıBMI > 25 kg/m² Obes PCOS - 65% ; zayıf PCOS - 20%

Yaş > 40 ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3)

• Normoinsülinemik obes PCOS vs non-PCOS = CVD riski farksız Normoinsülinemik obes PCOS vs non-PCOS = CVD riski farksız Brinkworth GD et al.(2006) BJOG 113:1308–14

İnsülin Rezistans Sendromu

• IRS tanımı ( ≥ 2 +)

1. TG > 150 mg/dL 2. HDL* < 50 mg/dL 3. KB > 130/85 mm Hg 4. Açlık 110-125 mg/dL

Post-glük.120 dak. 140-200 mg/dL

ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3)

• IRS tanımı ( ≥ 2 +)

1. TG > 150 mg/dL 2. HDL* < 50 mg/dL 3. KB > 130/85 mm Hg 4. Açlık 110-125 mg/dL

Post-glük.120 dak. 140-200 mg/dL

ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3)

Metab. Sendr.* (≥ 3 +)

1. TG 2. HDL 3. Bel > 88 cm.

Bel / kalça > 0.8 4. AKŞ > 110 mg/dL 5. KB > 130 / 85 mm Hg

Metab. Sendr.* (≥ 3 +)

1. TG 2. HDL 3. Bel > 88 cm.

Bel / kalça > 0.8 4. AKŞ > 110 mg/dL 5. KB > 130 / 85 mm Hg

*PCOS vs GENEL(eşit BMI) : 45% vs. 6% (20-29 yaş) ; 53% vs.14% (30-39 yaş) Majör prediktör : s.T & SHBG Essah P&Nestler JE (2006)Fert Ster 86(Supl 1):S18–19

2003 Rotterdam FertSter 2004;81:19-25

*T. kol. / HDL<3.5