Das Maligne Melanom

Marco Weber Universität Bern

Institut für Pathologie Krebsregister des Kanton Bern

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Das Maligne Melanom 1. Einführung 1.1 Krankheitsdefinition

Melanome („schwarzer Hautkrebs“) sind bösartige Neubildungen der Haut, ausgehend von den Pigmentzellen (Melanozyten, melanozytäres System)

Zum melanozytären System gehören Körperregionen, in denen sich primär Melanozyten befinden:

− Integument (Haut, ca. 90 % aller Melanome) − Schleimhäute (z. B. Gastrointestinaltrakt, Genitaltrakt), − Uvea (mittlere Augenhaut, pigmenttragende Schicht, ist für die

Augenfarbe verantwortlich) − Meningen (Hirnhäute)

Melanome treten wesentlich seltener als andere maligne Hauttumoren auf, haben aber die höchste Mortalitätsrate (90 % aller malignen Hauttumoren)

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Melanozyten sind pigmentbildende Zellen und sitzen in der Basalzellschicht der Epidermis, in der Wurzelscheide und im Bulbus des Haarfollikels

Ihre Grösse beträgt ca. 7 Mikrometer und sie machen 5-10 % der Zellen der epidermalen Basalzellschicht aus

Melanozyten bilden das Hautpigment Melanin und geben es an benachbarte hochwandernde Keratinozyten (Hornzellen) ab

Melanin, ein schwarz-brauner oder rötlicher Farbstoff, ist für die Färbung der Haut, Aderhaut und Haare verantwortlich

Ein Melanozyt bildet mit ca. 35 Keratinozyten eine „epidermale Melanineinheit“

Das Maligne Melanom 1. Einführung 1.2 Melanozyten

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Das Maligne Melanom 1. Einführung 1.3 Aufbau der Haut (1)

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Das Maligne Melanom 1. Einführung 1.4 Formen von Hautkrebs

Inzidenz weltweit 2012: 232 Tsd. neue Fälle, davon ca. 100 Tsd. in Europa

Mortalität weltweit 2012: 55 Tsd. Todesfälle, davon 22 Tsd. in Europa

höchste Inzidenzrate weltweit in Australien (48 auf 100 Tsd./Jahr)

ethnische Gruppen wie Afrikaner und Asiaten sind eher selten betroffen

Geschlechtsspezifische Unterschiede: in Europa bei Frauen häufiger als beim Mann, in Nordamerika und Ozeanien umgekehrt

Inzidenz hat sich seit 1973 Jahren weltweit mehr als verdoppelt, vor allem bei sonnenexponierten hellhäutigen Bevölkerungsgruppen in Industrieländern

26 % aller Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre

Inzidenz Schweiz: ca. 2400 Fälle Jahr (6 % aller malignen Tumoren), Mortalität 300 Fälle

fünfthäufigste Krebserkrankung in der Schweiz, höchste Inzidenzrate in Europa (25,8 auf 100 Tsd.) (Jahresdurchschnitt 2007-2011)

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Das Maligne Melanom 1. Einführung 1.5 Epidemiologie

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Das Maligne Melanom 1. Einführung 1.5 Epidemiologie

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Das Maligne Melanom 1. Einführung 1.5 Epidemiologie

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Das Maligne Melanom 1. Einführung 1.5 Epidemiologie

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Das Maligne Melanom 1. Einführung 1.5 Verteilung auf den Körper

Belastung durch UV-Strahlen verursacht u. a. eine Schädigung der DNA im Zellkern von Melanozyten

Die meisten geschädigten Zellen sterben ab (Apoptose), werden repariert oder bereits mutierte Zellen vom Immunsystem entdeckt und elimiert

Bleiben diese Vorgänge aus oder erfolgt nur eine inkomplette Reparatur kann durch Entartung (Mutation) im Verlauf ein Tumor entstehen

Je höhere UV-Exposition desto mehr Schädigungen, somit auch ein höheres Risiko für Mutationen

Weiterhin kann eine übermässige UV-Belastung das Immunsystem schwächen und damit die körpereigne Abwehr von bösartigen Zellen beeinträchtigen

Entstehung bei 1/3 aller Melanome häufig aus einem «Leberfleck» («Pigmentnävus», gutartige Häufung von Melanoyten mit hell-bis dunkelbrauner Färbung)

mit der Anzahl der vorhandenen Leberflecken erhöht sich das Risiko eines malignen Melanoms

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Das Maligne Melanom 2. Pathogenese

Endogene Faktoren Multiple (> 50) Pigmentnaevi (Leberflecke, Muttermale) u/o. dysplastische

Naevi (Anhäufung von atypischen Melanozyten, «unruhigere» Färbung) Heller Hauttyp Rote Haarfarbe Melanom bei Verwandten 1. Grades (erbliche Veranlagung bei ca. 5-10 %) Melanom in der Eigenanamnese Erkrankungen die das Immunsystem beeinträchtigen und schwächen

Exogene Faktoren Übermässige UV-Exposition (häufige und lange Aufenthalte in starkem

Sonnenlicht und/oder Solarium) Häufige Sonnenbrände – insbesondere vor dem 15. Lebensjahr Medikamentöse Immunsuppression (z. B. nach Organtransplantation) Krebserkrankung im Kindesalter, die mit Radio- oder Chemotherapie

behandelt wurde 12

Das Maligne Melanom 3. Risikofaktoren 3.1 endogene/exogene Risikofaktoren

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Das Maligne Melanom 3. Risikofaktoren 3.2 Hauttypen

Wachstum meist von der untersten Schicht der Oberhaut (Basalschicht) aus, dann Ausbreitung in unterschiedliche Richtungen. Unterscheidung nach Richtung der Ausbreitung: 1. Oberflächlich (superfiziell)-spreitendes Melanom (SSM, ca. 60 %) • Wachstum zunächst oberflächlich horizontal, dann vertikal-invasiv • nur sehr leicht erhabene Hautstellen mit unregelmässigen Rändern • Pigmentierung («scheckig) und Farbe uneinheitlich • Lokalisation: an Stellen mit weniger Sonnenexposition (Rücken, Brust, Beine) • Tritt eher bei jüngeren Patienten auf • Langsames Wachstum (Entwicklung über 1-4 Jahre)

2. (Primär) Noduläres Melanom (PNM, ca. 15-20%) • Schnelles Wachstum sofort vertikal • Kann überall auf der Haut auftreten • Erhabene Hautstelle oder Knötchen, im Normalfall relativ symmetrisch • Pigmentierung reicht von dunkelbraun-schwarz über blau-grau bis hin zu

amelanotisch (ganz hell-hautfarben), Färbung häufig gleichmässig

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Das Maligne Melanom 4. Melanomvarianten (1)

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3. Lentigo-maligna-Melanom (LMM, ca. 10-15%) • Wachstum erst radial (strahlenförmig, noch in situ), dann vertikal • Keine Invasion der Dermis (Lederhaut) • Lokalisation meist an Gesicht, Hals und Armen • Uneinheitlich pigmentierter Fleck mit unregelmässigen Rändern • Grösse bis zu 20 cm

4. Akrolentiginöses Melanom (ALM, ca. 5 %) • Wachstum erst radial (schneller als LMM), dann vertikal • Lokalisation überwiegend auf Handflächen, Fussohlen, subungual (unterhalb

des Nagels) sowie an Fingern und Zehen • Häufigster Melanomtyp bei dunkelhäutigen Menschen • Pigmentfleck mit unregelmässigen Rändern, Unregelmässige Pigmentierung

5. Sonderformen (Melanome der Schleim-, Ader- oder Hirnhäute, CUP) • z. B. Aderhautmelanom

Das Maligne Melanom 4. Melanomvarianten (2)

• Histologische Klassifikation, um das T-Stadium für die TNM-Klassifikation bestimmen zu können

• Absolute Dicke des operativ entfernten Tumorgewebes vom Stratum granulosum (liegt 2 Schichten über der Basalschicht) bis zum tiefsten noch nachweisbaren Tumorgewebe

• Gilt als wichtigster prognostischer Marker beim Melanom

• Ursprünglich Einteilung in 5 Stadien • Stadium 1: < 0,75 mm (5 Year-OS >90 %) • Stadium 2: 0,76–1,49 mm • Stadium 3: 1,50–2,49 mm • Stadium 4: 2,50–3,49 mm • Stadium 5: > 3,5 mm

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Das Maligne Melanom 5. Klassifikation 5.1 Tumordicke nach Breslow

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Das Maligne Melanom 5. Klassifikation 5.1 Tumordicke nach Breslow

Histologische Klassifikation, um die «Eindringtiefe» des Tumorgewebes zu bestimmen

Am operativ entfernten Gewebe wird bestimmt, wie weit das tiefste noch nachweisbare Tumorgewebe von der Hautoberfläche entfernt ist

Wichtiger prognostischer Faktor der über die weitere Therapie entscheidet

umfasst 5 Level (Clark-Level) Level I: Alle Tumorzellen befinden sich oberhalb der Basalzellschicht

(entspricht einem melanoma in situ) Level II: Überschreitung der Basalmembran, Invasion in die

Papillenschicht (Stratum papillare) der Dermis. Level III: Invasion bis an die Grenze zur Netzschicht (Stratum

reticulare) der Dermis. Level IV: Invasion in die Netzschicht Level V: Invasion in die Subkutis

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Das Maligne Melanom 5. Klassifikation 5.2 Clark Level («Eindringtiefe» nach Clark)

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Das Maligne Melanom 5. Klassifikation 5.2 Clark Level («Eindringtiefe» nach Clark)

Dermis (Lederhaut)

Epidermis (Oberhaut)

Subkutis (Unterhaut)

Papillenschicht

Grenze Papillen- zu Netzschicht

Netzschicht

Subkutanes Gewebe

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Das Maligne Melanom 5. Klassifikation 5.3 Unterschied Breslow zu Clark

Stadium Tumordicke (Breslow)

Affix, Beschreibung

Tis Melanoma in situ, keine Tumorinvasion (Clark-Level I)

Tx keine Angabe zur TD Stadium nicht bestimmbar1

T1 ≤ 1,0 mm a: ohne Ulzeration2, keine Mitosen b: mit Ulzeration oder Mitoserate/mm2 ≥ 13

T2 1,01–2,0 mm a: ohne Ulzeration, b: mit Ulzeration T3 2,01–4,0 mm a: ohne Ulzeration, b: mit Ulzeration T4 > 4,0 mm a: ohne Ulzeration, b: mit Ulzeration

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Das Maligne Melanom 5. Klassifikation 5.4 TNM-Klassifikation

1 Keine Bestimmung der Tumordicke u/o Ulzeration oder unbekannter Primärtumor 2 Ulzeration: «Geschwürbildung». Höheres Metastasierungsrisiko bei bestehender Ulzeration 3 Mitoserate/mm2: Zellteilungen pro Quadrat-Millimeter

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Das Maligne Melanom 5. Klassifikation 5.4 TNM-Klassifikation

Stadium Beschreibung, Affix N1 1 Lk a: Mikro-Met. (klinisch nicht nachweisbar) b: Makro-Met. (klinisch nachweisbar) N2 2–3 Lk a: Mikro-Met. b: Makro-Met. c: Satelliten- oder In-Transit-Met. ohne Lk-Befall

N3 4 oder mehr Lk, oder «verbackene» Lk oder Satelliten- oder In-Transit-Met. mit Lk-Befall

M1a Met. in Haut, Unterhaut o. distalen Lk und LDH normal M1b Lungen-Met. und LDH normal M1c alle anderen Organ- oder Fern-Met., wenn LDH normal,

oder jede Art von Fern-Met., wenn LDH erhöht

Stadium Primärtumor (pT) N M 5-J-ÜLR 0 Tis N0 M0 n. a. IA pT1a N0 M0 97 % IB pT1b/2a N0 M0 94 /91 % IIA pT2b/3a N0 M0 82 /79 % IIB pT3b/4a N0 M0 68 /71 % IIC pT4b N0 M0 53 % IIIA jedes T, keine Ulzeration (T1a-T4a) N1a/2a M0 78 % IIIB jedes T, mit Ulzeration (T1b-T4b) N1a/2a M0 55 % jedes T, keine Ulzeration N1b/2b M0 48 % jedes T, keine Ulzeration N2c M0 69 % IIIC jedes T, ± Ulzeration N3 M0 38 % IV jedes T, ± Ulzeration jedes N M1 ca. 20 %

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Das Maligne Melanom 5. Klassifikation 5.4 Stadien-Gruppierung und Prognose

Ganzkörperuntersuchung • Inspektion pigmentierter Hautveränderungen unter Verwendung der

ABCDE-Regel mit blossem Auge bzw. Dermatoskop • Inspektion anderer einsehbarer Lokalisationen (Uvea, Rektum, Genitalien) • Palpation der Lymphknotenstationen und Lymphabflussgebiete

Exizsionsbiopsie 1-2 mm im Gesunden, tief ins subkutane Gewebe, bei sehr kleinen Veränderungen auch die Läsion vollständig umfassende Stanzbiopsie

Ab Tumordicke ≥ 1 mm (bzw. ab 0.75 mm bei Alter < 40 Jahren, Ulzeration oder erhöhter Mitoserate): Lymphknoten-/Weichteilsonografie, Sentinel-Lymphknotenbiopsie

Ab Stadium II: Bildgebung mit CT, MRT oder PET-CT

S100B und LDH als laborchemische diagnostische und prognostische Marker bei Verdacht auf bzw. Nachweis von locoregionärer Metastasierung 24

Das Maligne Melanom 6. Diagnostik

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Das Maligne Melanom 6. Diagnostik 6.1 Dermatoskop)

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Das Maligne Melanom 6. Diagnostik 6.1 ABCDE-Regel

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Das Maligne Melanom 6. Diagnostik 6.1 ABCDE-Regel

Primärtumor OP stellt die einzige kurative Therapieoption dar

Chirurgische Exzision bis zur Tiefe der Faszie (untere Grenze der Unterhaut)

Ausreichender Resektionsabstand (Sicherheitsabstand) • In-situ-Melanome (pTis): 5 mm • Melanome bis 2 mm Tumordicke (pT1,2): 10 mm • Melanome > 2 mm Tumordicke (pT3,4): 20 mm • Bei Melanomen an speziellen anatomischen Lokalisationen

(Grenzflächen im Gesicht, Ohren, Finger, Zehen) können reduzierte Sicherheitsabstände verwendet werden

Im kurativem Therapieansatz sollte immer eine R0-Resektion angestrebt werden, bei R1- und R2-Situation sollten Nachresektionen erfolgen

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Das Maligne Melanom 7. Therapie 7.1 Operative Therapie (1)

Regionäre Lymphknoten Sentinel-Lymphknoten-Biopsie bei

• Tumordicke ≥ 1 mm und ohne Hinweis auf locoregionale oder Fernmetastasierung

• zusätzlichen Risikofaktoren (Ulzeration, erhöhte Mitoserate, Alter < 40 Jahre) bereits ab Tumordicke 0.75 mm

Bei Mikrometastasen (in SLNB) und/oder Makrometastasen (klinisch) komplettierende Lymphknotendissektion

Locoregionäre Metastasen Damit sind kutane und subkutane (in-transit- und Satellitenmetastasen)

Metastasen in «unmittelbarer Nähe» des Primärtumors gemeint

Sofern eine R0-Resektion als erreichbar angesehen wird, sollte eine operative Entfernung erfolgen

Fernmetastasen Solitäre Fernmetastasen können operativ entfernt werden, auch wiederholt 29

Das Maligne Melanom 7. Therapie 7.1 Operative Therapie (2)

Adjuvante (postoperative) Radiotherapie bei • R1/R2-Resektion des Primärtumors • In-Transit-Metastasen (Met. In ableitenden Lymphwegen > 2 cm vom

Primärtumor entfernt ohne Lk-Befall) • Satelliten-Metastasen (Met. In ableitenden Lymphwegen < 2 cm vom

Primärtumor entfernt ohne Lk-Befall) • regionären Lymphknotenmetastasen, wenn > 3 LK-Met., Kapselruptur

oder Lk-Met. > 3 cm

Definitive (palliative) Radiotherapie bei inoperablen Melanomen oder bei anderen vorliegenden Kontraindikationen, die gegen eine OP sprechen

Palliative Radiotherapie von Metastasen (Hirn- und Skelettmetastasen)

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Das Maligne Melanom 7. Therapie 7.2 Radiotherapie

Eine adjuvante Chemotherapie ist beim Melanom obsolet

Individuelle Indikationsstellung bei inoperablem Melanom im Stadium III und fernmetastasierten Melanomen (Stadium IV)

Wirksamkeit der Chemotherapie ist sehr begrenzt und oft nur von kurzer Dauer

Insgesamt bessere Ansprechraten und Verlaufsprognosen bei Metastasen im Bereich Haut, Weichteile, Lymphknoten und Lunge (N+, M1a+b) als bei Metastasen im Bereich Leber, Skelett, Gehirn oder generalisierte viszerale Metastasen (M1c)

In der Erstlinienchemotherapie wird bevorzugt eine Monotherapie mit Dacarbazin (DTIC) eingesetzt

off-lable-Use (keine Zulassung in CH, GER) von Temozolomid oder Fotemustin, da diese Medikamente die Blut-Hirn-Schranke überschreiten können und somit auch bei ZNS-Metastasen wirksam sind 31

Das Maligne Melanom 7. Therapie 7.3 Medikamentöse Therapie 7.3.1 Chemotherapie (1)

Eine Kombinationschemotherapie weist zwar höhere Remissionsraten als eine Monotherapie auf, allerdings keine Verlängerung der Überlebensraten sowie ein signifikant erhöhtes Nebenwirkungsprofil

Allerdings kann eine Polychemotherapie in Einzelfällen eine effiziente Behandlung tumorbedingter Symptome bewirken

Beispiele für Kombinationschemotherapien • Bold-Schema: Bleomycin, Vincristin, Lomustin, Dacarbazin • DVP: Darcabazin, Vindesin, Cisplatin • CarboTax: Carboplatin, Paclitaxel • GemTreo: Gemcitabin, Treosulfan

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Das Maligne Melanom 7. Therapie 7.3 Medikamentöse Therapie 7.3.1 Chemotherapie (2)

Interferone sind natürliche Zytokine, die von verschiedenen Körperzellen (z. B. B-Lymphozyten) gebildet werden und eine protektive Wirkung bei viralen Infektionen und neoplastischen Erkrankungen haben

In der Therapie wird gentechnisch hergestelltes Alpha-Interferon (IFNα2a und IFNα2b) eingesetzt

Interferone induzieren Tumorzellen zu einer vermehrten Produktion von MHC-Molekülen, welche eine bessere Erkennung durch zytotoxische T-Lymphozyten und natürliche Killerzellen erlauben (Immunstimulation)

Weiterhin hemmen Interferone die Teilungsaktivität von Tumorzellen

Eine adjuvante (postoperative) Immuntherapie mit Interferon sollte im Stadium IIB/C und St. IIIA-C erfolgen, hierdurch kann ein verlängertes rezidivfreies Überleben erreicht werden

für das Stadium IIA kann optional eine niedrig dosierte Interferontherapie angeboten werden

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Das Maligne Melanom 7. Therapie 7.3 Medikamentöse Therapie 7.3.2 Interferone

Zugelassen für die palliative Therapie sind aktuell die Wirkstoffe Vemurafenib (Zelboraf®) und Dabrafenib (Tafinlar®)

Vor dem Einsatz muss molekularpathologisch am resezierten Tumorgewebe eine Mutation in V600 des B-RAF-Gens nachgewiesen werden

Das B-RAF-Gen ist ein wichtiger Bestandteil des MAP-Kinase-Signalweges, welcher u. a. an Zelldifferenzierung, Zellwachstum und Apoptose (programmierter Zell-Tod) beteiligt ist

Eine Mutation kann zu einer Daueraktivierung der Signalwege führen, die ein gesteigertes Zellwachstum und eine Apoptoseresistenz bewirken

Ca. 50 % aller Melanome weisen eine Mutation auf, nur bei diesen sind die B-RAF-Inhibitoren wirksam

Eine BRAF-Inhibitor-Therapie kann gegenüber einer klassischen Chemotherapie zu eindrucksvollen Remissionsraten führen

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Das Maligne Melanom 7. Therapie 7.3 Medikamentöse Therapie 7.3.3 Kinase-Inhibitoren (B-Raf-Inhibitoren)

Ipilimumab (Yervoy®) ist ein monoklonaler Antikörper und wirkt über die Aktivierung von T-Zellen stimulierend auf die körpereigene Tumorabwehr

Einsetzbar ab der zweiten medikamentösen Therapielinie

Weitere in klinischen Studien befindliche Wirkstoffe: Die Zukunft gehört weiterhin den Thyrosin-Kinase-Inhibitoren: C-Kit-Inhibitoren, z. B. Imatinib (derzeit bei GIST und CML eingesetzt)

• C-kit ist ein Protein welches u. a. eine wichtige Rolle bei der Hautpigmentierung spielt

• C-Kit-Mutationen liegen vor allem häufig bei Schleimhautmelanomen und akrolentiginösen Melanomen vor

MEK-Inhibitoren, z. B. Trametinib • Greifen an einer anderen Stelle im gleichen Signalweg wie die B-RAF-

Inhibitoren an • Sollen in Kombination mit B-RAF-Inhibitoren eingesetzt werden

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Das Maligne Melanom 7. Therapie 7.3 Medikamentöse Therapie 7.3.4 monoklonale Antikörper / Zukunft

Quellennachweis

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