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第四章　循环系统药物第四章　循环系统药物

Circulatory System Agents

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图循环系统图循环系统维持生命最重要的系统

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心血管系统药物心血管系统药物

药物销售额

心血管功能失调

会引起严重的疾病

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心血管药物的分类心血管药物的分类--疾病疾病

强心药

抗心绞痛药物

抗心律失常药物

抗高血压药物

降血脂药物

抗血栓药

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心血管药物的分类心血管药物的分类——作用机制作用机制

作用于离子通道

作用于受体和递质

作用于酶

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心脏与电生理心脏与电生理

心脏是电生理特点最显著的器官

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电生理电生理

带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭

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影响离子通道的药物影响离子通道的药物

离子通道

– 影响心脏的自律性搏动– 还影响血管扩张和收缩

影响离子通道的药物 用于

– 减慢心率– 扩张血管– 抗心绞痛

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神经系统神经系统

中枢神经系统对心血管功能有高度的调节作用

多级神经元参与

各种神经介质（或化学介质）都起到非常重要的影响

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作用于受体的药物作用于受体的药物

作用于中枢的α-受体、咪唑啉受体的药物，可以降低血压

植物神经系统对心脏及血管收缩和舒张均

有直接影响

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酶的影响酶的影响

酶通过合成或分解化学介质

对化学介质传递的信息增大或削弱

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作用于酶的药物作用于酶的药物

磷酸二酯酶的抑制剂

– 对细胞内第二信使 环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷 具有调节作用

– 多种有效的心血管药物

血管紧张素II转化酶抑制剂

– 重要的降血压药物

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第一节　第一节　 ββ--受体阻滞剂受体阻滞剂

β -Adrenergic Block Agents

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ββ--受体受体

主要分布

β1 在心脏

β2 在血管和支气管平滑肌

器官中同时存在β1和β2亚型

– 心房 β1：β2 5：1

– 人的肺组织 β1：β2 3：7

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ββ--受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类

分类方法

– 据两种受体亚型亲和力的差异

1）非选择性β-受体阻滞剂

– 对β1和β2-受体产生相似幅度的拮抗作用

2）选择性β1受体阻滞剂

3）非典型的β受体阻滞剂

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（一）非选择性（一）非选择性ββ--受体阻滞剂受体阻滞剂

本世纪药学进展的里程碑之一

广泛应用

– 心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常– 偏头痛、青光眼

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盐酸普萘盐酸普萘洛尔　　

Propranolol Hydrochloride

O NH

H OH. HCl

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结构与化学名结构与化学名

1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇 盐酸盐

1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride

O NH

H OH. HCl

123

20

结构特点结构特点

O NH

H OH. HCl

取代芳环

仲胺

氧代丙醇（仲醇）

S体—左旋—活性强

用外消旋体

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光学活性光学活性

l > d

药用（±）

O NH

H OH. HCl

*

22

发现发现

异丙肾上腺素是 较强的β-受体兴奋剂

1950年，发现3，4-二氯肾上腺素– β-受体阻滞剂（具有部分激动作用）

丙奈洛尔（Pronethalol）– 在动物试验发现有致癌倾向

HN

OH

HO

HO HN

OH

Cl

Cl HN

OH

异丙肾上腺素Isoprenalin

3,4-二氯肾上腺素DCI

丙奈洛尔Pronethalol

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合成分析合成分析

O NH

HOH

OH

OCl H2N

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合成路线合成路线

OHO

Cl+

OO

H2N

O NH

HOH HCl

O NH

HOH . HCl

25

杂质杂质

α-萘酚

– 未反应的

– 用对重氮苯磺酸盐 出现橙红色

OH

+N+N

SO3H

OH

N N

SO3H

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理化性质理化性质

水溶液为弱酸性（ pKa(HB+) 9.5 ）

对热稳定

对光、酸不稳定

在酸溶液中，侧链氧化分解

O NH

H OH. HCl

*

27

体内代谢体内代谢

水解生成α-萘酚（官能团反应）

再成葡萄糖醛酸甙（结合反应）排出

•侧链氧化成羧基

O OH

H OH

O

2-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸

OH

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同类药物同类药物

纳多洛尔（Nadolol）

– 长效的β-受体阻滞剂血浆半衰期较长

每日口服一次

– 水溶性较大中枢副作用较小

O NH

HOHOH

HO

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超短效药物超短效药物

艾司洛尔（ Esmolol）

– t1/2 8 min – 适用室性上心律失常和急性心肌局部缺血– 几无 副作用

O NH

HOH

O

O

30

结构特点结构特点

引入易代谢失活部分

– 芳基碳链末端有一甲酯– 易被血浆脂酶水解– 水解代谢物，仅微弱活性

O NH

HOH

HO

O

31

软药软药

有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物

苯磺阿曲库铵Atracurium Besilate

N+O

O

OO

O

O

N+ O

O

OO

O

O

SO O

O-

. 2

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软药的优点软药的优点

减少药物的毒副作用

增高治疗指数和安全性

O NH

HOH

O

O

33

34

（二）选择性（二）选择性ββ11受体阻滞剂受体阻滞剂

心房 以β1为主，但同时含有1/4的β2受

体

降低药物的副作用

– 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用

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糖尿病人应用选择性糖尿病人应用选择性ββ11 受体阻滞受体阻滞剂剂

胰岛细胞上的β-受体属于β2 -亚型

非选择性β -受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复

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美托洛尔酒石酸盐　美托洛尔酒石酸盐　

Metoprolol Tartrate

2

. HOOH

O

OH

OH

OO

O NH

H OH

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MetoprololMetoprolol的代谢途径的代谢途径

•脱甲基• 氧化• 去氨基、氧化

脱甲基

氧化

氧化 去氨基，氧化

O NH

HOH

HO

O NH

HOH

HO

OO N

HHOH

OOH

OH

O

O

HOH

O

O NH

HOH

O

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选择性选择性ββ11受体阻滞剂药物受体阻滞剂药物

无支气管收缩的副作用

– 因β1和β2受体亚型的分布和生理功能的不同

从Practolol开始，出现了大量选择性β1受体阻滞剂药物

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结构特征结构特征

4-取代苯氧丙醇胺

– 4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）– 4-醚取代

代表药物

– Practolol Atenolol

O NH

HOH

HN

O

4

O NH

HOH

O

H2N 4

40

结构特征结构特征

氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用

对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetatolal也为选择性β1受体阻滞剂

O NH

H OH

HN

O

O

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AtenololAtenolol和和MetoprololMetoprolol

目前世界上销售最广的β-受体阻滞剂

– 没有任何激动性质– 两者的结构虽不同，物理性质相似

仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关

O NH

HOH

O

H2N

O NH

HOH

O

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（三）非典型的（三）非典型的ββ受体阻滞剂受体阻滞剂

• 拉贝洛尔• Labetalol

NH

H OH

HO

O NH2

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结构特点结构特点

NH

H OH

HO

O NH2

**

有两个手性中心，4个旋光异构体

Labetalol为水杨酰胺衍生物

侧链为取代丙胺

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光学活性光学活性

R R体 有β阻滞作用– 称为Dilevalol，有旋光性，[α]-30.6°（乙醇）

S R体 有α1阻滞作用

S S异构体和R S异构体无活性

药用（±）

NH

H OH

HO

O NH2

**

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用消旋体的原因用消旋体的原因

具 α1和β受体阻滞作用

用于重症高血压治疗和充血性心衰的治疗，有协同作用

– 单纯性的β-受体阻滞剂血液动力学效应使外周血管阻力增高

致使肢端循环发生障碍

– 在治疗高血压时产生相互拮抗

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（四）（四）ββ受体阻滞剂的前药化受体阻滞剂的前药化

仲醇被苯甲酸酯化

波吲洛尔（Bopinolol）作用与吲哚洛尔相似，作用时间较长

– 可产生96hr的β-阻滞作用

O

NH

NHO O

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肾上腺酮类型前药肾上腺酮类型前药

将仲醇演变成酮基

– 通过体内氢化系统转化为异丙醇胺结构

目前用于治疗青光眼的研究

ON OH

NH

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ββ--受体阻滞剂药物的构效关系受体阻滞剂药物的构效关系

苯乙醇胺类和苯氧丙醇胺类

NH

H OH

O NH

H OH

以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降

四个取代基空间相对位置相同

R构型S构型

可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基,硝基等取代基2,4或2,3,6同时取代时活性最佳

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主要学习内容主要学习内容

重点药物

– 普萘洛尔

β-受体阻滞剂分类和各类代表药物

软药和前药

O NH

H OH. HCl

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谢谢